Doença de Huntington

Descrição Geral

Definição

A doença de Huntington (DH) é uma doença neurodegenerativa hereditária e progressiva que causa um distúrbio coreiforme do movimento, marcha instável e depressão.

Epidemiologia

• A idade de início é entre os 20 e os 50 anos, sendo a média os 40 anos.
• A prevalência mundial é de 2,7 casos por 100 000 pessoas.
  • Maior na Europa: 5,7 / 100 000
  • Mais baixo na Ásia: 0,4/100 000
• Sem predominância de género
• Afeta todas as raças e grupos étnicos
• A DH juvenil pode apresentar-se antes dos 20 anos.
• Tendência para transmissão paterna: 70%–88% das crianças com DH juvenil herdam o gene do pai.

Etiologia

A doença de Huntington é causada por uma alteração genética autossómica dominante no gene da huntingtina (HTT) presente no cromossoma 4p.

• Todos os filhos de pais com DH têm uma probabilidade 50/50 de herdar o gene expandido.
• Expansão do número de repetições de citosina-adenina-guanina (CAG) ao longo de gerações sucessivas → DH apresenta-se mais cedo e torna-se mais grave

Fisiopatologia

A DH é causada por repetições de trinucleotídeos CAG no gene HTT.

Fisiologia normal

• Nos gânglios da base: O equilíbrio entre as vias diretas e indiretas é mantido para facilitar os movimentos motores normais.
  • Via direta: dopamina → conexões excitatórias com os neurónios talâmicos → ativação do córtex motor → facilitação do movimento
  • Via indireta: dopamina → efeito inibitório → inibe os neurónios talâmicos → inibe o córtex motor → inibe o movimento
• No corpo estriado: degeneração → perda de neurónios GABAérgicos → desequilíbrio entre dopamina e GABA → movimentos anormais

Fisiopatologia

• A proteína huntingtina é expressa fisiologicamente em todos os tecidos do corpo e no cérebro; a sua função permanece inexplicada. A fisiopatologia da DH limita-se ao SNC.
• O tripleto CAG repete-se no cromossomoa 4 – normalmente codifica a proteína huntingtina
  • As repetições normais de CAG no gene HTT são 27 ou menos.
  • O limite para o desenvolvimento de DH é de 36 repetições.
  • O tamanho das repetições CAG correlaciona-se com a gravidade dos sintomas da doença.
• O mecanismo de antecipação é exclusivo da DH: aumento no número de repetições → idade de início mais precoce nas gerações subsequentes → aumento da gravidade da doença
• Mecanismo de ganho de função tóxico:
  • A forma mutante da proteína ganha função deletéria, que leva à DH clínica.
  • Os fragmentos anormais da proteína HTT sofrem uma moldagem incorreta e agregação.
    • Agregados fibrilares → formam corpos de inclusão neuronais
    • Neurodegeneração → começa no caudado e putamen dos gânglios da base e córtex → eventualmente envolve todo o cérebro → morte neuronal
• A suscetibilidade aumentada no corpo estriado à proteína anormal causa sintomas motores com movimentos anormais.

Apresentação Clínica e Diagnóstico

A doença de Huntington afeta várias gerações nas famílias e normalmente estende-se por várias décadas. Os sintomas podem ser motores, cognitivos e comportamentais.

Apresentação clínica

• Manifestações motoras:
  • Coreia de Huntington = a característica fundamental da DH
    • Movimentos abruptos, involuntários, de “dança” envolvendo o rosto, tronco e extremidades
    • Mais tarde envolve o diafragma, a laringe e a faringe → disfagia e disartria
  • Atetose: movimentos involuntários de contorção envolvendo as mãos, os dedos
  • Sinais no exame físico:
    • Nistagmo
    • Redução na velocidade dos movimentos oculares sacádicos
    • Hiperreflexia
    • Rigidez
    • Distonia
    • Tiques
• Sintomas cognitivos/comportamentais: presentes no início do curso da doença
  • Défices de memória
  • Diminuição da capacidade de tomada de decisão
  • Perturbações afetivas
    • Alterações de personalidade
    • Irritabilidade
  • Distúrbios do humor
    • A depressão é comum.
    • A ideação suicida é uma grande preocupação.
  • Demência/psicose
  • Agressão/impulsividade
  • Apatia
• Sintomas neurológicos atípicos:
  • Convulsões
  • Marcha atáxica
  • Distonia
  • Parkinsonismo
• Outros sintomas:
  • Perda de peso
  • Caquexia
• DH juvenil
  • Coreia mínima ou ausência da mesma
  • Pode ter mioclonias e convulsões
  • As crianças têm uma doença de progressão mais rápida.

Diagnóstico

• Com base na história clínica e no padrão de distúrbios do movimento exibidos pelo doente
• História familiar: altamente significativa no diagnóstico de DH
• Testes genéticos:
  • > 36 repetições de CAG em testes genéticos do gene HTT confirmam o diagnóstico.
  • 99% sensível e 100% específico para DH
  • Indicado em doentes sintomáticos com ou sem história familiar positiva
• Imagem com RMN / TAC:
  • A atrofia do caudado correlaciona-se com alterações na função cognitiva.
  • Hidrocefalia ex-vácuo = aumento compensatório dos ventrículos laterais

Progressão

• Deterioração lenta e contínua:
  • Estádio inicial:
    • Os doentes geralmente são funcionais e independentes.
    • Capaz de conduzir
  • Estádio intermediário:
    • Perda da capacidade de trabalhar, conduzir ou gerir as suas próprias finanças
    • A maioria dos doentes precisa de ajuda nas atividades da vida diária.
    • Dificuldades no equilíbrio e na marcha → quedas
  • Estádio tardio:
    • Pode durar uma década ou mais
    • Perda severa da função motora e cognitiva
    • Os doentes requerem cuidados 24 horas.
• O tempo médio de sobrevida é de 10-20 anos a partir do início da DH, mas pode ser mais longo.

Tratamento

O tratamento da DH inclui suporte médico e psicológico para controlo dos sintomas e manutenção da qualidade de vida. Em pacientes com DH o tratamento da depressão, agitação e psicose é prioritário em relação ao tratamento da coreia.

Tratamento

• Abordagem multidisciplinar:
  • Neurologia
  • Psiquiatria
  • Outros cuidados de suporte
    • Trabalho social
    • Fisioterapia
    • Terapia ocupacional
  • Restrições de condução se comprometimento cognitivo
• Fármacos para a coreia/movimentos hipercinéticos em doentes sem depressão:
  • Inibidores do transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2, pela sigla em inglês):
    • Tetrabenazina ou deutetrabenazina
    • O mecanismo preciso é desconhecido, mas acredita-se que esteja relacionado com o seu efeito como depletor reversível de monoaminas (e.g., dopamina, serotonina, norepinefrina e histamina) dos terminais nervosos.
    • Podem aumentar o risco de depressão, pensamentos e comportamentos suicidários em doentes com DH
    • Deve-se equilibrar os riscos da depressão e do suicídio com a necessidade clínica de controlo da coreia
  • Antipsicóticos de 2ª geração: risperidona, olanzapina e aripiprazol
    • Se os inibidores VMAT2 não conseguirem controlar os sintomas
    • Bloqueiam a transmissão de dopamina
  • Antipsicóticos de 1ª geração em caso de sintomas graves
    • Haloperidol
    • Clorpromazina
  • Benzodiazepinas para controlo de curto prazo da coreia
• Tratar a depressão concomitante: até 25% dos pacientes com DH tentam o suicídio.
  • Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs, pela sigla em inglês)
  • Antidepressivos tricíclicos
  • Antipsicóticos de 2ª geração para psicose ou alterações comportamentais graves
• Fármacos para a distonia:
  • Benzodiazepinas
  • Baclofeno
  • Toxina botulínica para a distonia focal
• O tratamento modificador de prognóstico ainda não está disponível, mas as abordagens farmacológicas e genéticas estão a ser estudadas.
• Planear os cuidados de suporte
  • Cuidados paliativos
  • Cuidados continuados

Complicações

• Dor
  • Podem desenvolver contraturas ou lesões musculoesqueléticas
  • Os analgésicos simples podem ser úteis.
  • Opioides de baixa dose na DH em estádio avançado
• Obstipação
• Retenção urinária
• Úlceras de pressão
• Para a disfagia grave → cuidados paliativos
• As causas de morte estão relacionadas com as deficiências motoras encontradas na DH:
  • Pneumonia (85% devido a aspiração)
  • Disfagia

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de Tourette (ST): forma grave de tiques em crianças dos 2 aos 15 anos, envolvendo tiques motores e vocais. Embora não haja uma causa definida para a ST, a condição associa-se a fatores genéticos e ambientais que contribuem para o desenvolvimento da doença. O diagnóstico é clínico. O tratamento envolve terapia comportamental, antipsicóticos e tratamento das comorbilidades.
• Coreia de Sydenham: distúrbio do movimento que pode ser observado na febre reumática, várias semanas a meses após uma infeção por estreptococos do Grupo A (SGA). O distúrbio manifesta-se clinicamente com movimentos rápidos, irregulares e involuntários (coreia), bem como com sintomas neuropsiquiátricos. O diagnóstico é clínico. O tratamento inclui antibióticos, tratamento sintomático com fármacos antipsicóticos e anticonvulsivantes e, possivelmente, esteroides.
• Distúrbios do movimento induzidos por fármacos: inclui a discinesia tardia, um efeito colateral sério dos antipsicóticos de 1ª geração ou metoclopramida, que pode durar até um mês após a descontinuação do agente causador; e a distonia, observada após o tratamento com um anti-histamínico ou anticolinérgico. É necessária uma monitorização frequente e precoce dos doentes que tomam estes fármacos. Os sintomas incluem contrair os lábios, torcer a língua, alterações da fala, dor de cabeça e convulsões. O diagnóstico é clínico e o tratamento inclui evitar o uso futuro do agente causador. O tratamento com um inibidor VMAT2, como a deutetrabenazina ou a valbenazina, pode ser útil.
• Doença de Wilson (DW): pode manifestar-se com distonia inexplicada, tremor, coreia ou outros sintomas neurológicos, e esse diagnóstico deve ser considerado em doentes mais jovens sem história familiar conhecida de DH. Os doentes costumam apresentar-se na adolescência ou na idade adulta jovem (embora a DW também possa ser diagnosticada mais tarde na vida) com uma combinação de testes de função hepática elevados e sintomas neurológicos e psiquiátricos. O diagnóstico é baseado em características clínicas e exames laboratoriais para pesquisa de alterações hepáticas, anemia e sobrecarga de cobre. O tratamento consiste em terapêutica vitalícia para remoção do excesso de cobre com um agente quelante e manter o equilíbrio de cobre adequado.
• Esquizofrenia: distúrbio psiquiátrico grave caracterizado por episódios recorrentes de psicose. Deve-se a alterações no nível de dopamina em diferentes circuitos neuronais do cérebro. Os sintomas incluem alucinações (principalmente auditivas) e delírios. A esquizofrenia tem um impacto social negativo devido à desorganização da fala e do comportamento. Os antipsicóticos e a TCC são os tratamentos de escolha.