Esclerosis Múltiple

Definición y Epidemiología

Definición

La esclerosis múltiple es una enfermedad inmunomediada que provoca la desmielinización de los nervios del SNC.

• Conduce a la degeneración de los axones en el cerebro y la médula espinal
• Por lo general, tiene un curso creciente y decreciente con períodos alternos de brotes y remisiones

Epidemiología

• Enfermedad inflamatoria más común del cerebro y la médula espinal
• Una de las causas más comunes de discapacidad a largo plazo en pacientes jóvenes
• Se observa en todos los grupos étnicos, pero más común en caucásicos
• Prevalencia: 50–300 por cada 100 000 personas (según la región)
• Proporción de mujeres a hombres: 2–3: 1
• Edad de inicio de los síntomas: 20–40 años

Etiología y Fisiopatología

Etiología

Se desconoce la etiología exacta de la esclerosis múltiple. Se cree que la enfermedad es multifactorial con predisposición genética y factores ambientales que juegan un papel importante.

Factores genéticos:

• Ningún gen es heredado específicamente; probables influencias poligenéticas
• Las mutaciones en el MHC clase II se asocian con un riesgo de 2–4 veces mayor.
• El polimorfismo del receptor de interleucina también parece aumentar el riesgo.
• La presencia del alelo HLA-DRB1*15 parece aumentar el riesgo.
• La presencia del alelo HLA-A*02 parece disminuir el riesgo y conferir efectos protectores.
• El sexo femenino y los antecedentes familiares de la enfermedad parecen aumentar el riesgo.
• La concurrencia de la enfermedad entre gemelos monocigóticos es de aproximadamente el 35%.
• La concurrencia de enfermedad entre familiares de primer grado es del 3%–4%.

Factores ambientales:

• Factores que aumentan el riesgo de la enfermedad:
  • Hábito tabáquico
  • Vivir a altitudes más altas
  • Antecedentes de infecciones por virus de Epstein-Barr (EBV, por sus siglas en inglés)
  • Antecedentes de infecciones por el virus de herpes humano-6 (HHV-6, por sus siglas en inglés)
  • Obesidad en la adolescencia temprana
  • Niveles bajos de vitamina D
• Factores que disminuyen el riesgo de la enfermedad:
  • Mayor exposición a la luz solar
  • Altos niveles de vitamina D
• La distribución geográfica sugiere que la prevalencia aumenta con el aumento de la distancia desde el ecuador.

Patogénesis

• El sistema inmunitario autoataca a los oligodendrocitos que forman una vaina protectora de mielina alrededor de las fibras nerviosas → reacción inflamatoria → daño y muerte de los oligodendrocitos → desmielinización (pérdida de la vaina protectora de mielina) en el SNC (i.e., cerebro, médula espinal, nervios ópticos)
• Daño y degeneración axonal → deterioro irreversible de las fibras nerviosas → deterioro de la transmisión efectiva de los potenciales de acción
• Sitios que tienen mayor probabilidades de sufrir desmielinización:
  • Sustancia blanca periventricular
  • Nervio óptico
  • Tronco encefálico
  • Pedúnculos cerebelosos
  • Cuerpo calloso
  • Médula espinal

Presentación Clínica

Presentaciones clínicas

• Síndrome clínicamente aislado:
  • Episodio que dura 24 horas y se acompaña de síntomas neurológicos típicos de la esclerosis múltiple
  • En algunos casos, esta es la manifestación más temprana de la esclerosis múltiple.
  • Las personas afectadas pueden o no desarrollar esclerosis múltiple.
• Esclerosis múltiple recurrente-remitente:
  • Forma de presentación más común
  • Caracterizado por recaídas o recurrencias de los síntomas seguidos de períodos de remisión de los síntomas
  • Durante las recaídas, los síntomas existentes empeoran y/o pueden aparecer nuevos síntomas.
  • La enfermedad es estable entre las recaídas.
• Esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP):
  • Se desarrolla en alrededor del 50% de los pacientes con EM remitente-recurrente
  • Caracterizado por recaídas y remisiones continuas con empeoramiento progresivo de la enfermedad y desarrollo de nuevas lesiones del SNC entre las recaídas
• Esclerosis múltiple progresiva primaria (EMPP):
  • Forma de presentación menos común (aproximadamente 15% de los casos)
  • Caracterizado por una progresión constante y el empeoramiento de la enfermedad y los síntomas
  • Las exacerbaciones agudas aún pueden ocurrir con el empeoramiento de los síntomas o la aparición de nuevos síntomas.

Signos y síntomas

• Las exacerbaciones agudas se definen como una disfunción transitoria que dura al menos 24 horas.
• Las recaídas se caracterizan por síntomas que duran al menos 24 horas con remisión > 30 días desde la última recaída.
• Fenómeno de Uhthoff: la exacerbación de los síntomas ocurre con el aumento de la temperatura corporal (fiebre, ejercicio, baños calientes).
• Síntomas constitucionales:
  • Fatiga
  • Cefaleas
• Alteraciones sensoriales:
  • Disestesia (sensación alterada, desagradable y/o dolorosa al tacto)
  • Hipoestesia (pérdida total o parcial de la sensibilidad)
  • Pérdida o deterioro del sentido de la vibración
  • Neuralgia (ardor, dolor punzante)
  • Signo de Lhermitte: una sensación de impulsos eléctricos repentinos que se disparan a través de la columna vertebral y las extremidades, que generalmente son provocados por la flexión del cuello.
• Anomalías motoras:
  • Debilidad muscular
  • Espasticidad
  • Hiperreflexia
  • Alteración de las habilidades motoras finas
  • Signo de Babinski positivo (el dedo gordo del pie se extiende hacia arriba y los dedos restantes se abren en abanico)
  • Reflejo abdominal ausente (ausencia de contracción del músculo abdominal tras la estimulación de la pared abdominal anterior)
• Anomalías oculares:
  • Neuritis óptica o retrobulbar (manifestación temprana común):
    • A menudo es unilateral
    • Puede presentarse con deterioro de la visión, daltonismo y dolor al movimiento ocular.
    • Se puede ver la pupila de Marcus Gunn: la pupila no reacciona adecuadamente a la luz como debería; un tipo de defecto relativo pupilar aferente
  • Oftalmoplejía internuclear:
    • Más comúnmente bilateral que unilateral
    • Ocurre por lesión en el fascículo longitudinal medial
    • Da como resultado un deterioro de los movimientos horizontales conjugados de los ojos.
    • El músculo recto medial debilitado ipsolateralmente a la lesión altera la aducción en ese ojo y se observa nistagmo en el ojo contralateral en abducción con la mirada lateral.
  • Visión borrosa
  • Escotoma central
  • Pérdida indolora de la visión durante horas o días
  • Diplopía
  • Visión monocular
• Disfunción autonómica:
  • Incontinencia intestinal o vesical
  • Estreñimiento
  • Acumulación de orina residual
  • Disfunción eréctil
  • Sequedad vaginal
• Síntomas del tronco encefálico/cerebeloso:
  • Vértigo/mareos
  • Ataxia/deterioro de la marcha
  • Pérdida del equilibrio o la coordinación
  • Disartria
  • Triada de Charcot:
    • Nistagmo
    • Disartria atáxica
    • Temblor volitivo (puede detenerse por un acto de voluntad)
• Síntomas psicológicos:
  • Estado de ánimo deprimido
  • Cambios emocionales
  • Déficits de la memoria
  • Déficit de la concentración
  • Deterioro cognitivo (manifestación tardía)

Diagnóstico

El diagnóstico de la esclerosis múltiple es de exclusión, lo que significa que se excluyen los síntomas neurológicos que no pueden explicarse por una afección distinta de la esclerosis múltiple. El diagnóstico se obtiene con lo siguiente:

• Antecedentes y examen físico
• La obtención de imagenología de todo el SNC, la RM del cerebro y la columna vertebral es el estándar de oro:
  • Revela múltiples placas escleróticas más comúnmente en las áreas periventriculares relacionadas con la pérdida/desmielinización de los oligodendrocitos y gliosis reactiva
  • Secuencia T1: se observan lesiones hipointensas (“agujeros negros”) (mal pronóstico)
  • Secuencia T2 o secuencia de recuperación de la inversión atenuada de fluido (FLAIR, por sus siglas en inglés): se observan lesiones hiperintensas (brillantes)
  • RM con contraste (gadolinio): el realce con contraste de las lesiones activas es indicativo de inflamación aguda hasta 6 semanas después de una exacerbación.
• EEG:
  • La visualización de potenciales evocados tienen la capacidad de detectar lesiones inactivas hasta en un 70% de los casos.
  • Muestra retraso en la conducción del nervio óptico con mayor latencia (respuesta tardía a la estimulación)
• Punción lumbar/examen de LCR:
  • ↑ Recuento de leucocitos (pleocitosis linfocítica)
  • ↑ Proteína básica de mielina
  • La presencia de múltiples bandas oligoclonales es indicativa de síntesis de IgG intratecal y es diagnóstica (también indica mal pronóstico si se observa en una etapa temprana en el curso de la enfermedad).
• Criterios de McDonald: basados en la diseminación temporal y espacial de las lesiones del SNC
  • Considera la presencia de nuevas lesiones y/o exacerbaciones a lo largo del tiempo, Y
  • Evidencia objetiva de lesiones en diferentes áreas del SNC

Tratamiento

Actualmente, no existe una cura para la esclerosis múltiple. Los objetivos del tratamiento son mejorar los síntomas, retrasar la progresión de la enfermedad y mantener la calidad de vida.

Tratamiento de las exacerbaciones agudas de la esclerosis múltiple

• Corticosteroides orales o intravenosos (e.g., metilprednisolona)
• Plasmaféresis, si no hay respuesta a los esteroides

Medicamentos modificadores de la enfermedad utilizados para prevenir recaídas y retrasar la progresión de la enfermedad

• Anticuerpos monoclonales:
  • Ejemplos:
    • Natalizumab
    • Ocrelizumab
    • Rituximab
    • Ofatumumab
    • Ublituximab
    • Alemtuzumab
  • Riesgo de infecciones, incluida la leucoencefalopatía multifocal progresiva (infección cerebral a menudo mortal)
• Moduladores del receptor de la esfingosina 1-fosfato (S1PR):
  • Alteran la migración y el secuestro de linfocitos.
  • Ejemplos:
    • Fingolimod
    • Siponimod
    • Ozanimod
    • Ponesimod
    • Cladribina
• Otros inmunomoduladores
  • Interferón beta: riesgo de hepatotoxicidad
  • Acetato de glatiramero: suprime la rama Th1 del sistema inmunitario
  • Dimetil fumarato
  • Teriflunomida

Tratamiento de los síntomas asociados

• Espasticidad: tizanidina, baclofeno, toxina botulínica, cannabis
• Dolor: anticonvulsivos (carbamazepina, gabapentina, pregabalina), antidepresivos tricíclicos (amitriptilina), duloxetina
• Fatiga: amantadina, modafinilo, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
• Trastornos de la marcha: fampridina
• Trastornos de la vejiga:
  • Vejiga hiperactiva/hiperactividad del detrusor: anticolinérgicos (oxibutinina, tolterodina)
  • Trastorno miccional: bloqueadores alfa (fenoxibenzamina, prazosina)
  • Retención urinaria: autosondaje intermitente
• Disfunción eréctil: tadalafilo, sildenafilo
• Estreñimiento: ablandadores de heces, laxantes
• Depresión: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (citalopram, sertralina, paroxetina)

Intervenciones no medicamentosas

• Fisioterapia
• Terapia ocupacional
• Terapia del lenguaje
• Cuidados previos al embarazo

Diagnóstico Diferencial

• Lupus eritematoso sistémico (LES): una afección autoinmune que puede afectar prácticamente a cualquier sistema orgánico. Los pacientes suelen sufrir de enfermedad renal y fotosensibilidad y también pueden presentar síntomas neurológicos de entumecimiento, hormigueo, cefalea y confusión. Los pacientes con LES comúnmente dan positivo para ANA con anticuerpos de ADN de doble cadena. El tratamiento es con inmunosupresores.
• Neurosífilis: una manifestación de la sífilis terciaria causada por la espiroqueta Treponema pallidum . Los pacientes con neurosífilis pueden presentar cefalea, alteraciones del estado de ánimo y deterioro de la memoria. La desmielinización también puede ocurrir con la neurosífilis, específicamente la desmielinización de la columna dorsal de la columna, lo que conduce a la ataxia (denominada tabes dorsalis). El tratamiento de 1ra línea para la neurosífilis es la penicilina.
• Neurosarcoidosis: una condición en la que los granulomas sarcoideos se depositan dentro del SNC. La neurosarcoidosis se presenta con mayor frecuencia con defectos de los nervios craneales o alteraciones visuales. El diagnóstico se realiza mediante imagenología para la detección de granulomas y la obtención de un diagnóstico tisular con biopsia.
• Deficiencia de vitamina B12 (cobalamina): una afección que se presenta con síntomas neurológicos leves, como entumecimiento y hormigueo en las extremidades. A medida que la deficiencia se vuelve más severa, los pacientes pueden desarrollar confusión mental, cambios psiquiátricos y ataxia. La deficiencia de vitamina B12 se puede tratar mediante la reposición de vitamina B12 intramuscular.