Enfermedad de Huntington

Descripción General

Definición

La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo hereditario y progresivo que causa trastornos del movimiento coreiformes, marcha inestable y depresión.

Epidemiología

• La edad de aparición es entre los 20 y los 50 años, con una media de 40 años.
• La prevalencia a nivel mundial es de 2,7 casos por cada 100 000 habitantes.
  • Mayor prevalencia en Europa: 5,7/100 000
  • Menor prevalencia en Asia: 0,4/100 000
• Sin predominio de sexo
• Afecta a todas las razas y grupos étnicos
• La enfermedad de Huntington juvenil puede presentarse antes de los 20 años.
• Tendencia hacia la transmisión paterna: 70%–88% de los niños con enfermedad de Huntington juvenil heredan el gen de su padre.

Etiología

La enfermedad de Huntington está causada por una alteración genética autosómica dominante en el gen de la huntingtina (HTT) presente en el cromosoma 4p.

• Cada hijo de un padre con enfermedad de Huntington tiene una probabilidad de 50/50 de heredar la expansión del gen.
• Expansión del número de repeticiones de citosina-adenina-guanina (CAG) en las generaciones sucesivas → provocan una aparición temprana de la enfermedad de Huntington y se vuelve más grave

Fisiopatología

La enfermedad de Huntington es causada por repeticiones del trinucleótido CAG en el gen HTT.

Fisiología normal

• En los ganglios basales: se mantiene el equilibrio entre las vías directas e indirectas para facilitar los movimientos motores normales.
  • Vía directa: dopamina → conexiones excitatorias con las neuronas talámicas → activa la corteza motora → facilita el movimiento
  • Vía indirecta: dopamina → efecto inhibidor → inhibe las neuronas talámicas → inhibe la corteza motora → inhibe el movimiento
• En el cuerpo estriado: degeneración → pérdida de neuronas GABAérgicas → desequilibrio entre dopamina y GABA → movimientos anormales

Fisiopatología

• La proteína huntingtina se expresa fisiológicamente en múltiples tejidos del cuerpo y el cerebro; su función permanece sin explicación. La fisiopatología de la enfermedad de Huntington se limita al sistema nervioso central (SNC).
• El triplete CAG se repite en el cromosoma 4—normalmente codifica la proteína huntingtina
  • Las repeticiones CAG normales son de 27 o menos en el gen HTT.
  • El umbral para desarrollar enfermedad de Huntington es de 36 repeticiones.
  • La longitud de las repeticiones CAG se correlacionan con la gravedad de los síntomas de la enfermedad.
• El mecanismo de anticipación es exclusivo de la enfermedad de Huntington: aumento en el número de repeticiones → edad de inicio más temprana en las generaciones posteriores → aumento de la gravedad de la enfermedad
• Mecanismo tóxico de la ganancia de función:
  • La forma mutante de la proteína adquiere una función perjudicial, lo que conduce a la enfermedad de Huntington clínica.
  • Los fragmentos de proteínas HTT anormales se pliegan incorrectamente y se agregan.
    • Agregados fibrilares → forman cuerpos de inclusión neuronales
    • Neurodegeneración → comienza en el núcleo caudado, el putamen de los ganglios basales y la corteza → finalmente afecta a todo el cerebro → muerte neuronal
• Una mayor susceptibilidad en el cuerpo estriado debido a que las proteínas anormales provocan los síntomas de los movimientos anormales.

Presentación Clínica y Diagnóstico

La enfermedad de Huntington afecta a múltiples generaciones de los miembros de la familia y, por lo general, se extiende por varias décadas. Los síntomas pueden ser motores, cognitivos y conductuales.

Presentación clínica

• Manifestaciones motoras:
  • Corea de Huntington = la característica cardinal de la enfermedad de Huntington
    • Movimientos bruscos, involuntarios, “similares a un baile” que involucran la cara, el tronco y las extremidades
    • Más tarde afecta el diafragma, laringe y faringe → disfagia y disartria
  • Atetosis: movimientos de contorsión involuntarios que involucran manos y dedos
  • Signos en el examen físico:
    • Nistagmo
    • Reducción de la velocidad de los movimientos oculares sacádicos
    • Hiperreflexia
    • Rigidez
    • Distonía
    • Tics
• Síntomas cognitivos/conductuales: presentes de manera temprana en el curso de la enfermedad
  • Déficits de la memoria
  • Disminución de la capacidad de toma de decisiones
  • Trastornos afectivos
    • Cambios de personalidad
    • Irritabilidad
  • Alteraciones del estado de ánimo
    • La depresión es común
    • La ideación suicida es una preocupación importante.
  • Demencia/psicosis
  • Agresión/impulsividad
  • Apatía
• Síntomas neurológicos atípicos:
  • Convulsiones
  • Marcha atáxica
  • Distonía
  • Parkinsonismo
• Otros síntomas:
  • Pérdida de peso
  • Caquexia
• Enfermedad de Huntington de inicio juvenil
  • Corea mínima o nula
  • Puede tener mioclonías y convulsiones
  • Los niños tienen una enfermedad de progresión más rápida.

Diagnóstico

• Basado en los antecedentes clínicos y el patrón de los trastornos del movimiento exhibidos por el paciente
• Los antecedentes familiares: son muy importantes en el diagnóstico de la enfermedad de Huntington
• Pruebas genéticas:
  • > 36 repeticiones CAG en las pruebas genéticas del gen HTT confirman el diagnóstico.
  • 99% sensibilidad y 100% de especificidad para la enfermedad de Huntington
  • Indicadas para pacientes sintomáticos con o sin antecedentes familiares positivos
• Imagenología con resonancia magnética (RM)/tomografía computarizada (TC):
  • La atrofia del núcleo caudado se correlaciona con cambios en la función cognitiva.
  • Hidrocefalia ex vacuo = agrandamiento compensatorio de los ventrículos laterales

Progresión

• Deterioro lento y continuo:
  • Etapa temprana:
    • Los pacientes son generalmente funcionales e independientes.
    • Capacidad para conducir
  • Etapa intermedia:
    • Pierden la capacidad de trabajar, conducir o administrar sus propias finanzas
    • La mayoría de los pacientes necesitan ayuda con sus actividades de la vida diaria.
    • Deficiencias en el equilibrio y la marcha → caídas
  • Etapa tardía:
    • Puede durar una década o más
    • Pérdida severa de la función motora y cognitiva
    • Los pacientes requieren atención las 24 horas.
• La duración promedio de supervivencia es de 10–20 años desde el inicio de la enfermedad de Huntington, pero puede prolongarse.

Tratamiento

El tratamiento de la enfermedad de Huntington incluye soporte médico y psicológico para controlar los síntomas y mantener la calidad de vida. El tratamiento de la depresión, agitación y psicosis es la 1ra prioridad para los pacientes con enfermedad de Huntington sobre el tratamiento de la corea.

Tratamiento

• Enfoque multidisciplinario:
  • Neurológico
  • Psiquiátrico
  • Otros cuidados de soporte
    • Trabajo Social
    • Fisioterapia
    • Terapia ocupacional
  • Restricciones para conducir cuando existe deterioro cognitivo
• Medicamentos para la corea/movimientos hipercinéticos en pacientes sin depresión:
  • Inhibidores del transportador vesicular de monoaminas 2:
    • Tetrabenazina o deutetrabenazina
    • Se desconoce el mecanismo de acción preciso, pero se cree que está relacionado con su efecto como eliminador reversible de las monoaminas (e.g., dopamina, serotonina, norepinefrina e histamina) de las terminales nerviosas.
    • Pueden aumentar el riesgo de depresión, pensamientos y conductas suicidas en pacientes con enfermedad de Huntington
    • Se debe valorar y equilibrar los riesgos de depresión y tendencias suicidas con la necesidad clínica del control de la corea
  • Antipsicóticos de 2da generación: risperidona, olanzapina y aripiprazol
    • Si los inhibidores del transportador vesicular de monoaminas 2 no logran controlar los síntomas
    • Bloquean la transmisión de dopamina
  • Antipsicóticos de 1ra generación si los síntomas son graves
    • Haloperidol
    • Clorpromazina
  • Benzodiacepinas para el control a corto plazo de la corea
• Se debe tratar la depresión concomitante: Hasta el 25% de los pacientes con enfermedad de Huntington intentan suicidarse.
  • Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS)
  • Antidepresivos tricíclicos
  • Antipsicóticos de 2da generación para la psicosis o síntomas conductuales graves
• Medicamentos para la distonía:
  • Benzodiacepinas
  • Baclofeno
  • Toxina botulínica para la distonía focal
• Los tratamientos modificadores de la enfermedad aún no están disponible, pero se están estudiando enfoques farmacológicos y genéticos.
• Planificación anticipada de la atención
  • Cuidados paliativos
  • Hospicio

Complicaciones

• Dolor
  • Pueden desarrollar contracturas o lesiones musculoesqueléticas
  • Los analgésicos simples pueden ser útiles.
  • Opiáceos en dosis bajas en la etapa tardía de la enfermedad de Huntington
• Estreñimiento
• Retención urinaria
• Úlceras de decúbito
• Para la disfagia severa → cuidados paliativos
• Las causas de muerte están relacionadas con las deficiencias motoras que se observan con la enfermedad de Huntington:
  • Neumonía (85% por aspiración)
  • Disfagia

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de Tourette: una forma grave de los trastornos de tics en niños de 2 a 15 años, que involucra tanto tics motores como vocales. Aunque no existe una causa definida para el síndrome de Tourette, la afección tiene factores genéticos y ambientales que contribuyen al desarrollo de la enfermedad. La enfermedad se diagnostica clínicamente. El tratamiento incluye terapia conductual, antipsicóticos y tratamiento de las afecciones comórbidas.
• Corea de Sydenham: un trastorno del movimiento que se puede observar en la fiebre reumática varias semanas o meses después de una infección por estreptococos del grupo A. Este trastorno se manifiesta clínicamente con movimientos rápidos, irregulares e involuntarios (corea), así como síntomas neuropsiquiátricos. El diagnóstico se realiza clínicamente. El tratamiento incluye antibióticos, tratamiento sintomático con medicamentos antipsicóticos y anticonvulsivos y posiblemente esteroides.
• Trastornos del movimiento inducidos por medicamentos: incluyen la discinesia tardía, un efecto secundario grave de los antipsicóticos de 1ra generación o la metoclopramida, que puede durar hasta un mes después de suspender el agente causal; y distonía, observada después del tratamiento con un antihistamínico o anticolinérgico. Es necesario un monitoreo frecuente para los pacientes que toman estos medicamentos. Los síntomas incluyen chasquido de labios, torcedura de la lengua, problemas del habla, cefalea y convulsiones. El diagnóstico es clínico y el tratamiento incluye evitar el uso posterior del agente causal. El tratamiento con un inhibidor del transportador vesicular de monoaminas 2, como deutetrabenazina o valbenazina, puede ser útil.
• Enfermedad de Wilson: puede manifestarse con distonía inexplicable, temblor, corea u otros síntomas neurológicos y este diagnóstico debe considerarse en pacientes más jóvenes sin antecedentes familiares conocidos de enfermedad de Huntington. Los pacientes a menudo se presentan en la adolescencia o en la adultez joven (aunque la enfermedad de Wilson también se puede diagnosticar más adelante en la vida) con una combinación de pruebas de función hepática elevadas, síntomas neurológicos y psiquiátricos. El diagnóstico se basa en las características clínicas y pruebas de laboratorio para anomalías hepáticas, anemia y sobrecarga de cobre. El tratamiento consiste en una terapia de por vida para eliminar el exceso de cobre con un agente quelante y mantener un equilibrio del cobre adecuado.
• Esquizofrenia: un trastorno psiquiátrico grave caracterizado por episodios recurrentes de psicosis. El trastorno se debe a alteraciones en los niveles de dopamina en los diferentes circuitos neuronales del cerebro. Los síntomas incluyen alucinaciones (principalmente auditivas) y delirios. La esquizofrenia causa deterioro social debido al habla y comportamiento desorganizados. Los antipsicóticos y la terapia conductual son los tratamientos de elección.