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Estrogénio e Progestinas Não Contracetivos

O estrogénio e progesterona são as hormonas sexuais produzidas pelos ovários em mulheres na pré-menopausa. Estes agentes são responsáveis pelo desenvolvimento e manutenção dos órgãos sexuais femininos e das características sexuais secundárias. São usados para tratar hipogonadismo (insuficiência ovárica primária), sintomas da menopausa e disforia de género em mulheres transgénero. Os riscos e efeitos colaterais incluem hemorragia uterina, predisposição a cancro, sensibilidade mamária, hiperpigmentação, enxaquecas, hipertensão e alterações de humor. As contraindicações são neoplasias dependentes de estrogénio, distúrbios tromboembólicos e doença hepática.

Última atualização: 4 Jul, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definições

  • O estrogénio é usado como um termo genérico para qualquer agente estrogénico (estrona, estradiol e estriol); estes agentes podem ser sintetizados pelo corpo humano ou encontrados em preparações sintéticas utilizadas para terapia médica.
  • Ao contrário do termo estrogénio, a progesterona não é um termo genérico. A progesterona refere-se apenas à hormona sintetizada pelo corpo lúteo. A progesterona micronizada em forma de pílula é quimicamente idêntica à progesterona de origem ovárica humana.
  • As progestinas são agentes sintéticos progestacionais que não são idênticas à progesterona produzida pelos ovários; exemplos são drospirenona, levonorgestrel e medroxiprogesterona usados em contracetivos orais, implantes e DIUs hormonais.

Classificação

  • Estrogénios esteroides naturais:
    • O estradiol (E2) é o estrogénio mais potente:
      • Produzido principalmente nos ovários; quantidade mínima produzida pelas glândulas supra-renais e testículos pela aromatização da testosterona
      • Junto com a progesterona, regula o ciclo menstrual
      • Mantém o crescimento mamário e uterino
      • Mantém a gravidez
      • Desempenha um papel na homeostase do cálcio e tem efeitos benéficos no osso
    • Estrona (E1):
      • Produzida pelo ovário
      • Produto final do metabolismo do estradiol
    • Estriol (E3):
      • Não tem atividade hormonal
      • Produzido no último trimestre da gravidez por conversão placentária de esteroides adrenais fetais
      • Relaciona-se com o bem-estar fetal e a viabilidade placento-fetal
  • Esteroide sintético: etinilestradiol
  • Estrogénio não esteroide sintético: dietilestilbestrol (DES); o uso foi descontinuado, mas permanece historicamente e clinicamente significativo para filhas de mães que o usaram
  • Progesterona natural: chamada progesterona micronizada em forma de pílula
  • Progestinas sintéticas:
    • Caproato de hidroxiprogesterona
    • Acetato de medroxiprogesterona
    • Derivados de 19-nortestosterona:
      • Desogestrel
      • Noretindrona
      • Acetato de noretindrona
      • Diacetato de etinodiol
      • Levonorgestrel
Visão geral das vias de esteroidogênese

Descrição geral das vias de esteroidogénese

Image por Lecturio.

Estrogénios

No corpo, o estradiol é oxidado em estrona, e tanto o estradiol como a estrona podem ser convertidos em estriol. A estrona é um estrogénio biologicamente ativo encontrado em fármacos manipulados e algumas preparações farmacêuticas usadas para tratar os sintomas da menopausa. A estrona é preparada a partir da urina de éguas grávidas (estrogénio equino conjugado (CEE, pela sigla em inglês)).

Os fitoestrogénios (isoflavonas de soja) são estrogénios derivados de plantas que se ligam de forma menos potente que o estradiol ao recetor de estrogénio e são encontrados em preparações farmacêuticas e botânicas/ervanárias.

Mecanismo de ação

  • Estrogénio no plasma e líquido intersticial:
    • Ligado à globulina transportadora de hormonas sexuais (SHBG, pela sigla em inglês)
    • Dissocia-se para entrar nas células e ligar-se aos seus recetores
  • A hormona liga-se ao seu recetor → alteração conformacional → libertação das proteínas estabilizadoras
  • O complexo recetor-hormona forma homodímeros → ligam-se a uma sequência específica de nucleotídeos (elementos de resposta ao estrogénio) nos promotores de vários genes → regulação da transcrição
  • Os efeitos indiretos do estrogénio são mediados por ações autócrinas e parácrinas:
    • Fatores de crescimento
    • Lípidos
    • Glicolípidos
    • Citocinas
    • Produção por células-alvo em resposta ao estrogénio

Efeitos fisiológicos

  • Efeitos endometriais:
    • Desempenham um papel no desenvolvimento do revestimento endometrial
    • A produção de estrogénio é coordenada com a progesterona durante o ciclo menstrual normal para hemorragia regular e descamação do revestimento endometrial.
    • Exposição contínua → hiperplasia endometrial e hemorragia uterina anormal
  • Efeitos metabólicos e cardiovasculares:
    • Parcialmente responsáveis pela manutenção da estrutura normal da pele e dos vasos sanguíneos
    • ↓ Taxa de reabsorção óssea em doentes com osteoporose
    • Efeitos positivos nos lípidos plasmáticos: ↑ HDL e ↓ níveis de colesterol total no plasma
  • Efeitos sobre a coagulação do sangue:
    • ↑ Níveis circulantes dos fatores II, VII, IX e X
    • ↓ Antitrombina III
    • ↑ Níveis de plasminogénio
    • ↓ Adesividade plaquetária
  • Outros efeitos:
    • Induzem a síntese de recetores de progesterona
    • Tem influências no humor e na líbido
    • Estimulam a produção da hormona libertadora de corticotropina
    • Facilitam a perda de líquido intravascular para o espaço extracelular → edema
    • Modulam o controlo do sistema nervoso simpático da função do músculo liso

Farmacocinética

  • Formas disponíveis:
    • Oral:
      • A maioria das preparações utilizadas são sintéticas e derivadas de fontes vegetais.
      • Os estrogénios equinos conjugados derivados da urina de éguas grávidas (nome comercial Premarin ®, pílulas e creme vaginal) ainda são usados, mas eram mais prevalentes nas últimas décadas.
    • Tópico:
      • Sem efeito de 1ª passagem: perfil de risco mais baixo
      • Níveis plasmáticos em estado estacionário
      • Transdérmico
      • Géis tópicos
      • Emulsões
      • Loções
    • Intravaginal:
      • Indicação: vulvovaginite atrófica
      • Sem efeito de 1ª passagem; perfil de risco mais baixo
      • Não há necessidade de reposição de progesterona na maioria das mulheres
      • Formas: creme, comprimido, anel vaginal
  • Absorção:
    • Oral:
      • Grande efeito de 1ª passagem
      • Concentrações séricas de estradiol praticamente constantes entre as doses
      • ↑ Produção de proteínas hepáticas
    • Transdérmico e tópico:
      • Sem efeito de 1ª passagem
      • Absorção rápida e completa
    • Anel vaginal:
      • Absorção rápida durante a 1ª hora
      • Diminui para absorção a um estado constante nos 3 meses seguintes
  • Distribuição:
    • 97% do estradiol no sangue está ligado às proteínas plasmáticas:
      • Principalmente vinculado a SHBG
      • Menor afinidade com a albumina
    • ↑ Concentração em órgãos-alvo
    • Estrogénio ligado:
      • Relativamente indisponível para difusão nas células
      • A fração livre é fisiologicamente ativa
  • Metabolismo:
    • Enzimas hepáticas CYP3A4
    • Recirculação entero-hepática → convertido em metabolitos ativos de estrogénio, incluindo estrona
  • Excreção:
    • Urina
    • Bílis
  • Semi-vida:
    • Estradiol: 1‒2 horas
    • Estrona: 4‒18 horas
    • Absorção estendida com formas transdérmicas, tópicas e injetáveis

Indicações

Os produtos de estrogénio, com ou sem progesterona, são frequentemente prescritos para tratar sintomas vasomotores e outros associados à menopausa. Estes produtos também são indicados para mulheres mais jovens com insuficiência ovárica prematura.

  • Insuficiência ovárica primária (IOP)
    • Justificação:
      • Reduzir o risco de osteoporose, doenças cardiovasculares e atrofia genital
      • Manter a saúde sexual e a qualidade de vida
      • Para mulheres com IOP que também precisam de contraceção além da reposição hormonal, podem ser usados contracetivos orais.
    • Amenorreia:
      • Meninas com amenorreia primária e ausência de características sexuais secundárias são inicialmente tratadas com doses muito baixas de estrogénio (sem progestina no início) para simular a maturação pubertária gradual.
      • Mulheres com amenorreia secundária devem receber doses de reposição completas de estrogénio (doses mais altas do que aquelas usadas para sintomas pós-menopausa).
  • Usado em combinação com progestinas para suprimir a ovulação em mulheres com:
    • Dismenorreia intratável
    • Hirsutismo
    • Amenorreia devido à secreção excessiva de andrógenos ováricos
  • Terapia hormonal da menopausa (THM):
    • Fatores a considerar:
      • Idade
      • Gravidade dos sintomas
      • Riscos individuais para doenças cardiovasculares, eventos trombóticos e cancro de mama
    • O objetivo principal é tratar os sintomas vasomotores:
      • Indicação mais comum: sintomas moderados a graves com impacto negativo na qualidade de vida
      • Sintomas leves não requerem tratamento.
    • Os objetivos secundários são tratar:
      • Secura vaginal
      • Distúrbios do sono
      • Labilidade do humor
      • Depressão
      • Dor nas articulações
    • THM segura:
      • Para mulheres saudáveis com sintomas moderados a graves
      • Para mulheres nos primeiros 10 anos de menopausa ou ≤ 60 anos de idade (em geral, não recomendado para uso em mulheres ≥ 65 anos)
      • Quando não há contraindicações
    • Esquemas de tratamento:
      • Estrogénio sem progesterona/progestina após histerectomia
      • Terapia combinada de estrogénio-progestina para mulheres com útero intacto para prevenir hiperplasia endometrial associada ao estrogénio e cancro endometrial
    • Atrofia vulvovaginal (também chamada de síndrome geniturinária da menopausa):
      • Estrogénio vaginal de baixa dose em vez de formas sistémicas
      • Pode ser continuado indefinidamente uma vez que o uso de hormonas sistémicas tenha cessado
  • Mulheres transgénero: O estrogénio é usado em combinação com a terapia anti-androgénica.

Efeitos adversos

  • Hemorragia vaginal
  • Aumento do risco de cancro da mama e endometrial
  • Amento sensibilidade das mamas
  • Hiperpigmentação da pele
  • Enxaqueca
  • Colestase
  • Hipertensão arterial
  • Doença tromboembólica:
    • EAM
    • AVC (acidente vascular cerebral)
    • Trombose venosa profunda (TVP)

Contraindicações

  • Cancro da mama e endométrio
  • Doença arterial coronária
  • Hemorragia vaginal não diagnosticada
  • Doença hepática
  • Distúrbios tromboembólicos
  • AVC ou acidente isquémico transitório
  • Fumadores com mais de 35 anos

Interações farmacológicas

  • Aumento da depuração de estrogénios e outras hormonas esteroides:
    • Fármacos anticonvulsivantes
    • Uso de estrogénio transdérmico para evitar o efeito de 1ª passagem.
  • Estrogénio causa um aumento na globulina de ligação à tiroxina (TBG, pela sigla em inglês):
    • Diminui a tiroxina biodisponível
    • As preparações transdérmicas são menos agressivas
    • Doentes com hipotiroidismo podem precisar de ↑ dose de reposição da tiroide se também estiverem a tomar estrogénio.
    • Monitorizar os níveis de hormona estimulante da tiroide (TSH, pela sigla em inglês).
  • ↑ Níveis séricos de estradiol:
    • Ingestão de álcool
    • Doença renal terminal: importante reduzir a dosagem de estrogénio

Progesterona e Progestina

A progesterona (medicação bioidêntica) e as progestinas (preparações sintéticas) são frequentemente usadas com estrogénios em mulheres com sintomas da menopausa que não foram submetidas à histerectomia.

Mulheres na pós-menopausa sem um útero intacto não precisam de progesterona, pois não há benefícios para a saúde da progestina além da prevenção da hiperplasia endometrial e do cancro.

Mulheres mais jovens com insuficiência ovárica primária são tratadas com estradiol e progesterona micronizada para simular o máximo possível a função ovárica normal.

Classificação

  • Progesterona (produzida no corpo):
    • Estimula o crescimento do cabelo
    • Possui propriedades antiandrogénicas
    • Pode melhorar o humor e o sono
    • Não é conhecida por aumentar o risco de cancro da mama
  • Progestinas (sinteticamente produzidas a partir de uma fonte vegetal):
    • Podem causar hipertensão
    • Podem causar queda de cabelo
    • Algumas têm propriedades androgénicas
    • Podem ter efeitos adversos no humor (por exemplo, ansiedade, depressão)
    • Em combinação com estrogénio → aumento do risco de cancro da mama
    • Em combinação com estrogénio → possível aumento do risco de demência em mulheres na pós-menopausa > 64

Mecanismo de ação

  • Entra na célula → liga-se aos recetores de progesterona que estão distribuídos entre o núcleo e o citoplasma
  • O complexo recetor-progesterona forma um dímero antes de se ligar ao DNA.
  • Pode formar heterodímeros, bem como homodímeros entre as isoformas A e B

Efeitos fisiológicos

  • Estimula a atividade da lipoproteína lipase e favorece a deposição de gordura
  • ↑ Níveis basais de insulina e resposta da insulina à glicose
  • Promove o armazenamento de glicogénio no fígado, possivelmente facilitando o efeito sobre a insulina
  • Promove a cetogénese
  • ↑ Secreção de aldosterona pelo córtex adrenal
  • ↑ Temperatura corporal
  • Afeta o humor e o sono (efeito hipnótico)
  • Responsável pelo desenvolvimento do aparelho secretor da mama
  • Participa do pico pré-ovulatório da hormona luteinizante (LH, pela sigla em inglês)
  • Causa a maturação e as alterações secretórias no endométrio observadas após a ovulação

Farmacocinética

  • Formas disponíveis:
    • Oral
    • Implante (Nexplanon)
    • Injeção (Depo-Provera)
    • Intrauterina (por exemplo, em dispositivos intrauterinos (DIUs))
    • Sistema transdérmico
    • Gel vaginal
  • Absorção: rápida após administração por qualquer via
  • Distribuição: 95% ligado à albumina sérica
  • Metabolismo:
    • Completamente metabolizada na 1ª passagem pelo fígado
    • A progesterona é metabolizada em pregnanediol e conjugada com ácido glucurónico.
  • Excreção:
    • Principalmente na urina
    • 10% nas fezes
  • Semi-vida: 16‒18 horas

Indicações

  • THM:
    • Usada em combinação com estrogénio em mulheres com útero intacto para prevenir hiperplasia endometrial e carcinoma causados por terapia de reposição de estrogénio sem oposição
    • Ocasionalmente usado para sintomas da menopausa em mulheres que não podem tomar estrogênios
  • Para supressão ovárica a longo prazo causando anovulação prolongada e amenorreia no tratamento de:
    • Dismenorreia
    • Endometriose
    • Doenças hemorrágicas

Efeitos adversos

  • Hipertensão arterial
  • Dor no peito
  • Sensibilidade e hipertrofia mamária
  • Dor abdominal
  • Inchaço
  • Obstipação
  • Sonolência
  • Tonturas
  • Cefaleias
  • Irritabilidade
  • Depressão
  • Hemorragia vaginal irregular

Contraindicações

  • História ou distúrbios tromboembólicos existentes
  • Carcinoma da mama ou útero
  • Disfunção hepática

Interações farmacológicas

  • Progestinas ↓ efeito terapêutico:
    • Agentes antidiabéticos
    • Ulipristal: modulador seletivo do recetor de progesterona usado como contraceção de emergência através da inibição do LH e atraso ovulatório
    • Sincalide: agente de diagnóstico usado para imagens gastrointestinais
  • ↓ Efeito terapêutico das progestinas:
    • Ulipristal
    • Agentes antifúngicos

Vídeos recomendados

Comparação de Fármacos

Tabela: Comparação de estrogénios e progesterona/progestinas
Estrogénios Progesterona/progestinas
Mecanismo de ação Ligam-se aos recetores de estrogénio, desenvolvem e mantêm características sexuais femininas e sistemas reprodutivos
  • Inibem a libertação de gonadotrofina hipofisária, bloqueiam a maturação folicular e a ovulação
  • Transformam o endométrio proliferativo em secretor
Indicações
  • Hipogonadismo
  • Sintomas pós-menopausa
  • Mulheres transgénero
  • Amenorreia secundária
  • Prevenção da hiperplasia endometrial pós-menopausa com uso de estrogénio
  • Contraceção de emergência pós-coito (isolada ou em combinação com estrogénio)
Efeitos colaterais
  • Tromboembolismo
  • Trombose da retina
  • EAM
  • Acidente Vascular Cerebral
  • Hipertensão arterial
  • Hiperplasia endometrial
  • Colestase
  • Depressão
  • Enxaqueca
  • Hemorragia vaginal
  • Dor no peito
  • Náuseas
  • Tromboembolismo
  • Neurite óptica
  • EAM
  • Acidente Vascular Cerebral
  • Hipertensão arterial
  • Adenoma hepático
  • Cefaleias
  • Depressão
  • Dor mamária
  • Náuseas
  • Colestase
Contraindicações
  • Hemorragia vaginal não diagnosticada
  • Gravidez
  • Cancro da mama, atual ou história prévia
  • Evento tromboembólico prévio (TVP, EP, acidente vascular cerebral)
  • Doença arterial coronária
  • Doença hepática ativa
  • História de tromboembolismo venoso ou tromboembolismo arterial <12 meses
  • Outros iguais aos listados para estrogénios
TVP: trombose venosa profunda
EP: embolia pulmonar

Referências

  1. Martin KA, et al. (2021). Preparations for menopausal hormone therapy. UpToDate. Retrieved November 6, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/preparations-for-menopausal-hormone-therapy
  2. Lee SR, et al. (2020). The 2020 menopausal hormone therapy guidelines. Journal of Menopausal Medicine 26(2):69-98. DOI: 10.6118/jmm.20000
  3. Pinkerton JV. (2019). Menopause. MSD Manual Professional Version. Retrieved November 6, 2021, from https://www.msdmanuals.com/professional/gynecology-and-obstetrics/menopause/menopause
  4. Chrousos GP. (2018). The gonadal hormones and inhibitors. In Katzung B.G. et al. (Ed.), Basic and Clinical Pharmacology, 14th ed., vol. 1, pp. 722–731. McGraw Hill.
  5. Martin KA, Barbieri R. (2021). Treatment of menopausal symptoms with hormone therapy. UpToDate. Retrieved November 6, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-menopausal-symptoms-with-hormone-therapy
  6. Giordano Imbroll M, Gruppetta M. (2020). A current perspective into young female sex hormone replacement: a review. Expert Review of Endocrinology & Metabolism 15:405–414. DOI: 10.1080/17446651.2020.1816820

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