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Enfermedad de Wilson

La enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular) es un trastorno autosómico recesivo causado por varias mutaciones en el gen ATP7B, que regula el transporte de cobre dentro de los hepatocitos. La disfunción de este mecanismo de transporte conduce a acumulaciones anormales de cobre en el hígado, el cerebro, los ojos y otros órganos, con los consiguientes trastornos; hepáticos, neurológicos y psiquiátricos importantes y expresados de forma variable. La afectación hepática puede manifestarse como hepatitis, insuficiencia hepática o cirrosis, mientras que la afectación de los ganglios basales provoca signos extrapiramidales. La mayoría de los pacientes son diagnosticados entre los 5 y los 35 años (media: 13 años). El diagnóstico se establece si el paciente tiene ceruloplasmina plasmática baja, depósitos de cobre en la córnea (anillos de Kayser-Fleischer) y niveles elevados de cobre en la orina. Sin embargo, a menudo se necesitan otras pruebas, ya que no todos los pacientes tendrán todos estos hallazgos. El pronóstico es bueno para pacientes sin enfermedad hepática avanzada y que son tratados con los agentes quelantes penicilamina o trientina. La enfermedad de Wilson no tratada es en última instancia fatal, y los pacientes mueren por cirrosis, insuficiencia hepática aguda o complicaciones secundarias a una enfermedad neurológica progresiva.

Última actualización: 28 Abr, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiología y Fisiopatología

Epidemiología

  • Prevalencia a nivel mundial: 1 por cada 30 000 nacidos vivos, con una amplia gama de mutaciones genéticas con diferentes patogenicidades en el gen ATP7B
  • La edad típica de inicio es de 5-35 años (edad media: 13 años)

Fisiopatología

  • Metabolismo normal del cobre:
    • El cobre se absorbe en el estómago y el duodeno → se une a la albúmina circulante → es absorbido por varios tejidos
    • El exceso de cobre se excreta en la bilis → se elimina en las heces
  • La enfermedad de Wilson es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen ATP7B que se encuentra en el cromosoma 13.
    • Codifica una ATPasa transportadora de cobre unida a la membrana
      • Regula el transporte de cobre dentro de los hepatocitos
    • La deficiencia o disfunción de la proteína ATP7B causa lo siguiente:
      • Deterioro de la excreción de cobre en la bilis → acumulación hepática de cobre → toxicidad por cobre secundaria a daño oxidante al hígado
      • Disminución de la incorporación de cobre a la apoceruloplasmina → el cobre se acumula en tejidos con bajos niveles circulantes de ceruloplasmina (proteína de transporte de cobre circulante)
    • Las mutaciones diferentes/variantes en el gen ATP7B ayudan a explicar algunas de las diferentes manifestaciones clínicas.
  • A medida que avanza la enfermedad, el cobre se acumula en:
    • Hígado
    • Cerebro
    • Córnea
    • Riñones

Presentación Clínica

La enfermedad de Wilson generalmente se presenta en niños y adultos jóvenes. Raramente se manifiesta después de los 40 años de edad. Las manifestaciones son principalmente hepáticas, neurológicas y psiquiátricas y pueden incluir:

  • Enfermedades hepáticas
    • Hepatomegalia +/– esplenomegalia
    • Ascitis
    • Dolor abdominal
    • Ictericia
    • Puede incluir hepatitis, lesión hepática aguda o cirrosis
  • Anillos de Kayser-Fleischer
    • Depósitos de cobre en la membrana de Descemet de la córnea, que se manifiestan como anillos de color marrón verdoso que rodean el iris.
    • Presentes en:
      • > 90% de los pacientes con presentaciones neurológicas o psiquiátricas
      • 50%–60% de pacientes con enfermedad hepática
  • Síntomas neurológicos: Los depósitos de cobre dentro del cerebro causan alteraciones motoras extrapiramidales.
    • En los ganglios basales → asterixis y síntomas parecidos al parkinsonismo (Nótese: el término «degeneración lenticular» utilizado en la descripción original de Wilson, que era estudiante de medicina en ese momento, se refiere al núcleo lenticular [putamen + globo pálido] parte de los ganglios basales.)
    • En el cerebelo → disartria, disfagia, descoordinación y ataxia
    • En el cerebro → psicosis, demencia y desórdenes del afecto
  • Síntomas psiquiátricos: depresión, irritabilidad o cambios de personalidad
  • Enfermedad hemolítica: anemia hemolítica Coombs negativo, a menudo asociada con ictericia en la presentación. La anemia hemolítica se observa con frecuencia en la insuficiencia hepática aguda debida a la enfermedad de Wilson, pero también se puede observar sin insuficiencia hepática como anemia hemolítica de bajo grado, crónica o episódica.
Enfermedad de wilson anillos de kayser-fleischer

Anillo de Kayser-Fleischer: depósito de cobre en la córnea

Imagen: “Kayser-Fleischer rings” por Bentham Science Publishers, 2012.  Licencia: CC-BY-2.5

Mnemotécnia

Presentación clínica de la enfermedad de Wilson: ABCD

  • A: Asterixis
  • B: Síntomas de degeneración de los ganglios Basales (parkinsonismo)
  • C: Cirrosis
    depósitos Corneales (anillo de Kayser-Fleischer)
  • D: Demencia

Diagnóstico y Tratamiento

Diagnóstico

  • Las pruebas para la enfermedad de Wilson deben considerarse en cualquier paciente con anomalías hepáticas, neurológicas o psiquiátricas inexplicables, y los familiares de primer grado de los pacientes con enfermedad de Wilson deben someterse a pruebas de detección de la enfermedad.
  • Examen físico: los anillos de Kayser-Fleischer generalmente solo se ven con el examen con lámpara de hendidura (presente solo en 50%–60% de aquellos con compromiso hepático aislado, y en > 90% de los pacientes con afectación neurológica).
  • Abordaje inicial:
    • Transaminitis con relación AST a ALT > 2
    • Ceruloplasmina sérica disminuida
    • Excreción urinaria de cobre en 24 horas elevada
    • Hemograma completo
  • Imagenología: el ultrasonido puede mostrar:
    • Esteatosis hepática
    • Hepatomegalia o esplenomegalia
    • Hallazgos sugestivos de cirrosis
  • Pruebas estándar de oro:
    • Biopsia hepática: aumento de cobre detectado por ensayo cuantitativo (se usa si el estudio inicial es indeterminado)
    • Análisis genéticos moleculares

Tratamiento

  • Estilo de vida:
    • Dieta baja en cobre: evite los alimentos ricos en cobre, como las vísceras, los mariscos, las nueces y el chocolate.
  • Tratamiento médico (obligatorio):
    • Quelación de cobre con penicilamina o trientina
    • Si se tolera mal: zinc oral
  • El trasplante de hígado puede ser necesario en casos graves, como insuficiencia hepática fulminante.

Pronóstico

  • La enfermedad de Wilson no tratada es mortal debido a la acumulación continua de cobre, y los pacientes mueren por cirrosis, insuficiencia hepática aguda o complicaciones debidas a una enfermedad neurológica progresiva.
  • La esperanza de vida es desconocida pero es variable. En un estudio se informó una media de supervivencia aproximada de 5 años después de la aparición de los síntomas neurológicos. De los pacientes que desarrollan insuficiencia hepática aguda debido a la enfermedad de Wilson, el 95% muere en días o semanas sin un trasplante de hígado.
  • La supervivencia con tratamiento es excelente, incluso en presencia de daño hepático (pero no si la enfermedad hepática está avanzada). Se requiere tratamiento de por vida.

Diagnóstico Diferencial

  • Enfermedad de Huntington: también puede presentarse con manifestaciones neuropsiquiátricas en un paciente < 40 años de edad. Los síntomas incluyen corea, atetosis, agresión, depresión y demencia. La enfermedad de Huntington es causada por una repetición autosómica dominante de trinucleótidos (CAG) en el cromosoma 4. La imagenología cerebral muestra atrofia del caudado y el putamen. Los anillos de Kayser-Fleischer no se ven en la enfermedad de Huntington.
  • Enfermedad de Parkinson: también puede presentarse con las siguientes manifestaciones neuropsiquiátricas: temblor de conteo de píldoras, rigidez de rueda dentada, bradicinesia, inestabilidad postural y marcha arrastrando los pies. La enfermedad de Parkinson se asocia con la pérdida de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra. La histología muestra depósitos de α-sinucleína (inclusiones eosinofílicas intracelulares). Los anillos de Kayser-Fleischer no se ven en la enfermedad de Parkinson.
  • Hepatitis debida a otras causas (e.g., alcohol, paracetamol): las manifestaciones neuropsiquiátricas de la enfermedad de Wilson ayudan a diferenciarla de otras causas de hepatitis (aunque la encefalopatía hepática puede asociarse con insuficiencia hepática). Los antecedentes, los análisis de laboratorio y la imagenología puede ayudar a diferenciar las causas de la hepatitis de la enfermedad de Wilson.

Referencias

  1. Michael L Schilsky, MD. Wilson disease: Clinical manifestations, diagnosis, and natural history. Retrieved on July 20, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/wilson-disease-clinical-manifestations-diagnosis-and-natural-history
  2. Kasper, D. L., & Braunwald, F. (2017). Harrison’s Principle of Internal Medicine 19th edition Volume I. (Pages 2519-2520)
  3. Wilson SAK. Progressive Lenticular Degeneration: A Familial Nervous Disease Associated with Cirrhosis of the Liver. Brain, 1912;34(4):295–507. https://doi.org/10.1093/brain/34.4.295
  4. Kumar, M., Gaharwar, U., Paul, S., et al. WilsonGen a comprehensive clinically annotated genomic variant resource for Wilson’s Disease. Sci Rep10, 9037 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-66099-2 
  5. Hermann W. Classification and differential diagnosis of Wilson’s disease. Ann Transl Med. 2019;7(Suppl 2):S63. doi:10.21037/atm.2019.02.07

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