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Doença de Huntington

A doença de Huntington (DH) é uma doença neurodegenerativa progressiva com um modo de hereditariedade autossómico dominante e mau prognóstico. É causada pelas repetições do trinucleotídeo citosina-adenina-guanina (CAG) no gene da Huntingtina (HTT). A apresentação clínica mais comum na idade adulta é um distúrbio do movimento conhecido como coreia: movimentos abruptos e involuntários da face, tronco e membros. Os aspectos psiquiátricos e cognitivos também são característicos, e os doentes com DH correm um risco maior de suicídio durante o curso da doença. O diagnóstico é primariamente clínico, frequentemente com história familiar positiva seguida de confirmação genética. O tratamento por equipas interdisciplinares é de suporte, com o objetivo de manter a qualidade de vida. Em doentes com doença de Huntington o tratamento da depressão, agitação e psicose é prioritário em relação ao tratamento da coreia.

Última atualização: Jun 22, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A doença de Huntington (DH) é uma doença neurodegenerativa hereditária e progressiva que causa um distúrbio coreiforme do movimento, marcha instável e depressão.

Epidemiologia

  • A idade de início é entre os 20 e os 50 anos, sendo a média os 40 anos.
  • A prevalência mundial é de 2,7 casos por 100 000 pessoas.
    • Maior na Europa: 5,7 / 100 000
    • Mais baixo na Ásia: 0,4/100 000
  • Sem predominância de género
  • Afeta todas as raças e grupos étnicos
  • A DH juvenil pode apresentar-se antes dos 20 anos.
  • Tendência para transmissão paterna: 70%–88% das crianças com DH juvenil herdam o gene do pai.

Etiologia

A doença de Huntington é causada por uma alteração genética autossómica dominante no gene da huntingtina (HTT) presente no cromossoma 4p.

  • Todos os filhos de pais com DH têm uma probabilidade 50/50 de herdar o gene expandido.
  • Expansão do número de repetições de citosina-adenina-guanina (CAG) ao longo de gerações sucessivas → DH apresenta-se mais cedo e torna-se mais grave

Fisiopatologia

A DH é causada por repetições de trinucleotídeos CAG no gene HTT.

Fisiologia normal

  • Nos gânglios da base: O equilíbrio entre as vias diretas e indiretas é mantido para facilitar os movimentos motores normais.
    • Via direta: dopamina → conexões excitatórias com os neurónios talâmicos → ativação do córtex motor → facilitação do movimento
    • Via indireta: dopamina → efeito inibitório → inibe os neurónios talâmicos → inibe o córtex motor → inibe o movimento
  • No corpo estriado: degeneração → perda de neurónios GABAérgicos → desequilíbrio entre dopamina e GABA → movimentos anormais

Fisiopatologia

  • A proteína huntingtina é expressa fisiologicamente em todos os tecidos do corpo e no cérebro; a sua função permanece inexplicada. A fisiopatologia da DH limita-se ao SNC.
  • O tripleto CAG repete-se no cromossomoa 4 – normalmente codifica a proteína huntingtina
    • As repetições normais de CAG no gene HTT são 27 ou menos.
    • O limite para o desenvolvimento de DH é de 36 repetições.
    • O tamanho das repetições CAG correlaciona-se com a gravidade dos sintomas da doença.
  • O mecanismo de antecipação é exclusivo da DH: aumento no número de repetições → idade de início mais precoce nas gerações subsequentes → aumento da gravidade da doença
  • Mecanismo de ganho de função tóxico:
    • A forma mutante da proteína ganha função deletéria, que leva à DH clínica.
    • Os fragmentos anormais da proteína HTT sofrem uma moldagem incorreta e agregação.
      • Agregados fibrilares → formam corpos de inclusão neuronais
      • Neurodegeneração → começa no caudado e putamen dos gânglios da base e córtex → eventualmente envolve todo o cérebro → morte neuronal
  • A suscetibilidade aumentada no corpo estriado à proteína anormal causa sintomas motores com movimentos anormais.
Genética da doença de huntington

Expansão da repetição da citosina-adenina-guanina (CAG) no gene huntingtina ( HTT), resultando na doença de Huntington

Imagem: “Huntington’s disease patient” por National Institute of Standards and Technology. Licença: Public Domain

Apresentação Clínica e Diagnóstico

A doença de Huntington afeta várias gerações nas famílias e normalmente estende-se por várias décadas. Os sintomas podem ser motores, cognitivos e comportamentais.

Apresentação clínica

  • Manifestações motoras:
    • Coreia de Huntington = a característica fundamental da DH
      • Movimentos abruptos, involuntários, de “dança” envolvendo o rosto, tronco e extremidades
      • Mais tarde envolve o diafragma, a laringe e a faringe → disfagia e disartria
    • Atetose: movimentos involuntários de contorção envolvendo as mãos, os dedos
    • Sinais no exame físico:
      • Nistagmo
      • Redução na velocidade dos movimentos oculares sacádicos
      • Hiperreflexia
      • Rigidez
      • Distonia
      • Tiques
  • Sintomas cognitivos/comportamentais: presentes no início do curso da doença
    • Défices de memória
    • Diminuição da capacidade de tomada de decisão
    • Perturbações afetivas
      • Alterações de personalidade
      • Irritabilidade
    • Distúrbios do humor
      • A depressão é comum.
      • A ideação suicida é uma grande preocupação.
    • Demência/psicose
    • Agressão/impulsividade
    • Apatia
  • Sintomas neurológicos atípicos:
    • Convulsões
    • Marcha atáxica
    • Distonia
    • Parkinsonismo
  • Outros sintomas:
    • Perda de peso
    • Caquexia
  • DH juvenil
    • Coreia mínima ou ausência da mesma
    • Pode ter mioclonias e convulsões
    • As crianças têm uma doença de progressão mais rápida.

Diagnóstico

  • Com base na história clínica e no padrão de distúrbios do movimento exibidos pelo doente
  • História familiar: altamente significativa no diagnóstico de DH
  • Testes genéticos:
    • > 36 repetições de CAG em testes genéticos do gene HTT confirmam o diagnóstico.
    • 99% sensível e 100% específico para DH
    • Indicado em doentes sintomáticos com ou sem história familiar positiva
  • Imagem com RMN / TAC:
    • A atrofia do caudado correlaciona-se com alterações na função cognitiva.
    • Hidrocefalia ex-vácuo = aumento compensatório dos ventrículos laterais

Progressão

  • Deterioração lenta e contínua:
    • Estádio inicial:
      • Os doentes geralmente são funcionais e independentes.
      • Capaz de conduzir
    • Estádio intermediário:
      • Perda da capacidade de trabalhar, conduzir ou gerir as suas próprias finanças
      • A maioria dos doentes precisa de ajuda nas atividades da vida diária.
      • Dificuldades no equilíbrio e na marcha → quedas
    • Estádio tardio:
      • Pode durar uma década ou mais
      • Perda severa da função motora e cognitiva
      • Os doentes requerem cuidados 24 horas.
  • O tempo médio de sobrevida é de 10-20 anos a partir do início da DH, mas pode ser mais longo.

Tratamento

O tratamento da DH inclui suporte médico e psicológico para controlo dos sintomas e manutenção da qualidade de vida. Em pacientes com DH o tratamento da depressão, agitação e psicose é prioritário em relação ao tratamento da coreia.

Tratamento

  • Abordagem multidisciplinar:
    • Neurologia
    • Psiquiatria
    • Outros cuidados de suporte
      • Trabalho social
      • Fisioterapia
      • Terapia ocupacional
    • Restrições de condução se comprometimento cognitivo
  • Fármacos para a coreia/movimentos hipercinéticos em doentes sem depressão:
    • Inibidores do transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2, pela sigla em inglês):
      • Tetrabenazina ou deutetrabenazina
      • O mecanismo preciso é desconhecido, mas acredita-se que esteja relacionado com o seu efeito como depletor reversível de monoaminas (e.g., dopamina, serotonina, norepinefrina e histamina) dos terminais nervosos.
      • Podem aumentar o risco de depressão, pensamentos e comportamentos suicidários em doentes com DH
      • Deve-se equilibrar os riscos da depressão e do suicídio com a necessidade clínica de controlo da coreia
    • Antipsicóticos de 2ª geração: risperidona, olanzapina e aripiprazol
      • Se os inibidores VMAT2 não conseguirem controlar os sintomas
      • Bloqueiam a transmissão de dopamina
    • Antipsicóticos de 1ª geração em caso de sintomas graves
      • Haloperidol
      • Clorpromazina
    • Benzodiazepinas para controlo de curto prazo da coreia
  • Tratar a depressão concomitante: até 25% dos pacientes com DH tentam o suicídio.
    • Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs, pela sigla em inglês)
    • Antidepressivos tricíclicos
    • Antipsicóticos de 2ª geração para psicose ou alterações comportamentais graves
  • Fármacos para a distonia:
    • Benzodiazepinas
    • Baclofeno
    • Toxina botulínica para a distonia focal
  • O tratamento modificador de prognóstico ainda não está disponível, mas as abordagens farmacológicas e genéticas estão a ser estudadas.
  • Planear os cuidados de suporte
    • Cuidados paliativos
    • Cuidados continuados

Complicações

  • Dor
    • Podem desenvolver contraturas ou lesões musculoesqueléticas
    • Os analgésicos simples podem ser úteis.
    • Opioides de baixa dose na DH em estádio avançado
  • Obstipação
  • Retenção urinária
  • Úlceras de pressão
  • Para a disfagia grave → cuidados paliativos
  • As causas de morte estão relacionadas com as deficiências motoras encontradas na DH:
    • Pneumonia (85% devido a aspiração)
    • Disfagia

Diagnóstico Diferencial

  • Síndrome de Tourette (ST): forma grave de tiques em crianças dos 2 aos 15 anos, envolvendo tiques motores e vocais. Embora não haja uma causa definida para a ST, a condição associa-se a fatores genéticos e ambientais que contribuem para o desenvolvimento da doença. O diagnóstico é clínico. O tratamento envolve terapia comportamental, antipsicóticos e tratamento das comorbilidades.
  • Coreia de Sydenham: distúrbio do movimento que pode ser observado na febre reumática, várias semanas a meses após uma infeção por estreptococos do Grupo A (SGA). O distúrbio manifesta-se clinicamente com movimentos rápidos, irregulares e involuntários (coreia), bem como com sintomas neuropsiquiátricos. O diagnóstico é clínico. O tratamento inclui antibióticos, tratamento sintomático com fármacos antipsicóticos e anticonvulsivantes e, possivelmente, esteroides.
  • Distúrbios do movimento induzidos por fármacos: inclui a discinesia tardia, um efeito colateral sério dos antipsicóticos de 1ª geração ou metoclopramida, que pode durar até um mês após a descontinuação do agente causador; e a distonia, observada após o tratamento com um anti-histamínico ou anticolinérgico. É necessária uma monitorização frequente e precoce dos doentes que tomam estes fármacos. Os sintomas incluem contrair os lábios, torcer a língua, alterações da fala, dor de cabeça e convulsões. O diagnóstico é clínico e o tratamento inclui evitar o uso futuro do agente causador. O tratamento com um inibidor VMAT2, como a deutetrabenazina ou a valbenazina, pode ser útil.
  • Doença de Wilson (DW): pode manifestar-se com distonia inexplicada, tremor, coreia ou outros sintomas neurológicos, e esse diagnóstico deve ser considerado em doentes mais jovens sem história familiar conhecida de DH. Os doentes costumam apresentar-se na adolescência ou na idade adulta jovem (embora a DW também possa ser diagnosticada mais tarde na vida) com uma combinação de testes de função hepática elevados e sintomas neurológicos e psiquiátricos. O diagnóstico é baseado em características clínicas e exames laboratoriais para pesquisa de alterações hepáticas, anemia e sobrecarga de cobre. O tratamento consiste em terapêutica vitalícia para remoção do excesso de cobre com um agente quelante e manter o equilíbrio de cobre adequado.
  • Esquizofrenia: distúrbio psiquiátrico grave caracterizado por episódios recorrentes de psicose. Deve-se a alterações no nível de dopamina em diferentes circuitos neuronais do cérebro. Os sintomas incluem alucinações (principalmente auditivas) e delírios. A esquizofrenia tem um impacto social negativo devido à desorganização da fala e do comportamento. Os antipsicóticos e a TCC são os tratamentos de escolha.

Referências

  1. Ghosh, R, & Tabrizi, SJ. (2018). Huntington disease. Handbook of Clinical Neurology, 147, 255– 278. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-63233-3.00017-8
  2. Suchowersky, O. (2021).Huntington disease: Management. UpToDate. Retrieved June 23, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/huntington-disease-management
  3. Ha, A. (2021). Huntington Disease and Other Genetic Causes of Choreas. DeckerMed Medicine. Retrieved July 31, 2021. https://doi.org/10.1016/j.ncl.2009.04.001
  4. Suchowersky, O. (2021). Huntington disease: Clinical features and diagnosis. UpToDate. Retrieved August 4, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/huntington-disease-management
  5. Zoghbi, HY, & Orr, HT. (2020). Huntington disease: Genetics and pathogenesis. UpToDate. Retrieved August 4, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/huntington-disease-genetics-and-pathogenesis

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