Doença de Parkinson

Descrição Geral

Definição

A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa crónica e progressiva que afeta o SNC, tendo como características principais o tremor de repouso, a rigidez, a bradicinésia e a instabilidade postural.

Epidemiologia

• Um dos distúrbios neurodegenerativos mais comuns
• Incidência anual: 4,5-21 casos por 100 000 habitantes
• Idade média de início: aproximadamente 60 anos
• Risco ao longo da vida: aproximadamente 2% nos homens e 1,3% nas mulheres

Etiologia

A etiologia da DP não é clara, mas depende de vários fatores genéticos e ambientais.

Fatores de risco

• Fatores de risco ambientais e não genéticos:
  • Exposição a pesticidas
  • Exposição ao dióxido de nitrogénio
  • História de lesão cerebral traumática
  • Exposição a solventes de hidrocarbonetos
  • Viver em ambiente rural
  • Viver próximo de indústrias ou pedreiras
  • Beber água de poço
  • O uso de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP, pela sigla em inglês) demonstrou causar parkinsonismo irreversível.
  • Excesso de peso
  • Diabetes tipo 2
• Mutações genéticas associadas à DP:
  • Gene alfa-sinucleína (SNCA, pela sigla em inglês)
  • Locus rico em leucina do gene da cinase 2 de repetição (LRRK2, pela sigla em inglês)
  • Mutações do gene Parkina (PARK2, pela sigla em inglês)
  • Locus do gene homólogo da fosfatase e tensina (PTEN, pela sigla em inglês) induzido pela cinase 1 (PINK1, pela sigla em inglês)

Fisiopatologia

Os mecanismos compensatórios cerebrais podem diminuir temporariamente os efeitos da depleção de dopamina até que estes mecanismos sejam superados pela progressão da DP.

• Depleção de neurónios dopaminérgicos na substância nigra pars compacta → depleção de dopamina na via nigroestriatal → desenvolvimento de sintomas motores
• A hiperatividade da via indireta desestabiliza o funcionamento da substância nigra.
• Corpos de Lewy (marca patológica da DP):
  • Inclusões neuronais redondas, eosinofílicas e intracitoplasmáticas
  • Contém proteínas alfa-sinucleína anormais
  • Encontrados na:
    • Substância Nigra
    • Locus coeruleus
    • Córtex cerebral
    • Gânglios do sistema nervoso simpático
• As alterações patológicas na DP começam no bulbo olfativo → progridem ao longo de muitos anos para o córtex cerebral em 6 estádios, chamados de estadiamento de Braak:
  • Estádios pré-sintomáticos 1 e 2: alterações patológicas são encontradas no:
    • Bulbo olfativo
    • Bolbo raquidiano
  • Fases 3 e 4: os sintomas começam a aparecer à medida que a patologia migra para:
    • Substancia nigra pars compacta
    • Estruturas do mesencéfalo
  • Fases 5 e 6: o processo patológico atinge:
    • Lobo temporal
    • Lobo frontal

Apresentação Clínica

Os sinais de DP são progressivos e aparecem gradualmente ao longo de um longo período de anos a décadas.

Manifestações motoras cardinais

• Bradicinésia = lentidão dos movimentos:
  • Observada em cerca de 80% dos indivíduos com DP
  • Diminuição da destreza manual dos dedos
  • Progride proximalmente
  • Dificuldade em completar tarefas simples, como apertar os laços dos sapatos, abotoar roupas e pegar em objetos pequenos.
  • Andar arrastado com passos curtos
  • Perda da coordenação de movimentos à medida que a doença progride
  • Estádios avançados: pode ocorrer congelamento de movimentos.
• Tremor:
  • Tremor de repouso descrito como um tremor de “rolamento”
  • Intermitente nos estádios iniciais
  • Diminui com a ação voluntária
  • Pode envolver as mãos, pernas, lábios, mandíbula e língua
  • Exacerbado pela ansiedade, intensidade emocional e situações stressantes
  • Envolvimento inicialmente unilateral → progride para bilateral
• Rigidez:
  • Encontrada em 70%–90% dos indivíduos com DP
  • Descrita como uma maior resistência ao movimento passivo
  • Começa unilateralmente → progride para o lado contralateral; permanece assimétrica ao longo do curso da doença.
  • Rigidez em roda dentada = padrão de resistência e relaxamento durante o movimento passivo
  • A rigidez em “cano de chumbo” também pode ser vista em alguns indivíduos = resistência tónica que é suave durante o movimento passivo
• Rigidez a afetar o rosto: expressão característica “em máscara”
• Instabilidade postural = comprometimento dos reflexos posturais, resultando numa sensação de desequilíbrio e tendência a quedas:
  • Geralmente ocorre em estádios avançados de DP
  • No “teste de tração”, o examinador fica atrás do indivíduo e puxa o indivíduo pelos ombros; aqueles com DP provavelmente darão alguns passos para trás ou cairão.

Outras manifestações motoras

• Alterações da fala
• Disfunção laríngea e disfagia
• Visão turva
• Micrografia
• Postura encurvada
• Mioclonias
• Alterações da marcha:
  • Andar arrastado e com passos curtos
  • Congelamento da marcha
  • Marcha festinante = padrão descrito como passos pequenos e cada vez mais rápidos

Sintomas não motores

• Disfunção autonómica apresentando-se como:
  • Ortostase
  • Obstipação
  • Diaforese
  • Dificuldades urinárias
  • Disfunção sexual
• Disfunção olfativa: anosmia
• Distúrbios do humor, incluindo depressão e ansiedade
• Dor e distúrbios sensitivos
• Disfunção cognitiva e demência
  • Psicose
  • Alucinações
• Distúrbios do sono:
  • Insónias
  • Sonolência diurna
  • Distúrbio comportamental do sono REM (RBD, pela sigla em inglês)

Diagnóstico

O diagnóstico de DP é feito pela história clínica e exame neurológico.

O diagnóstico requer 4 critérios:

1. Parkinsonismo motor
2. Sem critérios de exclusão absolutos
3. Pelo menos 2 critérios de apoio
4. Sem sinais de alarme

O parkinsonismo motor, um critério essencial de DP, requer bradicinésia e pelo menos 1 dos seguintes:

• Tremor em repouso
• Rigidez
• Instabilidade postural

Critérios de exclusão absolutos (incompatíveis com um diagnóstico de DP):

• Alterações cerebelares, como marcha cerebelar ou ataxia dos membros
• Paralisia do olhar supranuclear vertical para baixo ou desaceleração seletiva das sacadas verticais para baixo
• Diagnóstico de demência frontotemporal nos primeiros 5 anos após o início da doença
• Características parkinsónicas restritas aos membros inferiores por > 3 anos
• Tratamento durante o ano anterior com um bloqueador do recetor de dopamina que pode estar associado a parkinsonismo induzido por fármacos
• Ausência de resposta à levodopa em altas doses com (pelo menos) doença moderada
• Perda sensorial cortical (por exemplo, agrafestesia, astereognosia), apraxia ideomotora e/ou afasia progressiva
• Neuroimagem funcional normal do sistema dopaminérgico pré-sináptico

Critérios de apoio:

• Melhoria clara e significativa dos sintomas com fármacos dopaminérgicos
• Discinésia induzida por levodopa
• Tremor de repouso de um membro (unilateral ou bilateral)
• Perda olfativa ou desnervação simpática cardíaca em imagens de medicina nuclear

Sinais de alarme (sinais de patologia alternativa que apontam para outro diagnóstico):

• Rápida progressão do comprometimento da marcha exigindo o uso de uma cadeira de rodas
• Ausência de progressão de sintomas ou sinais motores > 5 anos
• Disfunção bulbar precoce nos primeiros 5 anos após o início da doença:
  • Disfonia grave
  • Disartria grave
  • Disfagia grave
• Estridor inspiratório ou dispneia
• Insuficiência autonómica grave nos primeiros 5 anos após o início da doença:
  • Disfunção ortostática
  • Retenção urinária grave
• Quedas recorrentes devido a alterações do equilíbrio dentro de 3 anos após o início da doença
• Flexão involuntária do pescoço ou contraturas das mãos ou pés
• Ausência dos sintomas não motores, comuns nos primeiros 5 anos após o início da doença
• Sinais inexplicáveis do trato piramidal:
  • Fraqueza piramidal
  • Hiperreflexia patológica clara
• Parkinsonismo simétrico bilateral

Não há exames fisiológicos, radiológicos ou de sangue para confirmar o diagnóstico clínico de DP:

• As imagens podem ser necessárias para descartar outras causas de parkinsonismo (e.g., acidente vascular cerebral):
  • RMN
  • DaTscan: tipo de SPECT que pode visualizar os níveis do transportador de dopamina no cérebro
• Os testes olfativos e de medicina nuclear para avaliar a função autonómica na desnervação simpática cardíaca são úteis para distinguir a DP de outras causas de parkinsonismo (critérios de apoio como acima).

A doença de Parkinson é confirmada com a descoberta de corpos de Lewy na análise post-mortem.

Tratamento

O objetivo do tratamento é tratar as características sintomáticas motoras e não motoras da doença, para melhorar a qualidade de vida.

Tratamento

Medidas gerais:

• Fisioterapia
• Terapia ocupacional
• Apoio emocional

Tratamento médico:

• A levodopa é o fármaco de escolha em indivíduos de qualquer idade com sintomas moderados ou graves:
  • Um precursor da dopamina é convertido em dopamina após passar a barreira hematoencefálica
  • Normalmente combinado com carbidopa, que aumenta a biodisponibilidade do SNC
• Inibidores da monoamina oxidase tipo B (MAO-B) (selegilina, rasagilina, safinamida):
  • Inibem a enzima MAO impedindo-a de degradar a dopamina, a serotonina, a norepinefrina e a tiramina no cérebro
  • Eficaz como tratamento sintomático inicial na DP
  • Monoterapia ou em combinação com levodopa/carbidopa
• Agonistas da dopamina não ergotina (pramipexol, ropinirol, apomorfina):
  • Indicado em indivíduos mais jovens para adiar o uso de levodopa/carbidopa e evitar efeitos laterais a longo prazo
  • Monoterapia ou em conjunto com levodopa/carbidopa
  • Não devem ser interrompidos abruptamente

Estimulação cerebral profunda:

• Implantação neurocirúrgica de eletrodos estimulantes na substância nigra
• O mecanismo de ação exato é desconhecido.
• Os melhores candidatos são indivíduos que:
  • São mais jovens
  • Têm um breve curso de doença
  • Têm uma boa resposta à levodopa
• Não recomendado em indivíduos com parkinsonismo atípico

Efeitos laterais da terapêutica com dopamina

• Náuseas
• Ortostase: agravada pela terapêutica dopaminérgica
  • Pode ser necessário interromper a medicação anti-hipertensiva
  • Pode ser necessário reduzir os agonistas da dopamina e inibidores da MAO-B
• Discinésia induzida por fármacos (podem ocorrer movimentos involuntários anormais com o uso de levodopa a longo prazo)
• Confusão e alucinações
• Alterações do controlo do impulsos → a terapêutica com agonista da dopamina deve ser reduzida
• Síndrome de desregulação da dopamina:
  • Distúrbio do humor cíclico caracterizado por hipomania ou psicose maníaca
  • A prevenção do uso excessivo de fármacos dopaminérgicos é imprescindível.

Diagnóstico Diferencial

• Tremor essencial: causa neurológica mais comum de tremor de ação. O tremor essencial geralmente afeta as mãos e os braços e é aparente quando os braços estão estendidos ou quando estão envolvidos em atividades. O tremor essencial costuma ser simétrico.
• Demência de corpos de Lewy: caracterizada clinicamente por demência com alucinações visuais, cognição flutuante, RBD e parkinsonismo. A demência ocorre antes do desenvolvimento dos sinais de parkinsonismo. Para o tratamento são usados os inibidores da colinesterase, os antipsicóticos atípicos e o exercício regular.
• Degeneração corticobasal: forma distinta de parkinsonismo que é um distúrbio de movimento assimétrico progressivo. As características cognitivas da degeneração corticobasal incluem afasia, apraxia, alterações comportamentais, perda da função executiva e disfunção visuoespacial. Na imagem é observada atrofia cortical assimétrica.
• Paralisia supranuclear progressiva: clinicamente apresenta-se com instabilidade postural com história de múltiplas quedas. A paralisia supranuclear progressiva é a forma degenerativa mais comum de parkinsonismo. O distúrbio inclui disartria, disfagia, rigidez e sintomas cognitivos. A RMN mostra o “sinal do colibri” ou atrofia proeminente do mesencéfalo sem atrofia pontina. O tratamento é de suporte, com medidas farmacológicas e não farmacológicas.
• Atrofia de múltiplos sistemas (MSA, pela sigla em inglês): grupo de sintomas neurodegenerativos fatais e raros. A atrofia de múltiplos sistemas apresenta-se com parkinsonismo acinético rígido, disfunção autonómica e urogenital, ataxia cerebelar e sinais piramidais. A falta de resposta à levodopa pode ajudar a distinguir a MSA da DP, sendo que a MSA progride mais rapidamente do que a DP. O diagnóstico é clínico e o tratamento é sintomático, pois não há tratamentos modificadores de prognóstico disponíveis.