Doença de Wilson

Epidemiologia e Fisiopatologia

Epidemiologia

• Prevalência mundial: 1 por 30.000 nascidos vivos, com muitas mutações variantes genéticas com diferentes patogenicidades no gene ATP7B
• A idade típica de início é de 5 a 35 anos (idade média: 13 anos)

Fisiopatologia

• Metabolismo normal do cobre:
  • O cobre é absorvido no estômago e no duodeno → liga-se à albumina circulante → absorvida em vários tecidos
  • O excesso de cobre é excretado na bile → eliminado nas fezes
• A doença de Wilson é uma doença autossómica recessiva causada por mutações no gene ATP7B encontrado no cromossoma 13.
  • Codifica uma ATPase transportadora de cobre ligada à membrana
    • Regula o transporte de cobre para dentro dos hepatócitos
  • A deficiência ou disfunção da proteína ATP7B causa o seguinte:
    • Excreção deficiente de cobre na bile → acumulação hepática de cobre → toxicidade do cobre por dano oxidativo no fígado
    • Incorporação diminuída de cobre na apoceruloplasmina → o cobre acumula-se nos tecidos com baixos níveis circulantes de ceruloplasmina (proteína circulante de transporte de cobre)
  • Mutações/variantes diferentes no gene ATP7B ajudam a explicar algumas das diferentes manifestações clínicas.
• À medida que a doença progride, o cobre acumula-se no seguinte:
  • Fígado
  • Cérebro
  • Córnea
  • Rins

Apresentação Clínica

A doença de Wilson geralmente apresenta-se em crianças e adultos jovens. Raramente se manifesta após os 40 ano. As manifestações clínicas são principalmente hepáticas, neurológicas e psiquiátricas e podem incluir:

• Doença hepática
  • Hepatomegalia +/– esplenomegalia
  • Ascite
  • Dor abdominal
  • Icterícia
  • Pode incluir hepatite, falência hepática aguda ou cirrose
• Anéis Kayser-Fleischer
  • Depósitos de cobre na membrana de Descemet da córnea, manifestados como anéis castanho-esverdeados que circundam a íris
  • Presente em:
    • > 90% dos pacientes com apresentações neurológicas ou psiquiátricas
    • 50%–60% dos pacientes com doença hepática
• Sintomas neurológicos: Depósitos de cobre no cérebro causam distúrbios motores extrapiramidais.
  • Nos gânglios da base → tremor e sintomas semelhantes ao parkinsonismo (Nota: O termo “degeneração lenticular” usado na descrição original por Wilson, que era estudante de medicina na época, refere-se ao núcleo lenticular [putamen + globus pallidus] parte dos gânglios da base.)
  • No cerebelo → disartria, disfagia, descoordenação e ataxia
  • No cérebro → psicose, demência e perturbação afetiva

• Sintomas psiquiátricos: depressão, irritabilidade ou perturbações de personalidade
• Doença hemolítica: Anemia hemolítica (AH) Coombs-negativa, frequentemente associada a icterícia na apresentação. A anemia hemolítica é comumente observada na falência hepática aguda devido à doença de Wilson, mas também pode ser observada sem insuficiência hepática como AH de baixo grau e crónica ou AH episódica.

Mnemónica

Apresentação clínica da doença de Wilson: ABCD

• A: Asterixis
• B: Basal ganglia – Sintomas de degeneração dos gânglios da base (parkinsonismo)
• C: Cirrose, Depósitos corneanos (anel de Kayser-Fleischer)
• D: Demência

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

• A testagem para Doença de Wilson deve ser considerada em qualquer paciente com alterações hepáticas, neurológicas ou psiquiátricas inexplicáveis, e familiares de primeiro grau de pacientes com doença de Wilson devem ser rastreados para a doença.
• Exame físico: Os anéis de Kayser-Fleischer são vistos com a lâmpada de fenda (presente apenas em 50%–60% daqueles com envolvimento hepático isolado, e em> 90% dos pacientes com envolvimento neurológico).
• Estudo inicial:
  • Transaminases aumentadas com relação AST/ALT > 2
  • Ceruloplasmina sérica diminuída
  • Excreção urinária de cobre em 24h aumentada
  • Hemograma
• Imagiologia: a ecografia pode mostrar:
  • Esteatose hepática
  • Hepatomegalia ou esplenomegalia
  • Achados de cirrose
• Gold Standard:
  • Biópsia hepática: ensaio quantitativo deteta aumento de cobre (se a investigação inicial for indeterminada)
  • Estudo genético molecular

Tratamento

• Estilo de vida:
  • Dieta restrita em cobre: evitar alimentos ricos em cobre, como vísceras, mariscos, nozes e chocolate.
• Terapêutica médica (obrigatória):
  • Quelação de cobre com penicilamina ou trientina
  • Se mal tolerado: zinco oral
• O transplante hepático pode ser necessário em casos graves, como falência hepática fulminante.

Prognóstico

• A doença de Wilson não tratada é fatal devido à acumulação contínua de cobre, acabando por morrer de cirrose, falência hepática aguda ou complicações devido à doença neurológica progressiva.
• A esperança média de vida é desconhecida, mas variável. Uma sobrevida media de aproximadamente 5 anos após o aparecimento de sintomas neurológicos foi relatada num estudo. Dos pacientes que desenvolvem falência hepática aguda devido à doença de Wilson, 95% morrem em poucos dias/semanas sem transplante hepático.
• A sobrevivência com o tratamento é excelente, mesmo na presença de lesão hepática (mas não se presente doença hepática avançada). É necessário tratamento ao longo da vida.

Diagnóstico Diferencial

• Doença de Huntington: também pode apresentar manifestações neuropsiquiátricas em um paciente < 40 anos. Os sintomas incluem coreia, atetose, agressão, depressão e demência. A doença de Huntington é causada por mutação autossómica dominante que consiste na repetição de trinucleotídeos (CAG) no cromossoma 4. A imagem cerebral mostra atrofia do caudado e do putâmen. Os anéis de Kayser-Fleischer não estão presentes na doença de Huntington.
• Doença de Parkinson: também se pode apresentar com as seguintes manifestações neuropsiquiátricas: tremor, rigidez em roda dentada, bradicinesia, instabilidade postural e marcha arrastada. A doença de Parkinson está associada à perda de neurónios dopaminérgicos da substância nigra. A histologia mostra depósitos de α-sinucleína (inclusões eosinofílicas intracelulares). Os anéis de Kayser-Fleischer não estão presentes na doença de Parkinson.
• Hepatite por outras causas (p. ex., álcool, acetaminofeno): As manifestações neuropsiquiátricas da doença de Wilson ajudam a diferenciá-la de outras causas de hepatite (embora a encefalopatia hepática possa estar associada à insuficiência hepática). História clínica, estudo analítico e exames de imagem podem ajudar a diferenciar as diferentes causas de hepatite da doença de Wilson.