Doença de von Willebrand

Descrição Geral

Definição

A doença de von Willebrand (DvW) é um distúrbio hemorrágico causado pela deficiência ou disfunção do fator de von Willebrand.

Epidemiologia

• Distúrbio hemorrágico hereditário mais comum
• Afeta 1% da população geral
• Prevalência igual entre homens e mulheres, mas as mulheres são mais propensas a serem sintomáticas (devido à hemorragia menstrual)
• DvW congénita:
  • Tipo 1: 60%–80% dos casos
  • Tipo 2: 20%–30% dos casos
  • Tipo 3: < 5% dos casos
• DvW adquirida:
  • A verdadeira prevalência não está estabelecida.
  • Foi descrita em 20% dos pacientes com neoplasias, com válvulas cardíacas metálicas e em ECMO

Classificação e etiologia

Fisiopatologia

Fisiologia normal do fator von Willebrand

• Glicoproteína produzida por plaquetas e células endoteliais
• O FvW de plaquetas é armazenado em grânulos α de plaquetas.
• O FvW circulante é armazenado em corpos de Weibel-Palade do endotélio.
• O FvW liga-se ao colagénio, ao recetor GPIb das plaquetas e ao FVIII.
• Funções:
  • Prevenção da degradação do FVIII
  • Adesão de plaquetas ao colagénio do subendotélio exposto
  • Agregação de plaquetas (adesão plaquetária)

Fisiopatologia do FvW

• Defeito de coagulação da via intrínseca: ↓ FvW → ↓ ligação ao FVIII → ↓ atividade do FVIII → ↑ PTT
• Defeito na formação do tampão plaquetário: ↓ FvW → ↓ ligação ao recetor plaquetário da GPIb → ↓ adesão plaqueta a plaqueta e plaqueta a colagénio

Apresentação Clínica

A apresentação clínica varia e depende do subtipo da doença. No tipo 1, a apresentação é ligeira ou mesmo assintomática, com gravidade progressivamente crescente nos tipos 2 e 3.

• A maioria dos pacientes é assintomática.
• Indivíduos sintomáticos desenvolvem:
  • Hemorragia mucocutânea:
    • Hemorragia gengival
    • Epistáxis
    • Petéquias
    • Contusões recorrentes e fáceis
  • Menorragia
  • Hemorragia excessiva após procedimentos odontológicos ou cirúrgicos
  • Hemorragia GI (geralmente associada a malformações arteriovenosas)
  • Hemorragia pós-parto
  • Hemartrose (hemorragia dentro da cavidade articular que geralmente se apresenta com dor, edema e diminuição da amplitude de movimento)
  • Hematomas
  • Na população pediátrica:
    • Hemorragia do coto umbilical
    • Cefalohematomas
    • Hematomas da bochecha
    • Hemorragia conjuntival
    • Hemorragia pós-vacinação
    • Hemorragia pós-circuncisão

Diagnóstico

Deve suspeitar-se de DvW em indivíduos com história importante de hemorragias, história familiar positiva de DvW ou aumento das hemorragias, trombocitopenia ligeira inexplicável ou prolongamento ligeiro inexplicável do aPTT. São necessários exames de sangue específicos para FvW e FVIII para confirmar o diagnóstico.

História clínica

• História de hemorragia
• Fármacos que podem aumentar o tempo de hemorragia
• História familiar de hemorragia ou estados de hipocoagulabilidae

Exame objetivo

• Contusões/hematomas
• Petéquias
• Hemartrose
• Hemorragia gengival espontânea

Exames complementares de diagnóstico

• Hemograma: As plaquetas estão normais em todos os tipos de DvW, exceto no tipo 2B.
• Exames de coagulação:
  • ↑ Tempo de hemorragia
  • TP normal
  • aPTT normal ou ↑
• Antigénio FvW (FvW:Ag):
  • Avalia defeitos quantitativos
  • Reduzido nos tipos 1, 2A, 2B e 3
  • Normal ou diminuído no tipo 2M
  • Normal no tipo 2N
• Atividade do FvW:
  • Avalia defeitos qualitativos (disfunção)
  • Testado através do ensaio de atividade do cofator de ristocetina do FvW (FvW:RCo):
    • A ristocetina promove a ligação do FvW aos recetores GPIb das plaquetas.
    • O intervalo normal é de 50 a 200 UI/dL.
  • Reduzido nos tipos 1, 2A, 2B e 3
  • Normal ou diminuído no tipo 2M
  • Normal no tipo 2N
• Ensaio de coagulante FVIII (FVIII:C):
  • Avalia a capacidade do FvW de transportar o FVIII
  • Diminuído nos tipos 2N e tipo 3

Tratamento

Doença de von Willebrand hereditária

• Acetato de desmopressina:
  • Estimula a libertação de FvW das células endoteliais
  • Melhor tratamento inicial para hemorragia ligeira a moderada
  • Contraindicado no tipo 2B porque exacerba a trombocitopenia
  • Não é eficaz no tipo 3
• Reposição do FvW:
  • Considerado em casos de hemorragia grave
  • Considerado quando o acetato de desmopressina não é eficaz
  • Usado como profilaxia antes da cirurgia
• Os contracetivos orais são usados em casos de menorragia.
• Terapia antifibrinolítica (por exemplo, ácido aminocaproico, ácido tranexâmico):
  • Inibe a fibrinólise inibindo a conversão de plasminogénio em plasmina
  • Usado na hemorragia mucocutânea ligeira

Doença de von Willebrand adquirida

• A abordagem mais eficaz é tratar a doença subjacente.
• Acetato de desmopressina
• Concentrados contendo FvW
• A terapia de reposição do fator VIIa recombinante é especialmente eficaz em pacientes com autoanticorpos para o FvW.
• A terapia com imunoglobulina intravenosa (IGIV) e a plasmaférese são eficazes em doenças linfoproliferativas e autoimunes.

Diagnóstico Diferencial

• Hemofilia A: um distúrbio ligado ao X causado pela deficiência de FVIII. A hemofilia A é o tipo mais comum de hemofilia. Os pacientes apresentam hemartrose, hematomas de partes moles, hemorragia intracraniana e hematomas recorrentes. O diagnóstico é baseado na história, no exame físico e na avaliação da atividade do fator de coagulação. O tratamento inclui a substituição do FVIII. O acetato de desmopressina pode ser administrado em casos ligeiros.
• Hemofilia B: um distúrbio ligado ao X causado pela deficiência do fator de coagulação IX. A hemofilia B também é chamada de “doença de Christmas”. Os pacientes apresentam hematomas musculares e de partes moles, hemartrose, hemorragia GI e equimoses recorrentes. O diagnóstico é baseado na história, no exame físico e em exames laboratoriais, como estudos de coagulação e doseamento do fator IX. O tratamento inclui a administração de fator IX recombinante.
• Doença de Bernard-Soulier: um distúrbio de coagulação autossómico recessivo raro causado por mutações no gene que codifica o recetor GPIb. O recetor GPIb defeituoso resulta em defeitos na adesão plaquetária. Os pacientes apresentam púrpura, hematomas fáceis e hemorragia mucocutânea. O diagnóstico é baseado em esfregaços periféricos que mostram trombocitopenia e plaquetas grandes. Na maioria dos casos não é necessário nenhum tratamento. Os episódios de hemorragia são tratados com antifibrinolíticos, transfusões de plaquetas e acetato de desmopressina.
• Deficiência do fator X: um distúrbio de coagulação autossómico recessivo causado pela deficiência da serina protease dependente da vitamina K. Os pacientes apresentam hemartrose, hematomas e hemorragia GI e do SNC. O diagnóstico é baseado na história e nos estudos de coagulação que demonstram aumento do aPTT, do TP e do tempo de hemorragia (TH) normal. Há aumento do tempo do veneno da víbora Russell. O tratamento inclui plasma fresco congelado ou concentrados de complexo de protrombina, suplementos de vitamina K e reposição com fator X recombinante.