Esclerose Lateral Amiotrófica

A esclerose lateral amiotrófica (ELA), também conhecida como doença de Lou Gehrig, é uma doença neurodegenerativa esporádica ou hereditária dos neurónios motores superiores (UMNs, pela sigla em inglês) e neurónios motores inferiores (LMNs, pela sigla em inglês). A esclerose lateral amiotrófica é a doença neuronal motora progressiva mais comum na América do Norte, afetando principalmente homens e indivíduos de etnia caucasiana. Esta doença é caracterizada pela coexistência de sinais e sintomas de UMN e LMN. O diagnóstico é clínico. O tratamento é de suporte e sintomático, progredindo para cuidados paliativos no final da vida.

Última atualização: Jun 13, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

  • Doença neurodegenerativa que envolve os neurónios motores superiores (UMNs, pela sigla em inglês) e neurónios motores inferiores (LMNs, pela sigla em inglês)
  • Também conhecida como doença de Lou Gehrig
  • Doença progressiva que leva, eventualmente, à paralisia e subsequentemente à morte
  • Não há cura.

Classificação

  • Esporádica (também conhecida como adquirida): nenhum outro caso conhecido da doença na família
  • ELA familiar: múltiplos casos da doença numa família

Epidemiologia

  • Doença neuronal motora progressiva mais comum
  • 90%–95% dos casos são esporádicos
  • 10% dos casos são herdados como traço autossómico dominante.
  • Prevalência: 5,2 por 100.000 nos Estados Unidos
  • Incidência: 1,6 por 100.000 nos Estados Unidos
  • Idade de início: 40 anos
  • Homens> Mulheres: 1,3-1,5
  • Caucasianos são mais frequentemente afetados

Fatores de risco

  • Idade
  • História familiar
  • Tabagismo

Etiologia

A causa da ELA esporádica é desconhecida. No entanto, existem vários fatores que contribuem:

  • Instabilidade inerente da proteína superóxido dismutase tipo 1 mutante (SOD1, pela sigla em inglês), levando à toxicidade por radicais livres
  • Mutações genéticas que perturbam o processamento, transporte e metabolismo do ARN:
    • C9orf73
    • TDP-43
    • Fundido em sarcoma (FUS, pela sigla em inglês)
  • Respostas inflamatórias em cascata
  • Morte celular acelerada
  • Concentrações excessivas de glutamato
  • ELA familiar associada a:
    • Expansão do gene C9orf72
    • Mutação do gene SOD1

Fisiopatologia

O mecanismo patogénico exato da ELA é desconhecido. Parecem existir vias moleculares e genéticas que se combinam para causar apoptose dos UMN e LMN.

  • Vias moleculares:
    • A redução da captação de glutamato pela fenda sináptica causa excitotoxicidade do glutamato
    • Mediadas pelo transportador 2 de aminoácidos excitatórios nas membranas celulares dos astrócitos, com funcionamento insuficiente
    • As vias enzimáticas dependentes de Ca2+ são ativadas, induzindo a neurodegeneração
  • Vias genéticas:
    • As mutações nos genes seguintes são patogénicas:
      • C9orf72
      • TDP-43
      • FUS
    • Estas mutações causam desregulação no metabolismo do ARN:
      • A tradução anormal prossegue
      • Formam-se agregados neuronais intracelulares
    • As mutações no gene SOD1 são patogénicas:
      • Causam disfunção mitocondrial
      • Aumento dos radicais livres → stress oxidativo celular
      • Acumulação adicional de agregados intracelulares
      • O transporte axonal torna-se defeituoso
  • Ativação microglial:
    • Secreção anormal de citocinas pró-inflamatórias
    • As citocinas contribuem ainda mais para a neurotoxicidade
Mecanismo fisiopatológico da ela

Teorias da fisiopatologia celular da ELA:
1. A excitotoxicidade do glutamato induz processos enzimáticos neurodegenerativos intracelulares.
2. A ativação da microglia mediada por monócitos causa secreção de citocinas pró-inflamatórias.
3. Mutações em genes específicos causam tradução anormal do ARN, levando à agregação de proteínas intranucleares, bem como agregação de proteínas citoplasmáticas (4).
5. Ocorre disfunção mitocondrial, tornando os neurónios incapazes de se adaptar ao stress oxidativo.
6. Os agregados intracelulares prejudicam o transporte axonal.
7. O transporte axonal defeituoso leva à ativação ineficaz da junção neuromuscular alvo.

Imagem por Lecturio.

Apresentação Clínica

História clínica

  • Descrição dos indivíduos afetados:
    • Fraqueza dos membros
    • Cãibras ao início da manhã
    • Instabilidade da marcha
    • Quedas
    • Fadiga ao caminhar
    • Rigidez do(s) membro(s) afetado(s)
    • Descoordenação do(s) membro (s) afetado(s)
  • Dor:
    • Normalmente devido à espasticidade muscular ou diminuição da mobilidade
    • Lesões traumáticas causadas por quedas também são uma fonte comum de dor.
  • O tempo médio entre o início dos sintomas e o diagnóstico é de aproximadamente 1 ano.

Exame objetivo

Durante o curso natural normal da doença, mais grupos musculares são afetados com o tempo, iniciando-se com uma distribuição assimétrica da fraqueza e tornando-se posteriormente simétrica.

Exame neurológico

  • Coexistência de sinais do UMN e do LMN
  • Na ELA de início bulbar:
    • Dificuldades na fala (e.g., disartria)
    • Disfagia e sialorreia devido ao enfraquecimento progressivo dos músculos da mastigação e deglutição
    • Exagero das expressões motoras da emoção
    • Bocejo forçado excessivo
    • Afeto pseudobulbar (e.g., episódios de riso ou choro incontrolável)
  • Demência frontotemporal (disfunção do lobo frontal):
    • Alterações comportamentais precoces e de personalidade
    • Perda de peso (preditor de mau prognóstico)
    • Défice do funcionamento executivo
  • Obstipação por imobilidade
  • Sintomas extrapiramidais e parkinsonismo antes ou depois das manifestações do neurónio motor
  • Chave: a fraqueza é seguida por atrofia muscular à medida que a doença progride.
Tabela: Achados do neurónio motor na ELA
Sinais do UMN Sinais do LMN
A fraqueza assimétrica (sinal mais precoce) pode ser atribuída a qualquer um.
  • Espasticidade (ocorre nos músculos atrofiados)
  • Movimentos alternados rápidos mais lentos
  • Marcha espástica
  • Clónus espontâneo
  • Hiperreflexia
  • Atrofia muscular
  • Fasciculações (boa especificidade)
  • Fraqueza do braço e perna proximais
  • Alterações da marca em calcanhar e/ou bicos de pés
  • Fraqueza ao levantar-se da cadeira
  • Pé caído
  • Marcha descoordenada
  • Hiporreflexia

Diagnóstico

O diagnóstico é baseado apenas na apresentação clínica, mas os exames laboratoriais e de imagem são, geralmente, realizados para descartar outras doenças.

Critérios de diagnóstico

Os critérios específicos para o diagnóstico de ELA também são conhecidos como El Escorial World Federation of Neurology criteria.

Critérios de inclusão:

  • Evidência clínica, eletrofísica ou neuropatológica de degeneração do LMN
  • Evidência clínica, eletrofísica ou neuropatológica de degeneração do UMN
  • Evidência de disseminação progressiva dos sinais e/ou sintomas dentro de uma região ou para outras regiões

Critérios de exclusão:

  • Evidência eletrofisiológica ou patológica de outros processos de doença que possam explicar a degeneração do neurónio motor do doente
  • Evidência na neuroimagem de outras doenças que possam explicar os sinais clínicos e eletrofisiológicos observados

Avaliação laboratorial

Usada para descartar outros distúrbios e inclui:

  • Hemograma
  • Concentração sérica de CK
  • Eletrólitos:
    • Cálcio
    • Fosfato
    • Magnésio
  • Teste de VDRL
  • Rastreio de VIH
  • ECA
  • HbA1c
  • Estudo da função tiroideia
  • Hormona da paratiroide sérica
  • Níveis da vitamina B12

Eletromiografia (EMG)

Evidência de desnervação aguda, desnervação crónica e reinervação crónica apoiam o diagnóstico de ELA.

Neuroimagem (RMN)

  • Usada principalmente para descartar outras doenças
  • Resultados associados à ELA (ponderação em T2):
    • Diminuição da intensidade do córtex motor, conhecido como o “sinal da banda motora”
    • Lesões hiperintensas no trato corticoespinhal

Testes genéticos

  • Reservados como ferramenta de rastreio para doentes com história familiar, pois apenas uma pequena proporção dos casos de ELA é familiar
  • Os testes genéticos disponíveis cobrem apenas uma pequena fração dos genes causadores de ELA.
  • O genótipo C9orf72, em particular, ocorre numa alta percentagem de doentes com ELA esporádica.

Tratamento

Sem tratamento definitivo. O tratamento atual é sintomático e de suporte.

Gestão da parte respiratória

  • A ventilação não invasiva (VNI) é considerada nos seguintes cenários:
    • Início de dispneia
    • Ortopneia
    • Hipóxia noturna
    • Capacidade vital forçada (CVF) <50%
  • A ventilação invasiva é considerada quando medidas não invasivas não são toleradas:
    • Via aérea segura: traqueostomia
    • Suporte ventilatório crónico

Tratamento médico

A terapêutica médica é baseada nas condições subjacentes e na apresentação clínica.

  • Doença específica:
    • O riluzole foi associado a uma melhor sobrevida (2–3 meses).
    • Possui vários locais de ação:
      • Bloqueio da libertação pré-sináptica de glutamato
      • Bloqueio parcial de receptores pós-sinápticos de N-metil-D-aspartato (NMDA)
      • Bloqueio de canais de Na
  • Espasmo muscular:
    • A mexiletina é um bloqueador dos canais de Na⁺ oral usado para tratar espasmos musculares.
    • O baclofeno é um agonista GABA oral usado para tratar espasmos musculares.
    • A toxina botulínica causa bloqueio da junção neuromuscular; As injeções IM podem ser usadas para tratar espasmos musculares quando a ingestão oral se tornar impossível.
  • Sialorreia:
    • A atropina é um anticolinérgico; as gotas são administradas por via sublingual para tratar a sialorreia.
    • A amitriptilina é um antidepressivo tricíclico oral com propriedades anticolinérgicas usado para tratar a sialorreia.
  • Secreções brônquicas/mucosas espessas:
    • A guaifenesina é um mucolítico oral usado para controlar secreções mucosas espessas.
    • A N-acetilcisteína é um mucolítico nebulizado usado para controlar secreções brônquicas espessas, especialmente quando o equipamento de suporte respiratório está a ser usado.
  • Tratamento da dor:
    • 1ª linha: agentes anti-inflamatórios (e.g., AINEs)
    • 2ª linha: analgésicos opioides
    • Colchões, travesseiros e cadeiras de rodas adaptados podem prevenir o aparecimento da dor.
  • Depressão:
    • A amitriptilina é um antidepressivo tricíclico que melhora a qualidade de vida da ELA.
    • Pode tratar simultaneamente a insónia, a sialorreia e o afeto pseudobulbar

Terapêutica não médica

Nutrição:

  • Suplementação adequada com alimentos ricos em calorias
  • A gastrostomia percutânea deve ser considerada para diminuir os efeitos da disfagia (e.g., perda de peso e aspiração)

Fisioterapia, terapia ocupacional e terapia de comunicação:

O objetivo geral destas terapias é melhorar a capacidade de realizar as atividades da vida diária durante o maior tempo possível. Para isso, são usadas diferentes ferramentas.

Tabela: Métodos/ferramentas terapêuticas usadas na terapêutica não médica na ELA e os seus propósitos
Ferramenta Propósito
Fisioterapia e
Terapia ocupacional
  • Andarilho
  • Cadeira de rodas
  • Auxiliar na deambulação
  • Auxiliar na mobilização
  • Talas de pulso
  • Tala de tornozelo
  • Impedir a queda do pulso
  • Impedir a queda do tornozelo

Colar cervical

Impedir a queda da cabeça

  • Colchões adaptados
  • Travesseiros adaptados
  • Maximizar o conforto
  • Prevenir úlceras de pressão
Terapia de comunicação

Escrever

Alternativa à fala à medida que a qualidade vocal diminui

Tabuleiros com o alfabeto

Alternativa à fala à medida que a qualidade vocal diminui e a escrita fica prejudicada

Dispositivos eletrónicos de comunicação assistida

Dispositivos de assistência por voz à medida que a qualidade vocal diminui

Cuidados de Fim de Vida

  • As diretrizes antecipadas sobre cuidados e morte devem ser obtidas assim que o diagnóstico for estabelecido (e.g., quando retirar o suporte ventilatório, quando interromper a alimentação por gastrostomia).
  • Os opioides (e.g., morfina) e as benzodiazepinas (e.g., diazepam) são usados para tratar a dispneia e a ansiedade.
  • Os cuidados em casa aumentam a probabilidade de uma morte tranquila.

Complicações

  • Necessidade de suporte ventilatório mecânico
  • Desnutrição
  • Declínio funcional

Prognóstico

  • Implacavelmente progressiva
  • Sobrevivência média: 3-5 anos
  • O ganho de peso, a idade mais jovem e os sintomas nos membros foram associados a uma maior sobrevida.
  • Pelo menos 30% dos doentes desenvolvem comprometimento cognitivo.
  • Os indivíduos afetados acabam por morrer de paralisia respiratória.

Diagnóstico Diferencial

  • Atrofia muscular espinhal (SMA, pela sigla em inglês): espectro de síndromes autossómicas recessivas caracterizadas por fraqueza muscular proximal progressiva e atrofia devido à degeneração das células do corno anterior na medula espinhal e dos núcleos motores na parte inferior do tronco cerebral. Existem 5 tipos clínicos de SMA, cada um com sua apresentação clínica distinta. O diagnóstico é inicialmente clínico e, em seguida, definitivo com recurso aos testes genéticos. O tratamento é principalmente de suporte e o prognóstico depende do tipo clínico.
  • Miastenia gravis: doença neuromuscular autoimune caracterizada por fraqueza e fatigabilidade do músculo esquelético causada por disfunção/destruição dos recetores de acetilcolina na junção neuromuscular. A miastenia gravis apresenta-se com fadiga, ptose, diplopia, disfagia, dificuldades respiratórias e fraqueza progressiva nos membros, levando à dificuldade nos movimentos. O diagnóstico é clínico, mas confirmado com estudos eletrodiagnósticos. O tratamento é baseado em inibidores da acetilcolinesterase e imunoterapia.
  • Síndrome miasténica de Lambert-Eaton: doença autoimune que afeta a junção neuromuscular com forte associação ao carcinoma pulmonar de pequenas células. Esta síndrome afeta os canais de cálcio dependentes de voltagem na membrana pré-sináptica e apresenta-se com fraqueza muscular proximal e sintomas de disfunção autonómica, como boca seca e reflexos pupilares lentos. O diagnóstico inclui testes eletrodiagnósticos e deteção de anticorpos. O tratamento é sintomático, com bloqueadores dos canais de potássio e imunossupressores.
  • Poliomielite: doença infeciosa causada pelo poliovírus. A maioria dos indivíduos com poliomielite será assintomática ou terá uma apresentação leve com sintomas semelhantes aos da gripe. Uma proporção muito pequena de indivíduos progredirá para poliomielite paralítica, com progressão neurológica (incluindo paralisia flácida assimétrica). O diagnóstico é determinado pela apresentação clínica e pode ser apoiado por cultura viral, PCR e serologia. Os antivirais atuais são ineficazes e o tratamento é de suporte. As 2 vacinas disponíveis quase erradicaram esta doença em todo o mundo.
  • Tireotoxicose: manifestações fisiológicas clássicas do excesso de hormonas tiroideias. A tireotoxicose não é sinónimo de hipertiroidismo, o qual é causado pela sobreprodução e libertação sustentadas das hormonas triiodotironina (T3) e tiroxina (T4). As características clínicas da tireotoxicose são principalmente causadas pelo aumento da taxa metabólica e pela hiperatividade do sistema nervoso simpático (isto é, um aumento no “tónus” β-adrenérgico). O tratamento consiste no bloqueio beta para controlo sintomático, enquanto a disfunção endócrina subjacente é tratada.

Referências

  1. Brotman, R.G., Moreno-Escobar, M.C., Joseph, J., Pawar, G. (2021). Amyotrophic lateral sclerosis. StatPearls. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556151/
  2. Huppert L.A., Dyster T.G. (Eds.). (2021). Diseases & pathophysiology in neurology. Chapter 12-04 of Huppert’s Notes: Pathophysiology and Clinical Pearls for Internal Medicine. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?sectionid=257403728&bookid=3072&Resultclick=2
  3. Brown, R.H., Jr. (2018). Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron diseases. Chapter 429 of Jameson J.L., et al. (Ed.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20th ed. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2129&sectionid=192532519
  4. Fearon, C., Murray, B., Mitsumoto, H. (2022). Disorders of Upper and Lower Motor Neurons. In: Jankovic J., et al. (Ed.), Bradley’s Neurology in Clinical Practice. 5th ed., pp. 1535–1567.
  5. Elman, L.B., McCluskey, L. (2021). Clinical features of amyotrophic lateral sclerosis and other forms of motor neuron disease. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-of-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-other-forms-of-motor-neuron-disease
  6. Ratti, E. (2015). Motor neuron diseases. DeckerMed Medicine. Retrieved August 8, 2021, from http://dx.doi.org/10.2310/PSYCH.6266
  7. Muscular Dystrophy Association. (2021). Amyotrophic lateral sclerosis (ALS). https://www.mda.org/disease/amyotrophic-lateral-sclerosis/diagnosis

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