Esclerose Múltipla

Definição e Epidemiologia

Definição

A esclerose múltipla (EM) é uma doença imunomediada que resulta da desmielinização dos nervos do SNC.

• Leva à degeneração de axónios no cérebro e na medula espinhal
• Normalmente apresenta um curso em picos com períodos alternados de crises e remissões

Epidemiologia

• Doença inflamatória mais comum do cérebro e da medula espinhal
• Uma das causas mais comuns de incapacidade de longo prazo em doentes jovens
• Encontrada em todos os grupos étnicos, mas mais comum em caucasianos
• Prevalência: 50-300 por 100 000 pessoas (dependendo da região)
• Proporção de mulheres para homens: 2-3:1
• Idade de início dos sintomas: 20-40 anos

Etiologia e Fisiopatologia

Etiologia

A etiologia exata da EM é desconhecida. A doença é considerada multifatorial, com a predisposição genética e os fatores ambientais a desempenhar papeis contributivos.

Fatores genéticos:

• Nenhum gene herdado específico; prováveis influências poligenéticas
• Mutações no MHC classe II estão associadas a um risco 2–4 vezes maior.
• O polimorfismo do receptor da interleucina também parece aumentar o risco.
• A presença do alelo HLA-DRB1 * 15 parece aumentar o risco.
• A presença do alelo HLA-A * 02 parece diminuir o risco e conferir efeitos protetores.
• Sexo feminino e história familiar de doença parecem aumentar o risco.
• A simultaneidade da doença entre gémeos monozigóticos é de aproximadamente 35%.
• A simultaneidade da doença entre familiares de primeiro grau é de 3%–4%.

Fatores ambientais:

• Fatores que aumentam o risco de doença:
  • Tabagismo
  • Viver a altitudes mais elevadas
  • História de infeções por EBV
  • História de infeções por HHV-6
  • Obesidade no início da adolescência
  • Níveis baixos de vitamina D
• Fatores que diminuem o risco de doença:
  • Maior exposição à luz solar
  • Altos níveis de vitamina D
• A distribuição geográfica sugere que a prevalência aumenta com o aumento da distância do equador.

Patogénese

• O sistema imunológico assume como alvo os oligodendrócitos, que formam uma bainha protetora de mielina ao redor das fibras nervosas → reação inflamatória → dano e morte de oligodendrócitos → desmielinização (perda da bainha protetora de mielina) no SNC (ou seja, cérebro, medula espinhal, nervos óticos)
• Dano axonal e degeneração → deterioração irreversível das fibras nervosas → comprometimento da transmissão efetiva dos potenciais de ação
• Sítios com maior probabilidade de desmielinização:
  • Substância branca periventricular
  • Nervo óptico
  • Tronco cerebral
  • Pedúnculos cerebelares
  • Corpo caloso
  • Medula espinhal

Apresentação Clínica

Formas clínicas

• Síndrome clinicamente isolada (CIS, pela sigla em inglês):
  • Episódio com duração de 24 horas e acompanhado por sintomas neurológicos típicos na EM
  • Em alguns casos, esta é a primeira manifestação de EM.
  • Os indivíduos afetados podem ou não desenvolver EM.
• EM recorrente-remitente:
  • Forma mais comum
  • Caracterizada por recidivas ou recorrências de sintomas seguidas por períodos de remissão
  • Durante as recaídas, os sintomas existentes pioram e/ou podem ocorrer novos sintomas.
  • A doença é estável entre as recidivas.
• EM progressiva secundária (SPMS, pela sigla em inglês):
  • Ocorre em cerca de 50% dos doentes com EM recorrente-remitente
  • Caracterizada por recidivas e remissões contínuas com agravamento progressivo da doença e desenvolvimento de novas lesões do SNC entre as recidivas
• EM progressiva primária (PPMS, pela sigla em inglês):
  • Forma menos comum (aproximadamente 15% dos casos)
  • Caracterizada por progressão constante e agravamento da doença e dos sintomas
  • As exacerbações agudas podem, ainda, ocorrer com agravamento dos sintomas ou com o aparecimento de novos sintomas.

Sinais e sintomas

• As exacerbações agudas são definidas como uma disfunção transitória com duração de pelo menos 24 horas.
• As recaídas são caracterizadas por sintomas que duram pelo menos 24 horas com remissão> 30 dias desde a última recaída.
• Fenómeno de Uhthoff: a exacerbação dos sintomas ocorre com o aumento da temperatura corporal (febre, exercícios, banhos quentes).
• Sintomas constitucionais:
  • Fadiga
  • Cefaleias
• Perturbações sensitivas:
  • Disestesia (alteração da sensibilidade, sensação desagradável e/ou dolorosa ao toque)
  • Hipoestesia (perda total ou parcial da sensibilidade)
  • Perda ou alteração da sensação de vibração
  • Neuralgia (sensação de queimadura, dor aguda)
  • Sinal de Lhermitte: sensação de impulsos elétricos repentinos ao longo da coluna e extremidades, que são normalmente provocados pela flexão do pescoço
• Alterações motoras:
  • Fraqueza muscular
  • Espasticidade
  • Hiperreflexia
  • Alteração da capacidade motora fina
  • Sinal de Babinski positivo (o primeiro dedo do pé estende-se para cima e os restantes abrem em leque)
  • Reflexo abdominal ausente (ausência de contração do músculo abdominal após estimulação da parede abdominal anterior)
• Alterações oculares:
  • Neuvrite ótica ou retrobulbar (manifestação precoce comum):
    • Frequentemente unilateral
    • Pode manifestar-se com défice visual, daltonismo e dor com os movimentos oculares
    • Pode ser encontrada a pupila de Marcus Gunn: a pupila não reage apropriadamente à luz, como seria de esperar; tipo de defeito pupilar aferente relativo
  • Oftalmoplegia internuclear:
    • Mais frequentemente bilateral do que unilateral
    • Ocorre devido a lesão no fascículo longitudinal medial
    • Resulta em alteração dos movimentos horizontais conjugados dos olhos
    • O músculo reto medial enfraquecido, ipsilateral à lesão, prejudica a adução naquele olho, com consequente nistagmo visto no olho abdutor contralateral com o olhar lateral.
  • Visão turva
  • Escotoma central
  • Perda de visão indolor durante horas ou dias
  • Visão dupla
  • Visão monocular
• Disfunção autonómica:
  • Incontinência intestinal ou urinária
  • Obstipação
  • Acumulação de urina residual
  • Disfunção erétil
  • Secura vaginal
• Sintomas do tronco cerebral/cerebelar:
  • Vertigem/tonturas
  • Ataxia/ alteração da marcha
  • Perda de equilíbrio ou da coordenação
  • Disartria
  • Tríade de Charcot:
    • Nistagmo
    • Fala entrecortada
    • Tremor volicional (pode ser interrompido por vontade do indivíduo)
• Sintomas psicológicos:
  • Humor deprimido
  • Alterações emocionais
  • Défices de memória
  • Défices de concentração
  • Comprometimento cognitivo (manifestação tardia)

Diagnóstico

O diagnóstico de EM é de exclusão, o que significa que são excluídos os sintomas neurológicos que podem ser melhor explicados por uma condição diferente da EM. O diagnóstico é obtido com o seguinte:

• História e exame físico
• A imagem de todo o SNC com RMN do cérebro e da coluna é o exame de eleição:
  • Revela múltiplas placas escleróticas mais frequentemente nas áreas periventriculares relacionadas com a perda/desmielinização de oligodendrócitos e gliose reativa
  • Sequência T1: encontradas lesões hipointensas (“buracos negros”) (mau prognóstico)
  • Sequência T2 ou sequência de recuperação de inversão atenuada por fluídos (FLAIR, pela sigla em inglês): encontradas lesões hiperintensas (brilhantes)
  • RNM com contraste (gadolínio): o realce pelo contraste de lesões ativas é indicativo de inflamação aguda por até 6 semanas após uma exacerbação.
• EEG:
  • Os potenciais evocados visuais têm a capacidade de detetar lesões inativas em até 70% dos casos.
  • Mostra atraso da condução no nervo ótico com latência aumentada (atraso da resposta à estimulação)
• Punção lombar/exame do LCR:
  • ↑ Contagem de leucócitos (pleocitose linfocítica)
  • ↑ Proteína básica de mielina
  • A presença de múltiplas bandas oligoclonais é indicativa de síntese intratecal de IgG e é diagnóstica (também indica mau prognóstico se observada no início do curso da doença).
• Critérios de McDonald: com base na disseminação temporal e espacial das lesões do SNC
  • Considera a presença de novas lesões e/ou exacerbações ao longo do tempo, E
  • Evidência objetiva de lesões em diferentes áreas do SNC

Tratamento

Atualmente, não há cura para a EM. Os objetivos do tratamento são melhorar os sintomas, retardar a progressão da doença e manter a qualidade de vida.

Tratamento das exacerbações agudas da EM

• Corticosteroides orais ou IV (e.g., metilprednisolona)
• Plasmaferese, se não responder a esteroides

Os agentes modificadores de prognóstico são usados para prevenir recaídas e retardar a progressão da doença

• Anticorpos monoclonais:
  • Exemplos:
    • Natalizumab
    • Ocrelizumab
    • Rituximab
    • Ofatumumab
    • Ublituximab
    • Alemtuzumab
  • Risco de infeções, incluindo leucoencefalopatia multifocal progressiva (infeção cerebral frequentemente fatal)
• Moduladores do recetor da esfingosina 1-fosfato (S1PR, pela sigla em inglês):
  • Alteram a migração e o sequestro de linfócitos
  • Exemplos:
    • Fingolimod
    • Siponimode
    • Ozanimod
    • Ponesimod
    • Cladribina
• Outros imunomoduladores:
  • Interferão beta: risco de hepatotoxicidade
  • Acetato de glatirâmero: suprime a vertente Th1 do sistema imunitário
  • Fumarato de dimetilo
  • Teriflunomida

Gestão de sintomas relacionados

• Espasticidade: tizanidina, baclofeno, toxina botulínica, cannabis
• Dor: anticonvulsivantes (carbamazepina, gabapentina, pregabalina), antidepressivos tricíclicos (amitriptilina), duloxetina
• Fadiga: amantadina, modafinil, inibidores seletivos da recaptação da serotonina
• Distúrbios da marcha: fampridina
• Distúrbios da bexiga:
  • Bexiga hiperativa/hiperatividade do detrusor: anticolinérgicos (oxibutinina, tolterodina)
  • Distúrbio miccional: alfa-bloqueadores (fenoxibenzamina, prazosina)
  • Retenção urinária: autocateterismo intermitente
• Disfunção erétil: tadalafil, sildenafil
• Obstipação: amolecer as fezes, laxantes
• Depressão: inibidores seletivos da recaptação da serotonina (escitalopram, sertralina, paroxetina)

Intervenções não farmacológicas

• Fisioterapia
• Terapia ocupacional
• Terapia da fala
• Aconselhamento pré-gravidez

Diagnóstico Diferencial

• Lúpus eritematoso sistémico (LES): doença autoimune que pode afetar praticamente qualquer sistema orgânico. Os doentes geralmente sofrem de doença renal e fotossensibilidade e também podem apresentar sintomas neurológicos de parestesias, formigueiros, dores de cabeça e confusão. Doentes com LES geralmente apresentam teste positivo para ANA com anticorpos anti-ADN de cadeia dupla. O tratamento é feito com imunossupressores.
• Neurossífilis: manifestação da sífilis terciária causada pela espiroqueta Treponema pallidum. Doentes com neurossífilis podem apresentar dores de cabeça, distúrbios do humor e comprometimento da memória. A desmielinização também pode ocorrer na neurossífilis, especificamente a desmielinização da coluna dorsal da coluna vertebral, que leva à ataxia (conhecida como tabes dorsalis). O tratamento de primeira linha para neurossífilis é a penicilina.
• Neurossarcoidose: condição em que os granulomas sarcoides são depositados no SNC. A neurossarcoidose apresenta-se mais frequentemente com defeitos dos nervos cranianos ou distúrbios visuais. O diagnóstico é baseado em estudos de imagem, detetando granulomas e obtendo um diagnóstico histológico com biópsia.
• Deficiência de vitamina B12 (cobalamina): condição que se apresenta com sintomas neurológicos leves, como parestesias e formigueiros nas extremidades. À medida que a deficiência se torna mais grave, os doentes podem desenvolver confusão mental, alterações psiquiátricas e ataxia. A deficiência de vitamina B12 pode ser tratada com reposição intramuscular de vitamina B12.