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Esclerosis Lateral Amiotrófica

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria o esporádica de las neuronas motoras superiores y las neuronas motoras inferiores. La esclerosis lateral amiotrófica es la enfermedad progresiva más frecuente de las neuronas motoras en América del Norte afectando principalmente a hombres e individuos de etnia caucásica. Esta enfermedad se caracteriza por la coexistencia de signos y síntomas de las neuronas motoras superiores e inferiores. El diagnóstico se realiza clínicamente. El tratamiento es de soporte y sintomático, progresando hacia los cuidados al final de la vida.

Última actualización: Abr 13, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

  • Enfermedad neurodegenerativa que afecta tanto a las neuronas motoras superiores como a las neuronas motoras inferiores
  • También conocida como enfermedad de Lou Gehrig
  • Enfermedad progresiva que finalmente conduce a una parálisis y posteriormente a la muerte.
  • No existe una cura.

Clasificación

  • Esporádica (también conocida como adquirida): no existen otros casos conocidos de la enfermedad dentro de la familia
  • ELA familiar: múltiples casos de la enfermedad dentro de una familia

Epidemiología

  • Enfermedad progresiva más frecuente de las neuronas motoras
  • 90%–95% de los casos son esporádicos
  • El 10% de los casos se heredan como un rasgo autosómico dominante.
  • Prevalencia: 5,2 por cada 100 000 en los Estados Unidos
  • Incidencia: 1,6 por cada 100 000 en los Estados Unidos
  • Edad de inicio: 40 años
  • Hombres > Mujeres: 1,3–1,5
  • Los caucásicos se ven afectados más frecuentemente

Factores de riesgo

  • Edad
  • Antecedentes familiares
  • Tabaquismo

Etiología

Se desconoce la causa de la ELA esporádica. Sin embargo, hay múltiples factores predisponentes:

  • Inestabilidad inherente de la proteína mutante superóxido dismutasa tipo 1 (SOD1), que conduce a la toxicidad por radicales libres
  • Las mutaciones genéticas perturban el procesamiento, el transporte y el metabolismo del ARN:
    • C9orf73
    • TDP-43
    • Fusión en el sarcoma (FUS)
  • Respuestas inflamatorias en cascada
  • Muerte celular acelerada
  • Concentraciones excesivas de glutamato
  • ELA familiar asociada con:
    • Expansión del gen C9orf72
    • Mutación del gen SOD1

Fisiopatología

Se desconoce el mecanismo patogénico exacto de la ELA. Parece haber vías tanto moleculares como genéticas que se combinan para causar la apoptosis de las neuronas motoras superiores e inferiores.

  • Vías moleculares:
    • Una absorción reducida del glutamato de la hendidura sináptica causa excitotoxicidad por el glutamato
    • Mediado por el transportador de aminoácidos excitatorios 2 que funciona deficientemente en las membranas celulares de los astrocitos
    • Se activan vías enzimáticas dependientes de Ca2+, induciendo neurodegeneración
  • Vías genéticas:
    • Las mutaciones en los siguientes genes son patogénicas:
      • C9orf72
      • TDP-43
      • FUS
    • Estas mutaciones causan una desregulación en el metabolismo del ARN:
      • Se produce una traducción anormal
      • Se forman agregados neuronales intracelulares
    • Las mutaciones en el gen SOD1 son igualmente patogénicas:
      • Provocan disfunción mitocondrial
      • Aumentan los radicales libres → estrés oxidativo celular
      • Acumulación adicional de los agregados intracelulares
      • El transporte axonal se vuelve defectuoso.
  • Activación microglial:
    • Secreción anormal de citocinas proinflamatorias
    • Las citocinas contribuyen aún más a la neurotoxicidad
Mecanismo fisiopatológico de la ela

Teorías de la fisiopatología celular de la ELA:
1. La excitotoxicidad del glutamato induce procesos enzimáticos neurodegenerativos intracelulares.
2. La activación de la microglía mediada por monocitos provoca la secreción de citocinas proinflamatorias.
3. Las mutaciones genéticas específicas causan una traducción anormal del ARN, lo que conduce a la agregación de proteínas intranucleares, así como a la agregación de proteínas citoplasmáticas (4).
5. Se produce una disfunción mitocondrial, lo que hace que las neuronas sean incapaces de adaptarse al estrés oxidativo.
6. Los agregados intracelulares alteran el transporte axonal.
7. El transporte axonal defectuoso provoca una activación ineficaz de la unión neuromuscular meta

Imagen por Lecturio.

Presentación Clínica

Antecedentes

  • Las personas afectadas refieren:
    • Debilidad de las extremidades
    • Calambres en la madrugada
    • Inestabilidad de la marcha
    • Caídas
    • Fatiga al caminar
    • Rigidez de la(s) extremidad(es) afectada(s)
    • Incoordinación de la(s) extremidad(es) afectada(s)
  • Dolor:
    • Comúnmente debido a la espasticidad muscular o a la disminución de la movilidad.
    • Las lesiones traumáticas por caídas también son una fuente común de dolor.
  • El tiempo promedio entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico es de aproximadamente 1 año.

Examen físico

Durante el curso natural de la enfermedad, más grupos musculares se ven afectados con el tiempo, comenzando con una distribución asimétrica de la debilidad y luego volviéndose simétrica.

Examen neurológico

  • Coexistencia de signos de neurona motora superior e inferior
  • En la ELA de inicio bulbar:
    • Dificultades del habla (e.g., disartria)
    • Disfagia y sialorrea debido al debilitamiento progresivo de los músculos de la masticación y la deglución
    • Exageración de las expresiones motoras de la emoción.
    • Bostezos forzados excesivos
    • Afecto pseudobulbar (e.g., episodios de risa o llanto incontrolables)
  • Demencia frontotemporal (disfunción del lóbulo frontal):
    • Anomalías tempranas del comportamiento y cambios de personalidad.
    • Pérdida de peso (predictor de mal pronóstico)
    • Mal funcionamiento ejecutivo
  • Estreñimiento por inmovilidad
  • Síntomas extrapiramidales y parkinsonismo antes o después de las manifestaciones de las motoneuronas
  • Perla clínica: la debilidad es seguida de la atrofia muscular a medida que avanza la enfermedad.
Tabla: Hallazgos de las motoneuronas en la ELA
Signos de la neurona motora superior Signos de la neurona motora inferior
La debilidad asimétrica (signo más precoz) se puede atribuir a cualquiera de las dos.
  • Espasticidad (ocurre en los músculos atrofiados)
  • Movimientos alternantes rápidos lentos
  • Marcha espástica
  • Clonus espontáneo
  • Hiperreflexia
  • Atrofia muscular
  • Fasciculaciones (buena especificidad)
  • Debilidad proximal de brazos y piernas
  • Marcha anormal con los talones y/o los dedos de los pies
  • Debilidad al levantarse de la silla
  • Pie caído
  • Marcha de pato
  • Hiporreflexia

Diagnóstico

El diagnóstico se realiza solo con la presentación clínica, pero las pruebas de laboratorio e imagenología generalmente se realizan para descartar otras enfermedades.

Criterios diagnósticos

Los criterios específicos para el diagnóstico de la ELA también se conocen como criterios de El Escorial World Federation of Neurology.

Criterios de inclusión:

  • Evidencia clínica, electrofísica o neuropatológica de degeneración de la neurona motora inferior
  • Evidencia clínica, electrofísica o neuropatológica de degeneración de la neurona motora superior
  • Evidencia de propagación progresiva de los síntomas o los signos dentro de una región o a otras regiones

Criterios de exclusión:

  • Evidencia electrofisiológica o patológica de otros procesos patológicos que podrían explicar la degeneración de la motoneurona del paciente
  • Evidencia neuroimagenológica de otras enfermedades que podrían explicar los signos clínicos y electrofisiológicos observados

Estudios de laboratorio

Se utilizan para descartar otros trastornos e incluyen:

  • Hemograma
  • Concentración sérica de CK
  • Electrolitos:
    • Calcio
    • Fosfato
    • Magnesio
  • Prueba VDRL
  • Detección del VIH
  • Prueba de antígeno carcinoembrionario (ACE)
  • HbA1c
  • Estudios de función tiroidea
  • Hormona paratiroidea sérica
  • Niveles de vitamina B12

Electromiografía

Evidencia de denervación aguda, denervación crónica y reinervación crónica que respalda el diagnóstico de la ELA.

Neuroimagenología (RM)

  • Se utiliza principalmente para descartar otras enfermedades.
  • Hallazgos asociados con la ELA (ponderada en T2):
    • Disminución de la intensidad de la corteza motora, conocida como el «signo de la banda motora»
    • Lesiones hiperintensas de los tractos corticoespinales

Pruebas genéticas

  • Reservado como herramienta de tamizaje para pacientes con antecedentes familiares, ya que solo una pequeña proporción de los casos de ELA son familiares
  • Las pruebas genéticas disponibles cubren solo una pequeña fracción de los genes causantes de la ELA.
  • El genotipo C9orf72, en particular, ocurre en un alto porcentaje de personas con ELA esporádica.


Cuidados al Final de la Vida

  • Las decisiones anticipadas sobre el cuidado y el fallecimiento deben obtenerse tan pronto como se haga el diagnóstico (e.g., cuándo retirar el soporte del ventilador, cuándo interrumpir la alimentación por gastrostomía).
  • Los opioides (e.g., la morfina) y las benzodiazepinas (e.g., diazepam) se utilizan para tratar la disnea y la ansiedad.
  • El cuidado en el hogar aumenta la probabilidad de una muerte pacífica.

Complicaciones

  • Necesidad de soporte ventilatorio mecánico.
  • Desnutrición
  • Deterioro funcional

Pronóstico

  • Continuamente progresivo
  • Supervivencia media: 3–5 años
  • El aumento de peso, menor edad del paciente y los síntomas en las extremidades se han asociado con una mejor supervivencia.
  • Al menos el 30% de los pacientes desarrollan deterioro cognitivo.
  • Las personas afectadas finalmente mueren por parálisis respiratoria.

Diagnóstico Diferencial

  • Atrofia muscular espinal: espectro de síndromes autosómicos recesivos caracterizados por debilidad muscular proximal progresiva y atrofia debido a la degeneración de las células del asta anterior en la médula espinal y los núcleos motores en la parte inferior del tronco encefálico. Hay 5 tipos clínicos de la atrofia muscular espinal, cada uno con su presentación clínica distintiva. El diagnóstico inicial se realiza clínicamente y después se hace definitivo mediante pruebas genéticas. El tratamiento es principalmente de soporte y el pronóstico depende del tipo clínico.
  • Miastenia gravis: trastorno neuromuscular autoinmune caracterizado por debilidad y fatigabilidad de los músculos esqueléticos causados por disfunción/destrucción de los receptores de acetilcolina en la unión neuromuscular. La miastenia gravis se presenta con fatiga, ptosis, diplopía, disfagia, dificultades respiratorias y debilidad progresiva en las extremidades, lo que provoca dificultad en el movimiento. El diagnóstico es clínico, pero se confirma con estudios de electrodiagnóstico. El tratamiento es con inhibidores de la acetilcolinesterasa e inmunoterapias.
  • Síndrome miasténico de Lambert-Eaton: trastorno autoinmune que afecta la unión neuromuscular con una fuerte asociación con el carcinoma de pulmón de células pequeñas. Este síndrome afecta los canales de calcio dependientes de voltaje en la membrana presináptica y se presenta con debilidad muscular proximal y síntomas de disfunción autonómica como boca seca y reflejos pupilares lentos. El diagnóstico incluye electrodiagnóstico y detección de anticuerpos. El tratamiento es sintomático, con bloqueadores de los canales de potasio e inmunosupresores.
  • Poliomielitis: enfermedad infecciosa causada por el poliovirus. La mayoría de las personas con poliomielitis serán asintomáticas o tendrán un efecto abortivo leve con síntomas similares a los de la gripe. Una proporción muy pequeña de individuos progresará a poliomielitis paralítica, con progresión neurológica (incluida la parálisis flácida asimétrica). El diagnóstico es determinado por la presentación clínica y puede estar respaldado por un cultivo viral, PCR y serología. Los antivirales actuales son ineficaces y el tratamiento es de soporte. Las 2 vacunas disponibles casi han erradicado esta enfermedad en todo el mundo.
  • Tirotoxicosis: manifestaciones fisiológicas clásicas del exceso de hormonas tiroideas. La tirotoxicosis no es sinónimo de hipertiroidismo, que es causado por la sobreproducción y liberación sostenida de las hormonas tiroideas triyodotironina (T3) y tiroxina (T4). Las características clínicas de la tirotoxicosis se deben principalmente a un aumento en la tasa metabólica y la hiperactividad del sistema nervioso simpático (i.e., un aumento en el “tono” β-adrenérgico). El tratamiento consiste en betabloqueadores para el tratamiento sintomático mientras se aborda la disfunción endocrina subyacente.

Referencias

  1. Brotman, R.G., Moreno-Escobar, M.C., Joseph, J., Pawar, G. (2021). Amyotrophic lateral sclerosis. StatPearls. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556151/
  2. Huppert L.A., Dyster T.G. (Eds.). (2021). Diseases & pathophysiology in neurology. Chapter 12-04 of Huppert’s Notes: Pathophysiology and Clinical Pearls for Internal Medicine. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?sectionid=257403728&bookid=3072&Resultclick=2 
  3. Brown, R.H., Jr. (2018). Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron diseases. Chapter 429 of Jameson J.L., et al. (Ed.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20th ed. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2129&sectionid=192532519
  4. Fearon, C., Murray, B., Mitsumoto, H. (2022). Disorders of Upper and Lower Motor Neurons. In: Jankovic J., et al. (Ed.), Bradley’s Neurology in Clinical Practice. 5th ed., pp. 1535–1567. 
  5. Elman, L.B., McCluskey, L. (2021). Clinical features of amyotrophic lateral sclerosis and other forms of motor neuron disease. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-of-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-other-forms-of-motor-neuron-disease
  6. Ratti, E. (2015). Motor neuron diseases. DeckerMed Medicine. Retrieved August 8, 2021, from http://dx.doi.org/10.2310/PSYCH.6266
  7. Muscular Dystrophy Association. (2021). Amyotrophic lateral sclerosis (ALS). https://www.mda.org/disease/amyotrophic-lateral-sclerosis/diagnosis

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