Doença de Parkinson

A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa crónica e progressiva. Embora a causa seja desconhecida, vários fatores de risco genéticos e ambientais estão a ser estudados. Os doentes apresentam tremor em repouso, bradicinésia, rigidez e instabilidade postural. A doença de Parkinson é diagnosticada clinicamente com base em sinais e sintomas característicos. A descoberta após a morte de corpos de Lewy no cérebro é a única confirmação da doença. O tratamento inclui cuidados de suporte físicos e emocionais, para além de fármacos como a levodopa/carbidopa, inibidores da monoamina oxidase tipo B e agonistas da dopamina.

Última atualização: Jul 19, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa crónica e progressiva que afeta o SNC, tendo como características principais o tremor de repouso, a rigidez, a bradicinésia e a instabilidade postural.

Epidemiologia

  • Um dos distúrbios neurodegenerativos mais comuns
  • Incidência anual: 4,5-21 casos por 100 000 habitantes
  • Idade média de início: aproximadamente 60 anos
  • Risco ao longo da vida: aproximadamente 2% nos homens e 1,3% nas mulheres

Etiologia

A etiologia da DP não é clara, mas depende de vários fatores genéticos e ambientais.

Fatores de risco

  • Fatores de risco ambientais e não genéticos:
    • Exposição a pesticidas
    • Exposição ao dióxido de nitrogénio
    • História de lesão cerebral traumática
    • Exposição a solventes de hidrocarbonetos
    • Viver em ambiente rural
    • Viver próximo de indústrias ou pedreiras
    • Beber água de poço
    • O uso de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP, pela sigla em inglês) demonstrou causar parkinsonismo irreversível.
    • Excesso de peso
    • Diabetes tipo 2
  • Mutações genéticas associadas à DP:
    • Gene alfa-sinucleína (SNCA, pela sigla em inglês)
    • Locus rico em leucina do gene da cinase 2 de repetição (LRRK2, pela sigla em inglês)
    • Mutações do gene Parkina (PARK2, pela sigla em inglês)
    • Locus do gene homólogo da fosfatase e tensina (PTEN, pela sigla em inglês) induzido pela cinase 1 (PINK1, pela sigla em inglês)

Fisiopatologia

Os mecanismos compensatórios cerebrais podem diminuir temporariamente os efeitos da depleção de dopamina até que estes mecanismos sejam superados pela progressão da DP.

  • Depleção de neurónios dopaminérgicos na substância nigra pars compacta → depleção de dopamina na via nigroestriatal → desenvolvimento de sintomas motores
  • A hiperatividade da via indireta desestabiliza o funcionamento da substância nigra.
  • Corpos de Lewy (marca patológica da DP):
    • Inclusões neuronais redondas, eosinofílicas e intracitoplasmáticas
    • Contém proteínas alfa-sinucleína anormais
    • Encontrados na:
      • Substância Nigra
      • Locus coeruleus
      • Córtex cerebral
      • Gânglios do sistema nervoso simpático
  • As alterações patológicas na DP começam no bulbo olfativo → progridem ao longo de muitos anos para o córtex cerebral em 6 estádios, chamados de estadiamento de Braak:
    • Estádios pré-sintomáticos 1 e 2: alterações patológicas são encontradas no:
      • Bulbo olfativo
      • Bolbo raquidiano
    • Fases 3 e 4: os sintomas começam a aparecer à medida que a patologia migra para:
      • Substancia nigra pars compacta
      • Estruturas do mesencéfalo
    • Fases 5 e 6: o processo patológico atinge:
      • Lobo temporal
      • Lobo frontal

Apresentação Clínica

Os sinais de DP são progressivos e aparecem gradualmente ao longo de um longo período de anos a décadas.

Manifestações motoras cardinais

  • Bradicinésia = lentidão dos movimentos:
    • Observada em cerca de 80% dos indivíduos com DP
    • Diminuição da destreza manual dos dedos
    • Progride proximalmente
    • Dificuldade em completar tarefas simples, como apertar os laços dos sapatos, abotoar roupas e pegar em objetos pequenos.
    • Andar arrastado com passos curtos
    • Perda da coordenação de movimentos à medida que a doença progride
    • Estádios avançados: pode ocorrer congelamento de movimentos.
  • Tremor:
    • Tremor de repouso descrito como um tremor de “rolamento”
    • Intermitente nos estádios iniciais
    • Diminui com a ação voluntária
    • Pode envolver as mãos, pernas, lábios, mandíbula e língua
    • Exacerbado pela ansiedade, intensidade emocional e situações stressantes
    • Envolvimento inicialmente unilateral → progride para bilateral
  • Rigidez:
    • Encontrada em 70%–90% dos indivíduos com DP
    • Descrita como uma maior resistência ao movimento passivo
    • Começa unilateralmente → progride para o lado contralateral; permanece assimétrica ao longo do curso da doença.
    • Rigidez em roda dentada = padrão de resistência e relaxamento durante o movimento passivo
    • A rigidez em “cano de chumbo” também pode ser vista em alguns indivíduos = resistência tónica que é suave durante o movimento passivo
  • Rigidez a afetar o rosto: expressão característica “em máscara”
  • Instabilidade postural = comprometimento dos reflexos posturais, resultando numa sensação de desequilíbrio e tendência a quedas:
    • Geralmente ocorre em estádios avançados de DP
    • No “teste de tração”, o examinador fica atrás do indivíduo e puxa o indivíduo pelos ombros; aqueles com DP provavelmente darão alguns passos para trás ou cairão.

Outras manifestações motoras

  • Alterações da fala
  • Disfunção laríngea e disfagia
  • Visão turva
  • Micrografia
  • Postura encurvada
  • Mioclonias
  • Alterações da marcha:
    • Andar arrastado e com passos curtos
    • Congelamento da marcha
    • Marcha festinante = padrão descrito como passos pequenos e cada vez mais rápidos

Sintomas não motores

  • Disfunção autonómica apresentando-se como:
    • Ortostase
    • Obstipação
    • Diaforese
    • Dificuldades urinárias
    • Disfunção sexual
  • Disfunção olfativa: anosmia
  • Distúrbios do humor, incluindo depressão e ansiedade
  • Dor e distúrbios sensitivos
  • Disfunção cognitiva e demência
    • Psicose
    • Alucinações
  • Distúrbios do sono:
    • Insónias
    • Sonolência diurna
    • Distúrbio comportamental do sono REM (RBD, pela sigla em inglês)

Diagnóstico

O diagnóstico de DP é feito pela história clínica e exame neurológico.

O diagnóstico requer 4 critérios:

  1. Parkinsonismo motor
  2. Sem critérios de exclusão absolutos
  3. Pelo menos 2 critérios de apoio
  4. Sem sinais de alarme

O parkinsonismo motor, um critério essencial de DP, requer bradicinésia e pelo menos 1 dos seguintes:

  • Tremor em repouso
  • Rigidez
  • Instabilidade postural

Critérios de exclusão absolutos (incompatíveis com um diagnóstico de DP):

  • Alterações cerebelares, como marcha cerebelar ou ataxia dos membros
  • Paralisia do olhar supranuclear vertical para baixo ou desaceleração seletiva das sacadas verticais para baixo
  • Diagnóstico de demência frontotemporal nos primeiros 5 anos após o início da doença
  • Características parkinsónicas restritas aos membros inferiores por > 3 anos
  • Tratamento durante o ano anterior com um bloqueador do recetor de dopamina que pode estar associado a parkinsonismo induzido por fármacos
  • Ausência de resposta à levodopa em altas doses com (pelo menos) doença moderada
  • Perda sensorial cortical (por exemplo, agrafestesia, astereognosia), apraxia ideomotora e/ou afasia progressiva
  • Neuroimagem funcional normal do sistema dopaminérgico pré-sináptico

Critérios de apoio:

  • Melhoria clara e significativa dos sintomas com fármacos dopaminérgicos
  • Discinésia induzida por levodopa
  • Tremor de repouso de um membro (unilateral ou bilateral)
  • Perda olfativa ou desnervação simpática cardíaca em imagens de medicina nuclear

Sinais de alarme (sinais de patologia alternativa que apontam para outro diagnóstico):

  • Rápida progressão do comprometimento da marcha exigindo o uso de uma cadeira de rodas
  • Ausência de progressão de sintomas ou sinais motores > 5 anos
  • Disfunção bulbar precoce nos primeiros 5 anos após o início da doença:
    • Disfonia grave
    • Disartria grave
    • Disfagia grave
  • Estridor inspiratório ou dispneia
  • Insuficiência autonómica grave nos primeiros 5 anos após o início da doença:
    • Disfunção ortostática
    • Retenção urinária grave
  • Quedas recorrentes devido a alterações do equilíbrio dentro de 3 anos após o início da doença
  • Flexão involuntária do pescoço ou contraturas das mãos ou pés
  • Ausência dos sintomas não motores, comuns nos primeiros 5 anos após o início da doença
  • Sinais inexplicáveis do trato piramidal:
    • Fraqueza piramidal
    • Hiperreflexia patológica clara
  • Parkinsonismo simétrico bilateral

Não há exames fisiológicos, radiológicos ou de sangue para confirmar o diagnóstico clínico de DP:

  • As imagens podem ser necessárias para descartar outras causas de parkinsonismo (e.g., acidente vascular cerebral):
    • RMN
    • DaTscan: tipo de SPECT que pode visualizar os níveis do transportador de dopamina no cérebro
  • Os testes olfativos e de medicina nuclear para avaliar a função autonómica na desnervação simpática cardíaca são úteis para distinguir a DP de outras causas de parkinsonismo (critérios de apoio como acima).

A doença de Parkinson é confirmada com a descoberta de corpos de Lewy na análise post-mortem.

Corpos de lewy a confirmar a doença de parkinson

Corpos de Lewy vistos numa amostra na doença de Parkinson

Imagem: “Staining of multiple Lewy bodies” por Division of Neurology, William Beaumont Hospital Research Institute, Royal Oak, MI 48073, USA. Licença: CC BY 2.0

Tratamento

O objetivo do tratamento é tratar as características sintomáticas motoras e não motoras da doença, para melhorar a qualidade de vida.

Tratamento

Medidas gerais:

  • Fisioterapia
  • Terapia ocupacional
  • Apoio emocional

Tratamento médico:

  • A levodopa é o fármaco de escolha em indivíduos de qualquer idade com sintomas moderados ou graves:
    • Um precursor da dopamina é convertido em dopamina após passar a barreira hematoencefálica
    • Normalmente combinado com carbidopa, que aumenta a biodisponibilidade do SNC
  • Inibidores da monoamina oxidase tipo B (MAO-B) (selegilina, rasagilina, safinamida):
    • Inibem a enzima MAO impedindo-a de degradar a dopamina, a serotonina, a norepinefrina e a tiramina no cérebro
    • Eficaz como tratamento sintomático inicial na DP
    • Monoterapia ou em combinação com levodopa/carbidopa
  • Agonistas da dopamina não ergotina (pramipexol, ropinirol, apomorfina):
    • Indicado em indivíduos mais jovens para adiar o uso de levodopa/carbidopa e evitar efeitos laterais a longo prazo
    • Monoterapia ou em conjunto com levodopa/carbidopa
    • Não devem ser interrompidos abruptamente

Estimulação cerebral profunda:

  • Implantação neurocirúrgica de eletrodos estimulantes na substância nigra
  • O mecanismo de ação exato é desconhecido.
  • Os melhores candidatos são indivíduos que:
    • São mais jovens
    • Têm um breve curso de doença
    • Têm uma boa resposta à levodopa
  • Não recomendado em indivíduos com parkinsonismo atípico
Parkinson's disease

Efeitos do tratamento da doença de Parkinson nos neurónios dopaminérgicos da substancia nigra
3-OMD: 3-O-metildopa (um metabolito da l-dopa)
3-MT: 3-metoxitiramina (um metabolito da dopamina)
COMT: catecol O-metiltransferase (um metabolito da dopamina)
DOPAC: ácido 3,4-dihidroxifenilacético
MAO-B: monoamina oxidase tipo B

Imagem por Lecturio.

Efeitos laterais da terapêutica com dopamina

  • Náuseas
  • Ortostase: agravada pela terapêutica dopaminérgica
    • Pode ser necessário interromper a medicação anti-hipertensiva
    • Pode ser necessário reduzir os agonistas da dopamina e inibidores da MAO-B
  • Discinésia induzida por fármacos (podem ocorrer movimentos involuntários anormais com o uso de levodopa a longo prazo)
  • Confusão e alucinações
  • Alterações do controlo do impulsos → a terapêutica com agonista da dopamina deve ser reduzida
  • Síndrome de desregulação da dopamina:
    • Distúrbio do humor cíclico caracterizado por hipomania ou psicose maníaca
    • A prevenção do uso excessivo de fármacos dopaminérgicos é imprescindível.

Diagnóstico Diferencial

  • Tremor essencial: causa neurológica mais comum de tremor de ação. O tremor essencial geralmente afeta as mãos e os braços e é aparente quando os braços estão estendidos ou quando estão envolvidos em atividades. O tremor essencial costuma ser simétrico.
  • Demência de corpos de Lewy: caracterizada clinicamente por demência com alucinações visuais, cognição flutuante, RBD e parkinsonismo. A demência ocorre antes do desenvolvimento dos sinais de parkinsonismo. Para o tratamento são usados os inibidores da colinesterase, os antipsicóticos atípicos e o exercício regular.
  • Degeneração corticobasal: forma distinta de parkinsonismo que é um distúrbio de movimento assimétrico progressivo. As características cognitivas da degeneração corticobasal incluem afasia, apraxia, alterações comportamentais, perda da função executiva e disfunção visuoespacial. Na imagem é observada atrofia cortical assimétrica.
  • Paralisia supranuclear progressiva: clinicamente apresenta-se com instabilidade postural com história de múltiplas quedas. A paralisia supranuclear progressiva é a forma degenerativa mais comum de parkinsonismo. O distúrbio inclui disartria, disfagia, rigidez e sintomas cognitivos. A RMN mostra o “sinal do colibri” ou atrofia proeminente do mesencéfalo sem atrofia pontina. O tratamento é de suporte, com medidas farmacológicas e não farmacológicas.
  • Atrofia de múltiplos sistemas (MSA, pela sigla em inglês): grupo de sintomas neurodegenerativos fatais e raros. A atrofia de múltiplos sistemas apresenta-se com parkinsonismo acinético rígido, disfunção autonómica e urogenital, ataxia cerebelar e sinais piramidais. A falta de resposta à levodopa pode ajudar a distinguir a MSA da DP, sendo que a MSA progride mais rapidamente do que a DP. O diagnóstico é clínico e o tratamento é sintomático, pois não há tratamentos modificadores de prognóstico disponíveis.

Referências

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  4. Chou, K. L. (2021). Diagnosis and differential diagnosis of Parkinson disease. UpToDate. Retrieved July 14, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/diagnosis-and-differential-diagnosis-of-parkinson-disease
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