Farmacocinética y Farmacodinamia

La farmacocinética es la ciencia que analiza cómo el cuerpo humano interactúa con un medicamento. La farmacocinética examina cómo el cuerpo absorbe, distribuye, metaboliza y excreta el medicamento. La farmacodinamia es la ciencia que estudia los efectos bioquímicos y fisiológicos de un medicamento y su mecanismo de acción específico de un órgano, incluidos los efectos a nivel celular. Otra forma de describir la diferencia entre las 2 disciplinas es decir que la farmacocinética es "lo que el cuerpo le hace al medicamento", mientras que la farmacodinamia es "lo que el medicamento le hace al cuerpo". Al prescribir medicamentos, los médicos deben tener en cuenta tanto la farmacodinamia como la farmacocinética del medicamento para determinar la dosis correcta y garantizar el efecto adecuado.

Última actualización: 22 Jun, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

La farmacocinética y la farmacodinamia son campos de estudio que se centran en la interacción entre los medicamentos y el cuerpo.

La farmacocinética es el estudio de cómo el cuerpo humano interactúa con un medicamento:

  • Absorción
  • Distribución
  • Metabolismo/eliminación

La farmacodinamia es el estudio de los efectos de un medicamento y su mecanismo de acción específico en cada órgano, incluidos los efectos a nivel celular:

  • Dinámica de unión medicamento-receptor
  • Mecanismo de acción del medicamento
  • Respuesta fisiológica
Farmacocinética y farmacodinamia

Farmacocinética y farmacodinamia

Imagen por Lecturio.

Farmacocinética: Absorción

Definición

La absorción es la transferencia de un medicamento o sustancia desde el sitio de administración al torrente sanguíneo y está determinada por:

  • Las propiedades fisicoquímicas del medicamento:
    • Solubilidad en lípidos
    • Tamaño de la partícula
    • Grado de ionización
  • Formulación del medicamento
  • Ruta de administración
    • Oral
    • Intravenosa
    • Intramuscular

Administración oral

La absorción a través del tracto gastrointestinal se ve afectada por:

  • Diferencias en el pH luminal a lo largo del tracto gastrointestinal:
    • La mayoría de los medicamento son ácidos o bases orgánicas débiles.
    • Los medicamento existen en formas no ionizadas y ionizadas.
    • La forma no ionizada es generalmente soluble en lípidos (lipofílica) y se difunde fácilmente a través de las membranas celulares.
    • La forma ionizada tiene alta solubilidad en agua (hidrofílica).
    • La proporción de la forma no ionizada está determinada por:
      • El pH ambiental
      • El pKa (constante de disociación ácida) del medicamento: el pH en el que las concentraciones de formas ionizadas y no ionizadas son iguales
  • Superficie por volumen luminal:
    • El intestino delgado tiene la mayor superficie.
    • La mayor parte de la absorción se produce en el intestino delgado.
  • Perfusión sanguínea de la membrana absorbente:
    • La disminución del flujo sanguíneo (e.g., en el shock) reduce la absorción.
  • Presencia de bilis y moco:
    • En el estómago, una gruesa capa de moco limita la absorción del medicamento.
  • Reacciones químicas:
    • Hidrólisis por ácido gástrico o enzimas digestivas
    • Metabolismo por la flora bacteriana del tracto gastrointestinal
  • Tiempo de tránsito:
    • El tránsito rápido (e.g., estados diarreicos) a través del tracto gastrointestinal dificultará la absorción.
    • El retraso en el vaciamiento gástrico afectará la absorción por el intestino delgado.
  • La naturaleza de las membranas epiteliales (véase más abajo)

Los medicamento atravesarán las membranas a través de:

  • Difusión pasiva, dependiendo de:
    • Grado de gradiente de concentración a través de la membrana: los medicamento se mueven de áreas de alta a baja concentración.
    • Liposolubilidad del medicamento: debido a que las membranas son lipídicas, los medicamento solubles en lípidos se difunden más rápidamente.
    • Tamaño de las partículas del medicamento: las partículas pequeñas penetran las membranas más rápidamente.
    • Grado de ionización: porque determina la liposolubilidad
    • Área de superficie de absorción: cuanto mayor es la superficie, mayor es la difusión
    • La ley de Fick gobierna la difusión pasiva, mostrando que la tasa de difusión es proporcional a:
$$ V_{líquido}= D \frac{A}{T}(C_{1}-C_{2}) $$

D: constante de difusión del medicamento
A: área de superficie de la membrana
T: espesor de la membrana
C: gradiente de concentración

  • Difusión pasiva facilitada:
    • Requiere la presencia de una molécula portadora que se una al medicamento y lo transporte a través de la membrana
    • La difusión todavía ocurre a lo largo de un gradiente de concentración.
    • No requiere gasto energético
  • Transporte activo:
    • Requiere gasto energético
    • Puede ocurrir contra un gradiente de concentración
    • Ocurre con medicamentos que son similares a sustancias endógenas—i.e., vitaminas, azúcares, aminoácidos
  • Pinocitosis:
    • El líquido o las partículas son endocitados por la célula en forma de vesículas
    • Requiere gasto energético
Oral administration

Diferentes vías de transporte de fármacos a través de la membrana celular y hacia el citoplasma

Imagen por Lecturio

Biodisponibilidad

  • La extensión y la velocidad a la que un medicamento entra en la circulación sistémica, accediendo así al sitio de acción
  • Relevante solo para medicamentos administrados por vía oral, ya que los medicamentos intravenosos tienen una biodisponibilidad del 100%
  • Factores que afectan la biodisponibilidad:
    • Cualquier cosa que afecte la absorción
    • Metabolismo hepático de 1er paso
      • Los medicamento absorbidos en el tracto gastrointestinal pasan por la circulación portal y terminan en el hígado.
      • El hígado metaboliza el medicamento antes de que entre en la circulación sistémica, lo que reduce la biodisponibilidad del medicamento.
    • Circulación enterohepática:
      • El medicamento se absorbe en el tracto gastrointestinal y, a través de la circulación portal, es captado por el hígado.
      • El medicamento activo o sus metabolitos se excretan en la bilis y luego en el intestino.
      • La microbiota intestinal desconjuga los metabolitos de los medicamentos para liberar la molécula original del medicamento.
      • Luego, el medicamento se reabsorbe en el intestino → se reinicia el ciclo
      • La recirculación puede producir múltiples picos en la concentración plasmática del medicamento.

Farmacocinética: Distribución

Definición

La distribución es la medida en que un medicamento se transporta desde la circulación sistémica a los tejidos y órganos diana.

Volumen de distribución (Vd)

  • Volumen necesario para contener la cantidad total de un medicamento a la misma concentración en que se observa en el plasma
  • También se puede conceptualizar como la relación entre la cantidad de medicamento en un cuerpo (dosis) y la concentración del medicamento medida en sangre y plasma y libre en el líquido intersticial
  • Un volumen teórico que proporciona una referencia para la concentración plasmática esperada para una dosis dada

La ecuación para el volumen de distribución:

$$ V_{d}= \frac{Cantidad\ del\ medicamento\ en\ el\ cuerpo}{Concentración\ en\ la\ sangre} $$

Factores que afectan la distribución de medicamentos

  • Permeabilidad tisular de medicamento; depende de las características del medicamento:
    • Tamaño molecular: las moléculas más pequeñas se distribuyen en mayor medida en los tejidos.
    • pKa: determina el grado de ionización y, por lo tanto, la lipofilia:
      • Los medicamentos lipofílicos se disuelven en lípidos: difusión de lípidos
      • Los medicamentos lipofílicos pueden atravesar las membranas celulares lipídicas.
      • Los medicamentos lipofílicos pueden atravesar las barreras hematoencefálica y placentaria.
      • Los medicamentos hidrofílicos se disuelven en agua: difusión acuosa
      • Los medicamentos hidrofílicos requieren poros o transportadores para atravesar las membranas.
  • Barreras tisulares:
    • Barrera hematoencefálica: en los capilares cerebrales, las células endoteliales están conectadas por uniones intercelulares estrechas.
    • Barrera placentaria: formada por la membrana basal trofoblástica fetal y una capa endotelial
    • Barrera hematotesticular: formada por uniones estrechas entre las células testiculares de Sertoli
  • Gasto cardíaco/flujo sanguíneo regional:
    • Cuanto mayor sea el flujo sanguíneo del órgano, mayor será la distribución del medicamento
    • Cuanto más grande es el órgano, mayor es el flujo de sangre hacia el mismo
  • Grado de unión a proteínas:
    • La albúmina es la principal proteína de unión a medicamentos en el plasma.
    • Otras proteínas de unión son la glicoproteína ácida alfa-1 y las lipoproteínas.
    • Solo el medicamento libre puede difundirse pasivamente a sitios extravasculares o tisulares para ejercer sus efectos.
    • La concentración de medicamento libre en el plasma determina la concentración del medicamento en el sitio activo y la eficacia.
    • Los medicamentos unidos a la albúmina permanecen intravasculares.
    • La alta unión a proteínas disminuye el volumen de distribución, ya que los medicamentos no pueden difundirse en los tejidos.
    • Los medicamentos libres pueden difundirse y unirse a los tejidos y tener un gran volumen de distribución.
  • Composición corporal:
    • Agua extracelular: afecta el volumen de distribución de medicamentos hidrofílicos
    • Tejido adiposo: afecta el volumen de distribución de medicamentos lipofílicos
  • Edad:
    • El agua corporal total es más alta en los lactantes.
    • El contenido de grasa es mayor en lactantes y adultos mayores.
    • El músculo esquelético es menor en lactantes y adultos mayores.
    • Composición de órganos: sistema nervioso inmaduro en lactantes → mayor distribución de medicamentos en el cerebro
    • El contenido de proteína plasmática es menor en lactantes y adultos mayores.
  • Sexo:
    • Las mujeres tienen menos agua corporal total, debido a su tamaño más pequeño, y más tejido adiposo.
  • Embarazo:
    • El aumento del volumen de sangre conduce a un mayor Vd.
    • El feto es un compartimento separado en el que se pueden distribuir los medicamentos.
  • Obesidad:
    • El alto tejido adiposo conduce a una mayor distribución y acumulación de medicamentos lipofílicos.
  • Los estados patológicos pueden afectar:
    • Concentraciones de albúmina plasmática
    • Perfusión tisular: i.e., hipoperfusión en el shock
    • pH tisular: i.e., acidosis láctica por sepsis
    • Alteración de las barreras fisiológicas: la meningitis altera la barrera hematoencefálica.
  • Dieta:
    • Una dieta rica en grasas aumenta los ácidos grasos libres, que compiten con los medicamentos para unirse a la albúmina.
    • La desnutrición disminuye los niveles de albúmina en plasma, lo que afecta la unión del medicamento y la distribución tisular.
  • Interacciones medicamentosas:
    • El desplazamiento se produce cuando se administran de forma concomitante 2 medicamentos que tienen la misma afinidad por el mismo sitio de unión.

Farmacocinética: Metabolismo

Biotransformación

La biotransformación es el proceso a través del cual el cuerpo humano transforma químicamente los medicamentos en diferentes moléculas para hacer que el compuesto sea farmacológicamente activo o para facilitar la eliminación.

  • El metabolismo es un tipo de biotransformación.
  • Generalmente, tiene lugar en el hígado, a través de enzimas hepáticas
  • Cuando un medicamento o compuesto original se metaboliza, se puede convertir en:
    • Forma inactiva
    • Forma farmacológicamente activa
    • Metabolito tóxico

Fases de la biotransformación

  • Reacciones de fase I: transforma el medicamento en un metabolito polar, lo que lo hace más soluble en agua
    • Esto se hace desenmascarando o insertando un grupo polar (–OH, –SH, –NH2).
    • Realizado por isoenzimas del citocromo P450 (CYP450) en el hígado
    • El 75% de los medicamentos son metabolizados por CYP450-3A4, CYP450-3A5 y CYP450-2D6.
  • Reacciones de fase II: conjugación del metabolito con compuestos para aumentar la solubilidad en agua, que incluyen:
    • Glucuronidación
    • Acetilación
    • Conjugación de glutatión
    • Sulfatación
    • Metilación
  • Reacciones de fase III: mayor procesamiento de los medicamentos, que incluye:
    • Preparación de un medicamento para su excreción en la bilis, la orina u otros lúmenes
    • Unión a proteínas de transporte, generalmente glicoproteínas P
  • No todos los medicamentos pasan por las 3 fases.
  • Existe una gran variabilidad genética en la actividad de las enzimas involucradas en las 3 fases.
  • Como resultado, los individuos pueden presentar diferencias significativas en su capacidad para metabolizar el mismo medicamento.
  • Un gran número de medicamentos pueden inducir e inhibir el sistema enzimático P450.
El surtido de isoenzimas cyp450

La variedad de isoenzimas del citocromo P450 (CYP450)

Imagen por Lecturio.

Factores que afectan el metabolismo de los medicamentos

  • Diferencias genéticas de CYP450
  • Inhibición competitiva de CYP450:
    • Los medicamentos pueden competir por la misma vía.
    • Un medicamento puede inhibir o inducir el metabolismo de otro medicamento.
  • Inhibición directa de CYP450:
    • Amiodarona, ritonavir, cimetidina, jugo de toronja, cimetidina, fluconazol
    • Inhibidores suicidas: inhibición irreversible de enzimas/receptores, e.g., secobarbital
  • Inducción de CYP450:
    • Medicamentos anticonvulsivantes, etanol, hierba de San Juan, rifampicina
  • Inhibición de la glicoproteína P (mutación multirresistente a medicamentos (MDR1))
    • Mueve los medicamentos desde el interior de la célula hasta el lumen intestinal
    • La inhibición de MDR1 aumenta los niveles intracelulares del medicamento, lo que provoca toxicidad
    • Los inhibidores incluyen verapamilo y jugo de toronja.
    • Los medicamentos metabolizados por MDR1 incluyen ciclosporina y digoxina
  • Cantidad de flujo de sangre al hígado

Tasa de metabolismo

  • Cinética de 1er orden:
    • A concentraciones terapéuticas, el medicamento solo ocupa una pequeña fracción de los sitios de la enzima metabolizadora.
    • La tasa de metabolismo aumenta con la concentración del medicamento.
    • La tasa de metabolismo del medicamento es una fracción constante del medicamento que queda en el cuerpo.
    • El medicamento tiene una vida media específica: tiempo necesario para que la concentración plasmática se reduzca a la mitad de su valor original.
  • Cinética de orden cero:
    • La mayoría de los sitios de unión a medicamentos de las enzimas metabolizadoras están ocupados.
    • El metabolismo funciona a su máxima velocidad y no cambia en proporción a la concentración del medicamento.
    • En este caso, no se puede determinar una vida media específica.
    • A medida que aumenta la concentración del medicamento, el metabolismo cambia de una cinética de 1er orden a una de orden cero.

Mnemotecnia para inductores e inhibidores de CYP450

  • Inductores: «PARC GPS» (en inglés)
    • P – Phenytoin (fenitoína)
    • A – Alcohol (etanol)
    • R – Rifampin (rifampina)
    • C – Carbamazepine (carbamazepina)
    • G -Griseofulvin (griseofulvina)
    • P – Phenobarcital (fenobarbital)
    • S – Smoking (tabaquismo)
    • S – St. John’s wort (hierba de San Juan)
  • Inhibidores: «PACMAN-G» (en inglés)
    • P – Protease inhibitors (inhibidores de la proteasa)
    • A – Azole antifungals (antifúngicos azólicos)
    • C – Cimetidine (cimetidina)
    • M – Macrolides (macrólidos)
    • A – Amiodarone (amiodarona)
    • N – Nondihydropyridine calcium channel blockers (bloqueadores de los canales de calcio (BCC) no dihidropiridínicos)
    • G – Grapefruit juice (jugo de toronja)

Farmacodinamia: Receptores de Medicamentos y Efectores

Los receptores son macromoléculas involucradas en la señalización química entre y dentro de las células.

  • Estos receptores pueden estar ubicados en la membrana de la superficie celular o dentro del citoplasma:
    • Los receptores de la superficie celular tienen una fracción transmembrana que los conecta con el citoplasma:
      • Receptores acoplados a proteína G
      • Receptores de tirosina quinasa
      • Canales iónicos
    • Receptores intracelulares (e.g., receptores de esteroides): el medicamento o ligando debe ser lipofílico.
      • Receptores de esteroides
      • Receptores de hormonas tiroideas
      • Receptores de vitamina A y D
  • Un medicamento puede unirse a una región molecular específica del receptor llamada sitio de reconocimiento.
    • El sitio de reconocimiento de un medicamento puede ser diferente al de otro medicamento que se une al mismo receptor.
  • Un medicamento que se une a un receptor puede activarlo o desactivarlo, lo que aumenta o disminuye la función:
    • Los agonistas activan los receptores para producir la respuesta deseada.
    • Los antagonistas previenen la activación del receptor:
      • Puede ser reversible o irreversible (antagonistas suicidas)
      • Los antagonistas competitivos evitan la unión del agonista al receptor.
      • Los antagonistas no competitivos permiten la unión del agonista al receptor, pero reducen o previenen su efecto.
  • La capacidad de un medicamento para afectar a un receptor determinado está relacionada con su:
    • Afinidad: probabilidad de que el medicamento ocupe un receptor en un momento dado
      • La afinidad y la actividad de un medicamento están determinadas por su estructura química.
      • La afinidad de un medicamento por el receptor determina la cantidad de medicamento necesaria para producir un efecto terapéutico.
    • Eficacia intrínseca: grado en que un ligando activa los receptores y conduce a una respuesta celular
  • El tiempo de persistencia del complejo medicamento-receptor determina el efecto farmacológico:
    • La ocupación transitoria del receptor produce el efecto farmacológico deseado
  • Regulación positiva y negativa del receptor: la densidad del receptor es proporcional a la unión del receptor.
    • La baja concentración del medicamento conduce a la regulación positiva de los receptores
    • La alta concentración del medicamento conduce a la regulación negativa de los receptores
  • Tolerancia: reducción del efecto del medicamento con el tiempo debido a cambios en el número y la función de los receptores
  • 2dos mensajeros: moléculas intracelulares activadas en respuesta a la interacción medicamento-receptor. Ejemplo:
    • El medicamento (epinefrina) se une al receptor de proteína G.
    • El receptor hace un cambio en la proteína G.
    • Las proteínas G se disocian y se unen al efector (adenilil ciclasa).
    • El efector cataliza una reacción que aumenta la concentración del 2do mensajero (AMPc)
    • El AMPc aumenta la frecuencia cardíaca, la dilatación de los vasos sanguíneos del músculo esquelético y la descomposición del glucógeno en glucosa.

Farmacodinamia: Efecto del Medicamento

El efecto de un medicamento es la respuesta física que provoca. Este puede ser un efecto deseado (terapéutico) o un efecto no deseado (tóxico). El efecto puede ser modulado por la presencia de antagonistas y también está determinado por su afinidad con su receptor molecular diana. Estos efectos son medidos y se pueden representar visualmente a través de curvas.

Curvas dosis-respuesta

  • Representaciones gráficas de la relación entre la dosis de un medicamento administrado y la cantidad de efecto que produce
  • La dosis del medicamento se representa en el eje X y el % de respuesta máxima en el eje Y.
  • Expresado como una curva logarítmica de forma sigmoidea
  • Emax: dosis o concentración del medicamento que provoca el efecto máximo (respuesta)
  • ED50: dosis o concentración del medicamento (EC50) que produce el 50% del efecto máximo (respuesta)
  • La pendiente de la curva da el cambio en el efecto por unidad incrementada de concentración de medicamento
  • Al ver una curva de dosis-respuesta:
    • El agonista solo logra un efecto del 100%
    • Adición de antagonista competitivo: se necesita una dosis más alta de agonista para lograr un efecto del 100% → la curva se desplaza a la derecha
    • Adición de un inhibidor no competitivo: una dosis más alta de agonista no logrará un efecto del 100% y se reduce el efecto máximo alcanzable del agonista → la curva no cambia

Curvas de unión

  • Expresan la concentración de un medicamento necesaria para saturar un receptor específico
  • Dosis del medicamento en el eje X y % máximo de receptores unidos en el eje Y
  • Expresado como una curva logarítmica de forma sigmoidea
  • Kd (constante de disociación):
    • Definido como la concentración de medicamento que da como resultado que el 50% de los receptores estén unidos
    • Menor Kd → mayor afinidad de unión del medicamento por el receptor
    • Mayor Kd → menor afinidad de unión del medicamento por el receptor
    • La respuesta biológica máxima (Bmax) no siempre requiere la ocupación total del receptor por parte del medicamento
    • A veces, la ED50 se logra con una concentración de medicamento inferior a Kd; esto se debe a la presencia de receptores «de repuesto».
    • Los receptores «de repuesto» varían según el medicamento, órgano y la especie.

Curvas cuantales

  • En una población, generalmente, hay alguna variación de las dosis requeridas para lograr el efecto definido del medicamento
  • Una dosis-respuesta cuantal describe un efecto farmacológico definido que está presente o ausente
  • La dosis de un medicamento en el eje X y el % de individuos que responden en el eje Y para una población
  • El porcentaje acumulativo de las respuestas de la población a dosis crecientes se representa en forma sigmoidea
  • E50: dosis de medicamento que provoca el efecto del medicamento definido en el 50% de los sujetos
Curva dosis-respuesta cuántica

Curva dosis-respuesta cuantal (observa la población, no los receptores individuales) que señala la dosis de un medicamento que produce un efecto predeterminado en el 50% de los sujetos (E50)

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Curvas de toxicidad y proporciones terapéuticas

  • Ilustra el rango de dosificación entre las concentraciones mínimas efectivas y mínimas tóxicas
  • Un gráfico que contiene 2 curvas:
    • La curva que relaciona la dosis con la eficacia (curva dosis-respuesta)
    • La curva que relaciona la dosis con la toxicidad (curva de muerte-supervivencia)
    • Ventana terapéutica: rango entre la dosis terapéutica mínima y la dosis tóxica mínima
    • ED50: dosis para el efecto deseado en el 50% de la población
    • TD50: dosis para un efecto tóxico en el 50% de la población
    • Índice terapéutico: TD50/ED50
    • Cuanto mayor sea el índice terapéutico, más seguro será el medicamento
Gráfico de una curva de toxicidad

Gráfico de una curva de toxicidad:
La curva azul de dosis-respuesta representa el efecto deseado de un medicamento en una población, y la curva roja de dosis-toxicidad representa el efecto indeseable del medicamento. La relación terapéutica, o índice terapéutico, se encuentra entre las 2 curvas y es igual a la dosis para un efecto tóxico en el 50% de la población/concentración del medicamento que produce el 50% del efecto máximo (TD50/EC50), comenzando en el 50% de la dosis máxima efectiva y finalizando en el 50% de la dosis tóxica. El recuadro muestra la relación entre la proporción terapéutica y los efectos secundarios observados. A mayor proporción terapéutica, menor aparición de efectos secundarios y viceversa.

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Curvas de potencia

  • La potencia está determinada por la afinidad de un medicamento por su receptor:
    • Cuanto mayor es la afinidad, mayor es la potencia
  • Las curvas de potencia consisten en curvas de dosis-respuesta de diferentes medicamentos para su comparación.
  • La potencia es la concentración (EC50) o dosis (ED50) de un medicamento que produce el 50% del efecto máximo.
  • Cuanto mayor sea la potencia de una medicamento, menor será su EC50 (o ED50)
    • Ejemplo: un medicamento con una ED50 de 5 mg es 10 veces más potente que un medicamento con una ED50 de 50 mg.
Curva de potencia

Ilustración de las curvas de dosis-respuesta de diferentes medicamentos para comparar su concentración necesaria para producir un efecto máximo del 50% (EC50):
Emax es el efecto máximo. Menor EC50 = mayor potencia. El medicamento que se encuentra más a la izquierda en el gráfico (representado por la línea gris punteada) tiene la potencia más alta de los 4 medicamentos representados porque tiene la concentración más baja (indicada en el eje x) necesaria para producir un efecto máximo del 50%. Cambiando de las curvas de izquierda a derecha, la potencia de los medicamentos disminuye, siendo la línea gris sólida en el extremo derecho el medicamento menos potente.

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Eliminación y Excreción

Tasa de eliminación

La eliminación es el proceso de conversión de un medicamento en metabolitos inactivos, que finalmente se excretan del cuerpo.

  • Hígado (hepática): órgano primario para la eliminación metabólica de los medicamentos
  • Riñón (renal): órgano primario para la eliminación excretora de los medicamentos

Velocidad de eliminación del medicamento (masa/tiempo) = aclaramiento x concentración.

Aclaramiento

  • Volumen de plasma libre del medicamento por unidad de tiempo (volumen/tiempo)
  • Aclaramiento sistémico total (CLtotal):
    • Un medicamento se puede eliminar a través de varias vías y órganos.
    • CLtotal es la suma de todo el aclaramiento relevante.
    • CLtotal= CLhepático + CLrenal + CLpulmonar + CLotros

Aclaramiento renal

General:

  • Medido por la tasa de filtración glomerular (TFG)
  • Determinado por la concentración plasmática del medicamento y si experimenta secreción activa o reabsorción en el riñón
  • Los medicamentos no pueden difundirse pasivamente desde la sangre a través de la membrana glomerular si:
    • Están unidos a proteínas
    • Tienen un peso molecular > 60 000 dalton
  • Algunos medicamentos se secretan activamente desde la sangre hacia los túbulos proximales.
  • Muchos medicamentos se reabsorben pasivamente hacia la sangre en los túbulos distales.

Cálculo del aclaramiento renal:

  • La TFG se puede calcular:
    • Las ecuaciones de TFG ofrecen orientación sobre la dosificación de medicamentos aclarados renalmente.
    • Mide el aclaramiento urinario de un marcador de filtración endógeno
  • La creatinina sérica es el marcador de filtración endógeno más utilizado.
    • El aclaramiento de creatinina se usa para estimar la TFG y medir la función renal.
    • El aclaramiento de creatinina es el volumen de plasma libre de creatinina por unidad de tiempo.
    • La creatinina es un subproducto de la degradación muscular normal y de los alimentos ricos en proteínas.
    • Los niveles de creatinina sérica varían según la edad, el peso, el sexo y la masa muscular.
  • Ecuaciones de aclaramiento renal basadas en creatinina:
    • Cockcroft-Gault: utiliza 3 variables (edad, creatinina sérica, peso)
    • Modification of diet in renal disease (MDRD): utiliza 4 variables (edad, raza, creatinina sérica, sexo)
    • Chronic kidney disease-epidemiology (CKD-EPI): utiliza edad, raza, creatinina sérica y sexo
    • Las ecuaciones pueden sobrestimar la TFG, ya que la creatinina experimenta secreción tubular.
  • Cuándo no utilizar ecuaciones de aclaramiento renal basadas en creatinina:
    • Concentraciones de creatinina inestables
    • Extremos de masa muscular (fisicoculturistas) o dieta (anorexia)
    • En personas parapléjicas o inmóviles
    • Enfermedades de desgaste muscular (e.g., distrofia muscular de Duchenne)
    • Dieta vegetariana o baja en carnes
    • Suplementos dietéticos de creatina
    • Extremos de edad
  • Ecuaciones de aclaramiento renal basadas en la cistatina C:
    • Marcador de filtración renal endógeno más preciso que la creatinina
    • La cistatina C es un inhibidor de la proteasa producido por todas las células nucleadas.
    • Se somete a filtración, pero no a secreción ni reabsorción
    • La ecuación de CKD-EPI con cistatina C se utiliza para medir el aclaramiento renal en pacientes con baja masa muscular.
Filtración de creatinina

La creatinina es el principal marcador de filtración renal utilizado clínicamente para estimar la tasa de filtración glomerular (TFG):
La creatinina se filtra libremente y no se reabsorbe. Sin embargo, la creatinina también es secretada por los capilares peritubulares, lo que provoca una sobrestimación de alrededor del 10% de la TFG.

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Excreción biliar

  • Algunos medicamentos se excretan extensamente en la bilis.
  • Estos medicamentos experimentan un transporte activo contra un gradiente de concentración.
  • Es más probable que los medicamentos se excreten en la bilis si:
    • Tienen alto peso molecular
    • Contienen grupos polares y lipofílicos
  • La conjugación con ácido glucurónico facilita la excreción biliar.
  • El ciclo enterohepático limita la excreción biliar de medicamentos.

Cinética de eliminación

  • Vida media (T1/2): tiempo (en minutos u horas) requerido para que la concentración plasmática de un medicamento disminuya en un 50% después de completar la absorción y distribución del medicamento:
    • En otras palabras, la cantidad de tiempo que lleva eliminar la mitad del medicamento
    • Por lo general, se requieren 5 vidas medias para eliminar completamente un medicamento
    • Estado estacionario: la concentración de medicamento absorbido es igual a la concentración de medicamento eliminado
  • Cinética de 1er orden:
    • Se elimina un porcentaje o fracción constante de medicamento por unidad de tiempo.
    • La eliminación es directamente proporcional a la concentración del medicamento.
    • También conocida como cinética lineal o no saturable
  • Cinética de orden cero:
    • Se elimina una cantidad constante de medicamento por unidad de tiempo
    • La eliminación es independiente de la concentración del medicamento
    • También conocida como cinética saturable, no lineal o independiente de la concentración
Tabla: Ejemplo de un medicamento que experimenta una cinética de eliminación de orden cero
Horas Cantidad de medicamento (mg/L) que queda en el cuerpo % de medicamento eliminado Cantidad de medicamento (mg/L) eliminado
0 1
1 0,85 15 0,15
2 0,70 18 0,15
3 0,55 21 0,15
4 0,40 27 0,15
5 0,25 38 0,15
Obsérvese que cada hora se elimina una cantidad igual de medicamento, 0,15 mg/L. Aunque no se muestra en la tabla, a las 6 horas quedaría una cantidad de 0,10 mg/L (60 %) en el cuerpo, que es menos de 0,15 mg, por lo que después de 6 horas, solo la cantidad restante de ≤ 0,10 mg es eliminado

Referencias

  1. Benet, L.Z., Zia-Amirhosseini, P. (1995). Basic principles of pharmacokinetics. Toxicol Pathol 23:115–123. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7569664/
  2. Currie GM. (2018). Pharmacology, Part 1: Introduction to pharmacology and pharmacodynamics. J Nucl Med Technol 46:81–86. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29599397/
  3. Dilger JP. (2006). From individual to population: the minimum alveolar concentration curve. Curr Opin Anaesthesiol 19:390–396. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16829720/
  4. Farinde A. (2021). Overview of pharmacodynamics. Merck Manual Professional Edition. Retrieved July 24, 2021, from https://www.merckmanuals.com/professional/clinical-pharmacology/pharmacodynamics/overview-of-pharmacodynamics
  5. Merck Manual Professional Edition. Retrieved July 24, 2021, from https://www.merckmanuals.com/professional/clinical-pharmacology/pharmacokinetics/overview-of-pharmacokinetics
  6. Marunaka Y, N Niisato N, Miyazaki H. (2005).  New concept of spare receptors and effectors. Membr Biol 203:31–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15834687/
  7. Shahbaz H, Gupta M. (2020). Creatinine clearance. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved July 25, 2021, from https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31334948/

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