Estrógenos y Progestinas no Anticonceptivos

Descripción General

Definiciones

• «Estrógeno» se utiliza como término genérico para cualquier agente estrogénico (estrona, estradiol y estriol); estos agentes pueden ser sintetizados por el cuerpo humano o pueden encontrarse en preparaciones sintéticas utilizadas para terapia médica.
• A diferencia del término estrógeno, progesterona no es un término genérico. La progesterona se refiere únicamente a la hormona sintetizada por el cuerpo lúteo. La progesterona micronizada en forma de píldora es químicamente idéntica a la progesterona de origen ovárico humano.
• Las progestinas son agentes progestacionales sintéticos que no son idénticas a la progesterona producida por los ovarios; algunos ejemplos son la drospirenona, el levonorgestrel y la medroxiprogesterona utilizadas en los anticonceptivos orales, implantes y DIU hormonales.

Clasificación

• Estrógenos esteroideos naturales:
  • El estradiol (E2) es el estrógeno más potente:
    • Producido principalmente en los ovarios; cantidad diminuta producida en las glándulas suprarrenales y los testículos mediante la aromatización de la testosterona
    • Junto con la progesterona, regula el ciclo menstrual.
    • Mantiene el crecimiento mamario y uterino.
    • Mantiene el embarazo.
    • Desempeña un papel en la homeostasis del calcio y tiene efectos beneficiosos sobre los huesos.
  • Estrona (E1):
    • Producida por el ovario
    • Producto final del metabolismo del estradiol
  • Estriol (E3):
    • No tiene actividad hormonal.
    • Producido en el último trimestre del embarazo por conversión placentaria de esteroides suprarrenales fetales
    • Se relaciona con el bienestar fetal y la viabilidad placenta-feto.
• Esteroide sintético: etinilestradiol
• Estrógeno no esteroideo sintético: dietilestilbestrol; su utilización ha sido discontinuado, pero sigue siendo histórica y clínicamente significativo para las hijas de las madres que lo utilizaron.
• Progesterona natural: llamada progesterona micronizada en forma de píldora
• Progestinas sintéticas:
  • Caproato de hidroxiprogesterona
  • Acetato de medroxiprogesterona
  • Derivados de la 19-nortestosterona:
    • Desogestrel
    • Noretindrona
    • Acetato de noretindrona
    • Diacetato de etinodiol
    • Levonorgestrel

Estrógenos

En el cuerpo, el estradiol es oxidado a estrona, y tanto el estradiol como la estrona se pueden convertir en estriol. La estrona es un estrógeno biológicamente activo que se encuentra en medicamentos compuestos y en algunas preparaciones farmacéuticas que se utilizan para tratar los síntomas de la menopausia. La estrona se prepara a partir de la orina de yeguas embarazadas (estrógeno equino conjugado).

Los fitoestrógenos (isoflavonas de soja) son estrógenos derivados de plantas que se unen con menor potencia que el estradiol al receptor de estrógenos y se encuentran en preparaciones farmacéuticas y botánicas/a base de hierbas.

Mecanismo de acción

• Estrógeno en plasma y líquido intersticial:
  • Unido a la globulina fijadora de hormonas sexuales
  • Se disocia para entrar en las células y unirse a sus receptores.
• La hormona se une a su receptor → alteración conformacional → liberación de las proteínas estabilizadoras.
• El complejo receptor-hormona forma homodímeros → se une a una secuencia específica de nucleótidos (elementos de respuesta al estrógeno) en los promotores de varios genes → regulación de la transcripción.
• Los efectos indirectos de los estrógenos están mediados por acciones autocrinas y paracrinas:
  • Factores de crecimiento
  • Lípidos
  • Glucolípidos
  • Citocinas
  • Producidos por células diana en respuesta al estrógeno

Efectos fisiológicos

• Efectos endometriales:
  • Desempeñan un papel importante en el desarrollo del revestimiento endometrial.
  • La producción de estrógeno se coordina con la de progesterona durante el ciclo menstrual normal para el sangrado regular y el desprendimiento del revestimiento endometrial.
  • Exposición continua → hiperplasia endometrial y sangrado uterino anormal
• Efectos metabólicos y cardiovasculares:
  • Parcialmente responsables del mantenimiento de la estructura normal de la piel y los vasos sanguíneos
  • ↓ Tasa de reabsorción ósea en personas con osteoporosis
  • Efectos positivos sobre los lípidos plasmáticos: ↑ HDL y ↓ niveles de colesterol plasmático total
• Efectos sobre la coagulación sanguínea:
  • ↑ Niveles circulantes de los factores II, VII, IX y X
  • ↓ Antitrombina III
  • ↑ Niveles de plasminógeno
  • ↓ Adherencia plaquetaria
• Otros efectos:
  • Inducen la síntesis de receptores de progesterona.
  • Tienen influencias sobre el estado de ánimo y la libido.
  • Estimulan la producción de la hormona liberadora de corticotropina.
  • Facilitan la pérdida de líquido intravascular hacia el espacio extracelular → edema.
  • Modulan el control del sistema nervioso simpático de la función del músculo liso.

Farmacocinética

• Formulaciones disponibles:
  • Oral:
    • La mayoría de los preparados utilizados son sintéticos y derivados de fuentes vegetales.
    • Los estrógenos equinos conjugados derivados de la orina de yeguas embarazadas (nombre comercial Premarin ®, tanto en píldoras como en crema vaginal) todavía se utilizan, pero eran mucho más frecuentes en las últimas décadas.
  • Tópico:
    • Sin efectos de 1.er paso: perfil de riesgo más bajo
    • Niveles plasmáticos en estado estacionario
    • Transdérmicos
    • Geles tópicos
    • Emulsiones
    • Lociones
  • Intravaginal:
    • Indicación: vulvovaginitis atrófica
    • Sin efecto de 1.er paso: perfil de riesgo más bajo
    • No hay necesidad de reemplazo de progesterona en la mayoría de las mujeres.
    • Presentaciones: cremas, tabletas, anillos vaginales
• Absorción:
  • Oral:
    • Alto efecto de 1.er paso
    • Concentraciones séricas de estradiol casi constantes entre las dosis
    • ↑ Producción de proteínas hepáticas
  • Transdérmica y tópica:
    • Sin efecto de 1.er paso
    • Absorción rápida y completa
  • Anillo vaginal:
    • Absorción rápida durante la 1.ra hora
    • Disminuye a una absorción estable durante los próximos 3 meses.
• Distribución:
  • El 97% del estradiol en la sangre se une a las proteínas plasmáticas:
    • Principalmente unido a globulina fijadora de hormonas sexuales
    • Menor afinidad con la albúmina
  • ↑ Concentración en órganos diana
  • Estrógeno unido:
    • Relativamente no disponible para la difusión celular
    • La fracción libre es fisiológicamente activa.
• Metabolismo:
  • Enzimas hepáticas CYP3A4
  • Recirculación enterohepática → convertido en metabolitos de estrógenos activos, incluida la estrona
• Excreción:
  • Orina
  • Bilis
• Vida media:
  • Estradiol: 1‒2 horas
  • Estrona: 4–18 horas
  • Absorción extendida con las formas transdérmicas, tópicas e inyectables

Indicaciones

Los productos de estrógenos, con o sin progestina, a menudo se recetan para tratar los síntomas vasomotores y otros síntomas asociados con la menopausia. Estos productos también están indicados para mujeres más jóvenes con insuficiencia ovárica prematura.

• Insuficiencia ovárica primaria
  • Razón principal:
    • Reduce el riesgo de osteoporosis, enfermedades cardiovasculares y atrofia genital.
    • Mantiene la salud sexual y la calidad de vida.
    • Para las mujeres con insuficiencia ovárica primaria que también necesitan anticoncepción, además del reemplazo hormonal, se pueden utilizar anticonceptivos orales.
  • Amenorrea:
    • Las niñas con amenorrea primaria y falta de caracteres sexuales secundarios se tratan inicialmente con dosis muy bajas de estrógeno (sin progestina al inicio) para simular una maduración puberal gradual.
    • Las mujeres con amenorrea secundaria deben recibir dosis completas de reemplazo de estrógeno (dosis más altas que las que se utilizan para los síntomas posmenopáusicos).
• Se utilizan en combinación con progestinas para suprimir la ovulación en personas con:
  • Dismenorrea intratable
  • Hirsutismo
  • Amenorrea debido a la secreción excesiva de andrógenos ováricos
• Terapia hormonal para la menopausia (THM):
  • Factores a considerar:
    • Edad
    • Gravedad de los síntomas
    • Riesgos individuales de enfermedades cardiovasculares, eventos trombóticos y cáncer de mama
  • El objetivo principal es tratar los sofocos:
    • Indicación más común: síntomas moderados a severos con un impacto negativo en la calidad de vida
    • Los síntomas leves no requieren tratamiento.
  • Los objetivos secundarios son tratar:
    • Sequedad vaginal
    • Trastornos del sueño
    • Labilidad del estado de ánimo
    • Depresión
    • Dolor articular
  • Terapia hormonal para la menopausia segura:
    • Para mujeres saludables con síntomas moderados a severos
    • Para mujeres en los 1.ros 10 años de la menopausia o ≤ 60 años (en general, no se recomienda su uso en mujeres ≥ 65)
    • Cuando no hay contraindicaciones
  • Regímenes de tratamiento:
    • Estrógenos sin progesterona/progestina después de la histerectomía
    • Terapia combinada de estrógenos y progestinas para mujeres con un útero intacto para prevenir la hiperplasia endometrial asociada a estrógenos y el cáncer de endometrio
  • Atrofia vulvovaginal (también llamada síndrome genitourinario de la menopausia):
    • Estrógenos vaginales en dosis bajas en lugar de formas sistémicas
    • Pueden continuarse indefinidamente una vez que ha cesado el uso de hormonas sistémicas.
• Mujeres transgénero: El estrógeno se utiliza en combinación con la terapia antiandrogénica.

Efectos secundarios

• Sangrado vaginal
• Mayor riesgo de cáncer de mama y de endometrio
• Sensibilidad en las mamas
• Hiperpigmentación de la piel
• Migrañas
• Colestasis
• Hipertensión
• Enfermedad tromboembólica:
  • IM
  • Accidente cerebrovascular
  • Trombosis venosa profunda (DVT, por sus siglas en inglés)

Contraindicaciones

• Cánceres de mama y endometrio
• Enfermedad de las arterias coronarias
• Sangrado vaginal sin diagnóstico
• Enfermedades hepáticas
• Trastornos tromboembólicos
• Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio
• Fumadores de tabaco mayores de 35 años

Interacciones farmacológicas

• Aumento del aclaramiento de estrógenos y otras hormonas esteroideas:
  • Medicamentos anticonvulsivantes
  • Utilice estrógenos transdérmicos para evitar el efecto de 1.er paso.
• Estrógenos que provocan un aumento de la globulina transportadora de tiroxina:
  • Disminuyen la tiroxina biodisponible.
  • Las preparaciones transdérmicas son menos ofensivas.
  • Las personas con hipotiroidismo pueden necesitar ↑ dosis de reemplazo tiroideo si también toman estrógenos.
  • Monitorice los niveles de la hormona estimulante de la tiroides (TSH, por sus siglas en inglés).
• ↑ Niveles de estradiol sérico:
  • Ingestión de alcohol
  • Enfermedad renal terminal: Es importante reducir la dosis de estrógenos.

Progesterona y Progestina

La progesterona (medicamento bioidéntico) y las progestinas (preparados sintéticos) a menudo se utilizan con estrógenos en mujeres con síntomas menopáusicos que no se han sometido a una histerectomía.

Las mujeres posmenopáusicas sin un útero intacto no necesitan de una progestina, ya que no la progestina no presenta beneficios para la salud, además de prevenir la hiperplasia endometrial y el cáncer.

Las mujeres más jóvenes con insuficiencia ovárica primaria reciben tratamiento con estradiol y progesterona micronizada para simular la función ovárica normal tanto como sea posible.

Clasificación

• Progesterona (producida en el cuerpo):
  • Estimula el crecimiento del cabello.
  • Tiene propiedades antiandrogénicas.
  • Puede mejorar el estado de ánimo y el sueño.
  • No está descrito que aumente el riesgo de cáncer de mama.
• Progestinas (elaboradas sintéticamente a partir de una fuente vegetal):
  • Pueden causar hipertensión.
  • Pueden causar pérdida de cabello.
  • Algunas tienen propiedades androgénicas.
  • Pueden tener efectos secundarios sobre el estado de ánimo (e.g., ansiedad, depresión).
  • En combinación con estrógenos → mayor riesgo de cáncer de mama
  • En combinación con estrógenos → posible aumento del riesgo de demencia en mujeres posmenopáusicas > 64

Mecanismo de acción

• Entran a la célula → se unen a los receptores de progesterona que se distribuyen entre el núcleo y el citoplasma.
• El complejo receptor de progesterona forma un dímero antes de unirse al ADN.
• Pueden formar heterodímeros y homodímeros entre las isoformas A y B.

Efectos fisiológicos

• Estimulan la actividad de la lipoproteína lipasa y favorecen el depósito de grasa.
• ↑ Niveles de insulina basal y respuesta de la insulina a la glucosa
• Promueven el almacenamiento de glucógeno en el hígado, posiblemente al facilitar el efecto sobre la insulina.
• Promueven la cetogénesis.
• ↑ Secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal
• ↑ Temperatura corporal
• Afectan el estado de ánimo y el sueño (efecto hipnótico).
• Responsables del desarrollo del aparato secretor en la mama.
• Participan en el aumento preovulatorio de la hormona luteinizante (LH).
• Provocan la maduración y los cambios secretores en el endometrio que se observan después de la ovulación.

Farmacocinética

• Formulaciones disponibles:
  • Oral
  • Implante (Nexplanon)
  • Inyección (Depo-Provera)
  • Intrauterino (e.g., en dispositivos intrauterinos (DIU))
  • Parche transdérmico
  • Gel vaginal
• Absorción: rápida tras la administración por cualquier vía
• Distribución: 95% unido a la albúmina sérica
• Metabolismo:
  • Completo metabolismo en un paso por el hígado
  • La progesterona se metaboliza a pregnanediol y se conjuga con ácido glucurónico.
• Excreción:
  • Principalmente en la orina
  • 10% en heces
• Vida media: 16–18 horas

Indicaciones

• Terapia hormonal para la menopausia:
  • Se utilizan en combinación con estrógenos en mujeres con útero intacto para prevenir la hiperplasia endometrial y el carcinoma causados por la terapia de reemplazo de estrógenos sin oposición.
  • Ocasionalmente se utilizan para los síntomas de la menopausia en mujeres que no pueden tomar estrógenos.
• Para la supresión ovárica a largo plazo que causa anovulación prolongada y amenorrea en el tratamiento de:
  • Dismenorrea
  • Endometriosis
  • Trastornos hemorrágicos

Efectos secundarios

• Hipertensión
• Dolor torácico
• Sensibilidad e hipertrofia mamaria
• Dolor abdominal
• Distensión abdominal
• Estreñimiento
• Somnolencia
• Mareo
• Cefalea
• Irritabilidad
• Depresión
• Sangrado vaginal irregular

Contraindicaciones

• Antecedentes o trastornos tromboembólicos existentes
• Carcinoma de mama o útero
• Disfunción hepática

Interacciones farmacológicas

• Progestinas ↓ efecto terapéutico:
  • Agentes antidiabéticos
  • Ulipristal: modulador selectivo del receptor de progesterona utilizado como anticonceptivo de emergencia mediante la inhibición de la LH y el retraso ovulatorio
  • Sincalida: agente de diagnóstico utilizado para imagenología gastrointestinal
• ↓ Efecto terapéutico de las progestinas:
  • Ulipristal
  • Agentes antifúngicos

Comparación de Medicamentos Estrogénicos y Progesterona/Progestinas