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Enfermedad de Von Willebrand

La enfermedad de Von Willebrand (EvW) es un trastorno hemorrágico caracterizado por una deficiencia cualitativa o cuantitativa del factor de Von Willebrand (FvW). La mayoría de los casos son hereditarios, pero se han descrito formas adquiridas. El factor de Von Willebrand es una proteína multimérica que interviene en la fase de adhesión a la placa de la hemostasia al formar un puente entre las plaquetas y las partes dañadas de la pared del vaso. El factor de Von Willebrand también regula los niveles del factor VIII de coagulación (FVIII) al actuar como su portador. Las características clínicas varían en función de los niveles del FvW en plasma. La mayoría de los casos son asintomáticos, pero los pacientes pueden presentar petequias, hemorragia gingival, epistaxis o menorragia. El diagnóstico depende principalmente de los antecedentes clínicos y de las pruebas de laboratorio, incluyendo la medición cuantitativa del FvW, el ensayo de la actividad del cofactor de la ristocetina del FvW (FvW:CoR) y el ensayo del coagulante del FVIII. El tratamiento se basa en el subtipo de la enfermedad. Los agentes más utilizados son el acetato de desmopresina y los concentrados que contienen FvW recombinante y FVIII.

Última actualización: Jul 14, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

La enfermedad de Von Willebrand es un trastorno hemorrágico causado por la deficiencia o disfunción del factor de Von Willebrand.

Epidemiología

  • Es el trastorno hemorrágico hereditario más común.
  • Afecta al 1% de la población general.
  • Igual prevalencia entre hombres y mujeres, pero las mujeres tienen más probabilidades de ser sintomáticas (al experimentar el sangrado menstrual).
  • EvW hereditaria:
    • Tipo 1: 60%–80% de los casos
    • Tipo 2: 20%–30% de los casos
    • Tipo 3: < 5% de los casos
  • EvW adquirida:
    • No se ha establecido la verdadera prevalencia.
    • Se ha descrito en el 20% de los pacientes con enfermedades malignas, con válvulas cardiacas metálicas y en oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO, por sus siglas en inglés).

Clasificación y etiología

Tabla: Clasificación y etiología de la EvW
Tipo Etiología Mecanismo patológico
Hereditaria Tipo 1 Herencia autosómica dominante
  • Deficiencia cuantitativa parcial de FvW
  • Causada por mutaciones que conducen a la disminución de la secreción y al aumento de la eliminación de las subunidades del FvW
Tipo 2A Herencia autosómica dominante
  • Defecto cualitativo (disfunción)
  • Pérdida de multímeros de FvW de peso molecular alto e intermedio debido a una mayor susceptibilidad a ADAMTS13 (metaloproteasa) o a una menor multimerización
Tipo 2B Herencia autosómica dominante
  • Defecto cualitativo (disfunción)
  • Causada por una mutación de ganancia de función que da lugar a un aumento de la afinidad por el receptor GPIb de las plaquetas y a un aumento de la eliminación de grandes multímeros de FvW junto con las plaquetas
Tipo 2M Herencia autosómica dominante
  • Defecto cualitativo (disfunción)
  • Causada por mutaciones de pérdida de función que dan lugar a una menor interacción con los receptores plaquetarios
Tipo 2N Herencia autosómica recesiva
  • Defecto cualitativo (disfunción)
  • Causada por mutaciones que provocan una disminución de la unión al FVIII
Tipo 3 Herencia autosómica recesiva
  • Defecto cuantitativo
  • Resulta en niveles indetectables de FvW
  • Causada por mutaciones sin sentido o con sentido erróneo
Adquirida Ocurre de forma secundaria a otros procesos patológicos. Se han propuesto varios mecanismos:
  • Aumento de la degradación del FvW en condiciones de alta tensión por cizallamiento (e.g., válvulas mecánicas, estenosis aórtica, dispositivos extracorpóreos)
  • Disminución de la producción de FvW (e.g., hipotiroidismo)
  • Formación de inmunocomplejos y autoanticuerpos (e.g., tiroiditis de Hashimoto, lupus)
  • Adsorción del FvW en las células tumorales (e.g., tumor de Wilms, trastornos linfoproliferativos)
  • Proteólisis del FvW inducida por medicamentos (e.g., ciprofloxacina)
FVIII: factor VIII de coagulación de la sangre
GPIb: glicoproteína Ib

Fisiopatología

Fisiología normal del factor Von Willebrand

  • Es una glicoproteína producida por las plaquetas y las células endoteliales.
  • El FvW plaquetario se almacena en los gránulos α de las plaquetas.
  • El FvW circulante se almacena en los cuerpos de Weibel-Palade del endotelio.
  • El FvW se une al colágeno, al receptor GPIb de las plaquetas y al FVIII.
  • Funciones:
    • Prevención de la degradación del FVIII
    • Adhesión de las plaquetas al colágeno del subendotelio expuesto
    • Agregación de plaquetas (adhesión de plaquetas)

Fisiopatología del FvW

  • Defecto de la vía intrínseca de coagulación: ↓ FvW → ↓ unión al FVIII → ↓ actividad del FVIII → ↑ tiempo parcial de tromboplastina
  • Defecto en la formación de tapones plaquetarios: ↓ FvW → ↓ unión al receptor GPIb de las plaquetas → ↓ adhesión de las plaquetas a las plaquetas y de las plaquetas al colágeno

Presentación Clínica

La presentación clínica varía y depende del subtipo de enfermedad. La presentación es leve o incluso asintomática en el tipo 1, con un aumento progresivo de la gravedad en los tipos 2 y 3.

  • La mayoría de los pacientes son asintomáticos.
  • Los individuos sintomáticos desarrollan:
    • Hemorragia mucocutánea:
      • Hemorragia de las encías
      • Epistaxis
      • Petequias
      • Hematomas recurrentes y fáciles
    • Menorragia
    • Hemorragia excesiva después de procedimientos dentales o quirúrgicos
    • Hemorragia digestiva (generalmente asociada a malformaciones arteriovenosas)
    • Hemorragia posparto
    • Hemartrosis (hemorragia dentro de la cavidad articular que suele cursar con dolor, inflamación y disminución del rango de movimiento)
    • Hematomas
    • En la población pediátrica:
      • Hemorragia del muñón umbilical
      • Cefalohematomas
      • Hematomas en las mejillas
      • Hemorragia conjuntival
      • Hemorragia después de la vacunación
      • Hemorragia después de la circuncisión

Diagnóstico

Debe sospecharse la presencia de EvW en individuos con antecedentes de hemorragias elevadas, antecedente familiar positivo de EvW o un aumento de las hemorragias, una trombocitopenia leve inexplicable o una prolongación leve inexplicable del tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT, por sus siglas en inglés). Para confirmar el diagnóstico se necesitan análisis de sangre específicos de FvW y FVIII.

Antecedentes

  • Antecedentes de hemorragia
  • Medicamentos que pueden aumentar el tiempo de sangrado
  • Antecedentes familiares de hemorragias o estados hipocoagulables

Examen físico

  • Contusiones/hematomas
  • Petequias
  • Hemartrosis
  • Hemorragia gingival espontánea

Pruebas diagnósticas

  • Hemograma: Las plaquetas son normales en todos los tipos de EvW, excepto en el tipo 2B.
  • Perfil de coagulación:
    • ↑ Tiempo de sangrado
    • TP normal
    • aPTT normal o ↑
  • Antígeno FvW (FvW:Ag):
    • Evalúa los defectos cuantitativos.
    • Disminuido en los tipos 1, 2A, 2B y 3
    • Normal o disminuido en el tipo 2M
    • Normal en el tipo 2N
  • Actividad del FvW:
    • Evalúa los defectos cualitativos (disfunción).
    • Probada mediante el ensayo de actividad del cofactor de ristocetina del FvW (FvW:CoR):
      • La ristocetina promueve la unión del FvW a los receptores GPIb de las plaquetas.
      • El rango normal es de 50–200 IU/dL.
    • Disminuida en los tipos 1, 2A, 2B y 3
    • Normal o disminuida en el tipo 2M
    • Normal en el tipo 2N
  • Ensayo de coagulación del FVIII (FVIII:C):
    • Evalúa la capacidad del FvW para transportar el FVIII.
    • Disminuido en los tipos 2N y 3

Tratamiento

Enfermedad hereditaria de Von Willebrand

  • Acetato de desmopresina:
    • Estimula la liberación de FvW de las células endoteliales.
    • Es el mejor tratamiento inicial para las hemorragias leves a moderadas.
    • Contraindicado en el tipo 2B porque exacerba la trombocitopenia
    • No es eficaz en el tipo 3.
  • Sustitución del FvW:
    • Se considera en casos de hemorragia grave.
    • Se considera cuando el acetato de desmopresina no es eficaz.
    • Se utiliza como profilaxis antes de una cirugía.
  • Los anticonceptivos orales se utilizan en casos de menorragia.
  • Tratamiento antifibrinolítico (e.g., ácido aminocaproico, ácido tranexámico):
    • Inhibe la fibrinólisis al inhibir la conversión del plasminógeno en plasmina.
    • Se utiliza en hemorragias mucocutáneas leves.

Enfermedad de Von Willebrand adquirida

  • El enfoque más eficaz es tratar la enfermedad subyacente.
  • Acetato de desmopresina
  • Concentrados que contienen FvW
  • El tratamiento de sustitución del factor VIIa recombinante es especialmente eficaz en los pacientes con autoanticuerpos del FvW.
  • El tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (IGIV) y la plasmaféresis son eficaces en las enfermedades linfoproliferativas y autoinmunes.

Diagnóstico Diferencial

  • Hemofilia A: Trastorno ligado al cromosoma X causado por la deficiencia de FVIII. La hemofilia A es el tipo más común de hemofilia. Los pacientes presentan hemartrosis, hematomas de tejidos blandos, hemorragias intracraneales y hematomas recurrentes. El diagnóstico se basa en los antecedentes, la exploración física y la evaluación de la actividad del factor de coagulación. El tratamiento incluye la sustitución del FVIII. El acetato de desmopresina puede administrarse en casos leves.
  • Hemofilia B: Trastorno ligado al cromosoma X causado por la deficiencia del factor IX de coagulación. La hemofilia B también se llama «enfermedad de Christmas». Los pacientes presentan hematomas musculares y de tejidos blandos, hemartrosis, hemorragias digestivas y hematomas recurrentes. El diagnóstico se basa en los antecedentes, la exploración física y las pruebas de laboratorio, como los estudios de coagulación y el ensayo del factor IX. El tratamiento incluye la administración de factor IX recombinante.
  • Enfermedad de Bernard-Soulier: Un raro trastorno autosómico recesivo de la coagulación de la sangre causado por mutaciones en el gen que codifica el receptor GPIb. El receptor GPIb defectuoso da lugar a un deterioro de la adhesión de las plaquetas. Los pacientes presentan púrpura, hematomas fáciles y hemorragias mucocutáneas. El diagnóstico se basa en frotis periféricos que muestran trombocitopenia y plaquetas grandes. En la mayoría de los casos no es necesario ningún tratamiento. Los episodios de hemorragia se tratan con antifibrinolíticos, transfusiones de plaquetas y acetato de desmopresina.
  • Deficiencia del factor X: Un trastorno autosómico recesivo de la coagulación de la sangre causado por la deficiencia de la serina proteasa dependiente de la vitamina K. Los pacientes presentan hemartrosis, hematomas y hemorragias digestivas y del sistema nervioso central. El diagnóstico se basa en los antecedentes y en los estudios de coagulación que demuestran un aumento del aPTT, del TP y un tiempo de sangrado (BT, por sus siglas en inglés) normal. El tiempo de veneno de la víbora de Russell es prolongado. El tratamiento incluye plasma fresco congelado o concentrados de complejo de protrombina, suplementos de vitamina K y sustitución con factor X recombinante.

Referencias

  1. De Larochellière, H, Puri, R, Eikelboom, JW, & Rodés-Cabau, J. (2019). Blood disorders in patients undergoing transcatheter aortic valve replacement: A review. JACC: Cardiovascular Interventions, 12(1), 1–11. https://doi.org/10.1016/j.jcin.2018.09.041
  2. Franchini, M, & Mannucci, PM. (2020). Acquired von Willebrand syndrome: Focused for hematologists. Haematologica, 105(8), 2032–2037. https://doi.org/10.3324/haematol.2020.255117
  3. James, PD, & Goodeve, AC. (2011). Von Willebrand disease. Genetics in Medicine: Official Journal of the American College of Medical Genetics, 13(5), 365–376. https://doi.org/10.1097/GIM.0b013e3182035931
  4. Sanders, YV, Fijnvandraat, K, Boender, J, Mauser-Bunschoten, EP, van der Bom, JG, de Meris, J, Smiers, FJ, Granzen, B, Brons, P, Tamminga, RY, Cnossen, MH, Leebeek, FW, & WiN Study Group (2015). Bleeding spectrum in children with moderate or severe von Willebrand disease: Relevance of pediatric-specific bleeding. American Journal of Hematology, 90(12), 1142–1148. https://doi.org/10.1002/ajh.24195
  5. Rick, ME. (2021). Clinical presentation and diagnosis of von Willebrand disease. UpToDate. Retrieved June 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-and-diagnosis-of-von-willebrand-disease
  6. Kuter, DJ. (2020). Von Willebrand disease. MSD Manual Professional Version. Retrieved June 19, 2021, from https://www.msdmanuals.com/professional/hematology-and-oncology/thrombocytopenia-and-platelet-dysfunction/von-willebrand-disease

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