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Doenças do Armazenamento do Glicogénio

As doenças do armazenamento do glicogénio (GSDs, pela sigla em inglês) consistem em defeitos genéticos que levam a perturbações no metabolismo dos carbohidratos. Estas doenças são causadas pela presença de variantes genéticas patogénicas que afetam as enzimas envolvidas na degradação do glicogénio. O défice de uma dessas enzimas pode ocorrer no fígado ou nos músculos e pode causar hipoglicemia e/ou deposição anormal de glicogénio nos tecidos. As apresentações clínicas são variáveis, desde uma apresentação fatal no período neonatal até à apresentação inicial com sintomas na idade adulta. Existem pelo menos 14 formas de GSDs, sendo as 4 mais frequentes e importantes, a doença de Von Gierke, a doença de Pompe, a doença de Cori e a doença de McArdle. O diagnóstico é clínico; a biópsia permite detetar a presença de glicogénio nos tecidos e a doença é confirmada através da análise do ADN. O tratamento visa tratar ou evitar episódios de hipoglicemia, hiperuricemia, dislipidemia (HLD, pela sigla em inglês) e acidose láctica. Atualmente, não existe nenhum tratamento curativo, mas estão a ser experimentados tratamentos genéticos

Última atualização: May 17, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

As doenças do armazenamento de glicogénio (GSDs, pela sigla em inglês) são caracterizadas pela presença de defeitos genéticos que causam défices enzimáticos, que resultam na deposição anormal de glicogénio nos tecidos, com o consequente aparecimento de doenças hepáticas, musculares ou cardíacas, e episódios de hipoglicemia (na maioria das patologias), uma vez que o corpo não pode utilizar o glicogénio como fonte de energia.

Epidemiologia

  • De forma global, verifica-se, aproximadamente, 1 caso por 20.000–40.000 nados vivos nos EUA
  • Incidência da GSD I: 1 em 100.000 nascimentos
    • Incidência 1 em 20.000 Judeus Asquenazes
    • Ocorre em ambos os sexos de forma equalitária
  • A GSD III ocorre mais frequente em indivíduos de ascendência Judaica Norte-africana
  • A GSD VI ocorre mais frequentemente na população de menonitas da Velha Ordem do que na população geral

Classificação

  • GSD 0: Défice da enzima glicogénio sintase
  • GSD I (doença de von Gierke): ausência da enzima glicose-6-fosfatase (G6Pase)
  • GSD II (doença de Pompe): défice da enzima alfa-1,4-glicosidase
  • GSD III (doença de Cori): défice da enzima desramificadora de glicogénio
  • GSD IV (doença de Andersen): défice da enzima de ramificação do glicogénio
  • GSD V (doença de McArdle): défice da enzima glicogénio-fosforilase muscular
  • GSD VI (doença de Hers): défice da enzima glicogénio-fosforilase hepática
  • GSD VII (doença de Tarui): défice da enzima fosfofrutoquinase (PFK, pela sigla em inglês)
  • GSD IX: défice da enzima fosforilase quinase
  • GSD X: défice da enzima fosfoglicerato (PG) mutase
  • GSD XI: défice da enzima lactato desidrogenase muscular (LDH)
  • GSD XII: défice da aldolase A
  • GSD XIII: défice da beta-enolase
  • GSD XV: défice da glicogenina-1

Doença de Von Gierke

A doença de armazenamento do glicogénio I (doença de von Gierke) é causada por mutações que levam a défices enzimáticos; estes, por sua vez, resultam na acumulação excessiva de glicogénio e de gordura nos tecidos, e em episódios de hipoglicemia.

Etiologia

  • Ambos os subtipos da doença são autossómicos recessivos
  • GSD subtipo 1a:
    • Mutação no gene G6PC → 80% dos doentes apresentam défice da enzima G6Pase
    • Nos restantes 20% dos doentes, a mutação no gene SLC37A4 é responsável pelo mesmo défice.
  • GSD subtipo 1b: mutação no transportador da glicose-6-fosfato

Apresentação clínica

  • Normalmente, a apresentação clínica é semelhante nos dois subtipos da doença
  • O subtipo Ib também se associa a:
    • Neutropenia crónica
    • Infeções bacterianas recorrentes
    • Úlceras da mucosa oral e intestinal
  • Manifestações:
    • Relacionadas principalmente com perturbações hepáticas:
      • Episódios de hipoglicemia
      • Hepatomegalia
    • Atraso no crescimento e puberdade
    • Diarreia causada por pseudocolite; esteatorreia
    • Epistaxis por disfunção plaquetária
    • Distensão abdominal
    • Aumento do volume na região malar (causado por depósitos de gordura)
    • Xantomas nas extremidades como consequência da dislipidemia (HLD, pela sigla em inglês)
    • Úlceras aftosas
    • Dislipidemia

Diagnóstico

  • Estudos laboratoriais após um período de jejum monitorizado:
    • Hipoglicemia
    • Acidose láctica
    • Níveis baixos de insulina
    • ↑ Ácidos gordos e beta-hidroxibutirato
    • ↑ Glucagon
    • ↑ Cortisol
    • ↑ Hormona do crescimento (GH, pela sigla em inglês)
  • O glucagon e a epinefrina não são capazes de aumentar os níveis de glicose séricos
  • Biópsia hepática com teste genético ou doseamento dos níveis de G6Pase

Tratamento

  • Refeições e lanches frequentes para prevenir os episódios de hipoglicemia
    • Infusão gástrica noturna de forma contínua
    • Alimentação noturna (amido de milho)
  • Evicção dietética de galactose e frutose (o seu metabolismo requer a G6Pase)
  • Alopurinol para a hiperuricemia

Complicações

  • Hipertensão arterial
  • Litíase ou insuficiência renal
  • Gota
  • Convulsões
  • Dificuldade respiratória causada por acidose metabólica
  • Adenoma hepático

Prognóstico

  • O diagnóstico e o tratamento precoces podem resultar num crescimento e puberdade normais.
  • As mulheres afetadas tiveram gestações e partos sem complicações.

Doença de Pompe

A doença de armazenamento do glicogénio II (doença de Pompe) corresponde a uma patologia de armazenamento lisossómico autossómica recessiva, que é causada pela presença de uma variante patogénica no GAA. Este defeito resulta no défice da enzima alfa-glicosidase, com a subsequente acumulação de glicogénio no músculo cardíaco e esquelético.

Apresentação clínica

  • Início na infância:
    • Faz parte do painel de rastreio neonatal em muitos dos estados dos EUA
    • Apresentação com início antes dos 12 meses, caracterizada por:
      • Hipotonia
      • Fraqueza muscular generalizada
      • Dificuldades na alimentação
      • Falência no crescimento (FTT, pela sigla em inglês)
      • Dificuldade respiratória
      • Fadiga associada a cardiomiopatia hipertrófica (CMH, pela sigla em inglês)
  • Início tardio:
    • Apresentação com início após os 12 meses (ou antes dos 12 meses, sem cardiomiopatia (CM))
    • Caracterizada por:
      • Fraqueza muscular proximal
      • Insuficiência respiratória
      • Sem envolvimento cardíaco significativo
  • Sem hipoglicemia (diferente do que acontece na GSD I); esta patologia afeta principalmente os músculos e o coração

Diagnóstico

  • Estudo da atividade da enzima alfa-glicosidase ácida em colheitas de sangue seco do recém-nascido
  • Confirmada através do estudo genético molecular com a deteção de variantes patogénicas na região GAA

Tratamento

  • Tratamento de substituição enzimática (TRE, pela sigla em inglês) com alglucosidase alfa
    • Reduz a mortalidade em 79%–95%
    • Reduz a necessidade de ventilação invasiva
    • Melhora a cardiomiopatia e as habilidades motoras
  • Suporte ventilatório, se necessário: pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP, pela sigla em inglês), BiPap e/ou traqueostomia
  • Terapia física e ocupacional para a fraqueza muscular
  • Aconselhamento genético para a família
  • Prevenir complicações secundárias:
    • Tratamento agressivo das infeções
    • Manter as imunizações atualizadas
    • Profilaxia contra a infeção pelo vírus sincicial respiratório (VSR): palivizumab até aos 2 anos
  • Monitorização de rotina:
    • Função respiratória, cardiovascular e musculoesquelética
    • Nutrição e alimentação
    • Função renal
    • Testes de audição para detetar perda auditiva neurossensorial (SNHL, pela sigla em inglês)
  • Evitar situações nefastas:
    • Depleção de volume
    • Exposição a infeções
    • Agentes que agravam a obstrução da saída do ventrículo esquerdo:
      • Digoxina
      • Inotrópicos
      • Diuréticos
      • Agentes redutores da pós-carga
  • Tratamentos genéticos experimentais: atualmente em desenvolvimento

Prognóstico

  • Início na infância:
    • Se não tratada, pode ocorrer a morte por insuficiência cardíaca antes de 1 ano
    • A TRE melhora a sobrevida.
  • Doença com início tardio:
    • Se diagnosticado na infância → sobrevida até os 30 anos
    • Se diagnosticado na idade adulta → sobrevida até aos 50-60 anos

Doença de Cori

A doença de armazenamento do glicogénio III (doença de Cori) é causada pelo défice da enzima de desramificação do glicogénio, com consequente deposição de glicogénio no fígado, músculo e coração.

Etiologia

  • Mutação na amilo-alfa-1,6-glicosidase (enzima desramificadora)
  • Autossómica recessiva

Apresentação clínica

  • Os sintomas têm início nos primeiros anos de vida.
  • Hipoglicemia
  • Hepatomegalia, elevação das enzimas hepáticas
  • Cardiomegalia

Diagnóstico

  • Elevação dos níveis da CK
  • Biópsia hepática
  • Estudo genético

Tratamento

  • Alterações dietéticas: dieta rica em proteínas
  • Fármacos
    • Glicose IV, se necessária
    • Vitamina D para prevenir doenças ósseas
  • Referenciação: Nutricionista
  • Cirurgia: transplante hepático nos casos graves

Complicações

  • Adenomas e carcinomas hepáticos
  • Arritmia cardíaca
  • Ovários poliquísticos sem impacto na fertilidade (é possível ocorrer uma gravidez com sucesso)

Doença de McArdle

A doença de armazenamento do glicogénio V (doença de McArdle), também conhecida como défice de miofosforilase, é uma patologia autossómica recessiva causada por mutações na isoforma muscular da fosforilase (glicogénio fosforilase muscular, ou PYGM) localizada no 11q13.

Apresentação clínica

  • Os sintomas têm início na infância entre o nascimento e os 11 anos; o diagnóstico é feito, muitas vezes, de forma tardia, na idade adulta.
    • Dores musculares e cãibras induzidas pelo exercício, com aparecimento nos primeiros minutos
    • “2.ª ventilação”:
      • Após o exercício que provoca dor, o doente pode retomar o exercício com pouco, ou nenhum, desconforto
      • Ocorre após os primeiros 10 minutos de esforço devido à utilização de fontes alternativas de energia (por exemplo, ácidos gordos)
    • Frequentemente diagnosticada como “dores de crescimento” — perturbações psicológicas ou outras perturbações reumáticas/neuromusculares
  • Rabdomiólise → lesão renal aguda provocada pela mioglobinúria
  • Achados laboratoriais:
    • Mioglobinúria
    • Elevação da CK

Diagnóstico

  • Teste de esforço do antebraço
    • Teste não relacionado com a isquemia que consiste no aperto de mão durante 1 segundo a cada segundo, por um período de 1 minuto
    • O diagnóstico é feito quando a curva de lactatos é plana (colheita de sangue venoso) com aumento dos níveis de amónia.
  • Biópsia muscular:
    • É possível observar, através da coloração histológica, a ausência da enzima miofosforilase.
    • Pode apresentar até 10% de atividade enzimática residual normal
    • Na biópsia também pode ser possível observar as fibras em processo de regeneração com a presença de uma isozima fetal imunologicamente diferente da fosforilase existente no músculo maduro.
  • Testes genéticos (sequenciação do ADN): mutações no gene PYGM

Tratamento

  • Exercício supervisionado para aumentar gradualmente a capacidade para o exercício
  • Para a tolerância ao exercício contribuem com benefício mínimo:
    • Sacarose oral ou dieta rica em carbohidratos
    • Suplementação com creatina (controversa)

Complicações

  • Insuficiência renal
  • Síndrome do compartimento (SC)

Tabela de Comparação

von Gierke (GSD I) Pompe (GSD II) Cori (GSD III) McArdle (GSD V)
Apresentação clínica
  • Principalmente relacionada com problemas hepáticos: episódios de hipoglicemia, hepatomegalia, dislipidemia
  • Outros: acidose láctica, atraso no crescimento, convulsões, insuficiência renal, hiperuricemia
  • Ausência de fraqueza
  • Principalmente relacionada com problemas cardíacos: cardiomegalia, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca
  • Má evolução estatuto-ponderal, má ingestão alimentar, hepatomegalia
  • Hipotonia, fraqueza muscular, atraso na aquisição das capacidades motoras
  • Dificuldade respiratória, infeções pulmonares
  • Sem episódios de hipoglicemia
  • Hipoglicemia
  • Má evolução estatuto-ponderal, hipotonia, doença muscular
  • Cardiomegalia
  • Principalmente relacionada com problemas musculares: mialgias, fadiga, fenómeno da “2.ª ventilação”
  • Lesão renal causada por mioglobinúria
Diagnóstico
  • Vigilância do doente em jejum
  • Biópsia hepática
  • Biópsia da pele ou do músculo para detetar a atividade de enzima glicosidase ácida
  • Biópsia muscular ou hepática
  • Estudo genético
  • Biópsia muscular para detetar a presença da miofosforilase
  • Sequenciação do ADN para o gene PYGM
Tratamento
  • Aumento da frequência de refeições e lanches
  • Alfa-alglucosidase
  • Dieta com alto teor proteico
  • Em casos graves, transplante hepático
  • Exercício supervisionado
  • Ingestão de glicose prévia ao exercício
PYGM = gene que codifica a fosforilase do glicogénio muscular

Referências

  1. Hahn, S. (2020). Myophosphorylase deficiency (glycogen storage disease V, McArdle disease). UpToDate. Retrieved December 7, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/myophosphorylase-deficiency-glycogen-storage-disease-v-mcardle-disease
  2. Marion, RW, & Paljevic, E. (2020). The glycogen storage disorders. Pediatrics in Review. 41 (1) 41-44. https://doi.org/10.1542/pir.2018-0146
  3. Kishnani, P, Austin, S, Abdenur, J, et al. (2014). Diagnosis and management of glycogen storage disease type I: A practice guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics. Genet Med 16, e1. https://doi.org/10.1038/gim.2014.128
  4. Leslie, N, & Bailey, L. (2017). Pompe disease. Gene Reviews. Retrieved December 7, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1261/
  5. Craigen, WJ, & Darras, BT. (2021). Overview of inherited disorders of glucose and glycogen metabolism. UpToDate. Retrieved December 7, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-inherited-disorders-of-glucose-and-glycogen-metabolism

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