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Doença de Gaucher

A doença de Gaucher (DG) é uma doença autossómica recessiva de armazenamento lisossómico causado por uma deficiência da atividade da enzima glucocerebrosidase, resultando numa acumulação de glucocerebrosídeo nas células e em certos órgãos. A doença está classificada em 3 tipos com apresentações clínicas variáveis. O tipo 1 é não neuronopático, enquanto que os tipos 2 e 3 são neuronopáticos. As manifestações podem incluir hematomas, letargia, anemia, envolvimento esquelético e hepatoesplenomegalia. Os tipos neuropáticos podem apresentar declínio cognitivo, ataxia, anomalias nos olhos e convulsões. O diagnóstico é baseado na suspeita clínica e confirmado pela medição da atividade da glucocerebrosidase nos leucócitos do sangue periférico. A análise genética também pode ser usada para confirmar o diagnóstico. O tratamento é de apoio e concentra-se no controlo dos sintomas e na melhoria da qualidade de vida. A terapia de reposição enzimática, a terapia de redução do substrato e o transplante de medula óssea (TMO) são opções de tratamento para alguns pacientes.

Última atualização: 17 Apr, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Etiologia

A doença de Gaucher (DG) resulta de uma deficiência na beta-glucosidase hidrolase (glucocerebrosidase) lisossomal.

  • Codificado pelo gene da glucocerebrosidase 1 (GBA1) localizado no cromossoma 1q21-q31.
  • Autossómica recessiva
  • Existem > 400 mutações distintas; 6 mutações são muito comuns entre a população judaica Ashkenazi.

Classificação

A DG é classificado em 3 tipos:

  • Tipo 1: Não neuronopático
  • Tipo 2: Forma neuronopática aguda
  • Tipo 3: Forma neuronopática crónica ou subaguda, também classificada como:
    • Tipo 3a
    • Tipo 3b
    • Tipo 3c

Epidemiologia

  • Tipo 1
    • Mais comum, 90% dos casos de DG
    • 1 em cada 40.000-50.000 nados vivos na população em geral
    • Mais comum na população judaica de Ashkenazi:
      • A doença hereditária mais prevalente entre os judeus Ashkenazi
      • Taxa de portadores: 6%
  • Tipo 2
    • Raro
    • Incidência: 1 em cada 150.000 na população em geral
    • Sem predileção étnica
    • Raro na população judaica de Ashkenazi
  • Tipo 3
    • Incidência: 1 em cada 200.000 na população em geral
    • Corresponde a 5% de todos os pacientes com DG
    • Mais comum em:
      • Norte da Europa
      • Egito
      • Leste asiático

Fisiopatologia

Uma deficiência em glucocerebrosidase resulta na acumulação de glucocerebrosídeo nas células do sistema reticuloendotelial, o que resulta em:

  • Infiltração da medula óssea → ↓ hematopoiese → citopenias
  • ↓ Densidade óssea
  • Alargamento do fígado e do baço
  • Acumulação de macrófagos carregados de lípidos nos espaços perivasculares do cérebro
Via de armazenamento lisossómico para a doença de gaucher

A via de armazenamento lisossomal:
A doença de Gaucher resulta da deficiência de glucocerebrosidase (passo 3), levando a uma acumulação de glucocerebrosídeo.

Image by Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Apresentação Clínica

A DG é uma lipidose multisistémica com uma apresentação clínica variável.

Tipo 1

  • Decurso temporal:
    • Idade variável no início, pode apresentar-se em qualquer fase da vida
    • Alguns assintomáticos ao longo da vida
    • Idade média no diagnóstico: 40 anos de idade
  • Sinais e sintomas:
    • Contusão por trombocitopenia
    • Cansaço crónico secundário à anemia
    • Hepatoesplenomegalia
    • Dor óssea
    • Necrose avascular do fémur
    • Fraturas patológicas
    • Osteopenia/osteoporose
    • Doença intersticial pulmonar
    • Hipertensão pulmonar
Uma criança com hepatoesplenomegalia acentuada devido à doença de gaucher

Uma criança com hepatoesplenomegalia acentuada devido à doença de Gaucher

Imagem: “Dominican child with Gaucher disease” by Estrada-Veras JI, Cabrera-Peña GA, Pérez-Estrella de Ferrán C. License: CC BY 4.0, cropped by Lecturio.

Tipo 2

  • Decurso temporal:
    • Apresenta-se antes dos 9 meses de idade
    • Pode-se apresentar no nascimento ou na infância
    • Morte prematura:
      • Muitas vezes até aos 2 anos de idade
      • Frequentemente causado por aspiração ou insuficiência respiratória
  • Sinais e sintomas:
    • Decurso neurodegenerativo rápido
    • Má progressão estaturo-ponderal
    • Dificuldade de alimentação
    • Disfagia
    • ↑ Tónus muscular
    • Estridor devido a espasmos laríngeos
    • Convulsões
    • Apraxia oculomotora
    • Estrabismo
    • Hepatoesplenomegalia
    • Ictiose
Neonatal presentations of gaucher disease

Apresentação neonatal da doença de Gaucher, tipo 2: hidrópsia, descamação e pele brilhante

Imagem: “Neonatal presentations of Gaucher disease” por Neonatology Department, Charles Nicolle Hospital, Tunis-El Manar University, Tunis, Tunisia. Licença: CC BY 2.0

Tipo 3

  • Decurso temporal:
    • Pode apresentar-se até aos 2 anos de idade, muitas vezes na 1.ª década de vida
    • Início gradual de sintomas
    • A morte ocorre dentro de alguns anos sem tratamento.
    • Pode sobreviver até à idade adulta
  • Sinais e sintomas:
    • Encefalopatia progressiva
    • Convulsões
    • Diminuição da velocidade dos movimentos oculares sacádicos
    • Dor e fraturas nos ossos
    • Irregularidades esqueléticas
  • Características clínicas distintivas dos 3 subtipos:
    • Tipo 3a:
      • Manifestações neurológicas dominantes e doença visceral leve
      • Miotonia progressiva e demência
      • Ataxia
    • Tipo 3b:
      • Doença visceral dominante e anormalidades esqueléticas com sinais neurológicos leves
      • Paralisia supranuclear do olhar isolada
    • Tipo 3c (forma cardiovascular):
      • Doença visceral associada ao envolvimento cardíaco (calcificação cardiovascular)
      • Paralisia supranuclear do olhar
      • Opacificação da córnea

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

  • A suspeita clínica de DG é levantada na presença de organomegalia, hematomas fáceis, dor óssea e má progressão estaturo-ponderal.
  • Testes laboratoriais complementares:
    • Pancitopénia
    • ↑ Testes de função hepática
  • Testes de diagnóstico:
    • Atividade glucocerebrosidase em leucócitos (< 15% da atividade enzimática normal é diagnóstica)
    • A análise da medula óssea pode mostrar células Gaucher (já não é o teste de confirmação de eleição):
      • Macrófagos carregados de lípidos
      • O citoplasma tem uma aparência de “papel amassado”.
    • A análise genética para identificar mutações específicas fornece confirmação adicional.
Esfregaço de medula óssea, que mostra uma célula de gaucher

Esfregaço de medula óssea que mostra uma célula Gaucher num paciente com doença de Gaucher tipo 3:
Note-se que o citoplasma tem uma aparência estriada e enrugada.

Imagem: “Bone marrow smear showing Gaucher cell” by Mohindroo, S. License: CC BY 2.0

Tratamento

O tratamento é de apoio e focado na melhoria da qualidade de vida. Alguns pacientes com DG têm sintomas leves e não precisam de tratamento.

  • Terapia de reposição enzimática (TRE):
    • Uma opção para alguns pacientes
    • Administração intravenosa de glucocerebrosidase
    • Não ajuda nos sintomas do SNC, já que a TRE não atravessa a barreira hemato-encefálica.
  • Terapia de redução de substrato:
    • Administração oral
    • O objetivo é ↓ a síntese do glucocerebroside → ↓ a acumulação de glicolipídios.
  • Transplante de medula óssea (TMO):
    • Considerado um último recurso para DG grave
    • ↑ Morbidade e mortalidade
    • Proporciona uma cura definitiva

Diagnóstico Diferencial

  • Doença Niemann-Pick tipo A (DNP-A): doença de armazenamento lisossómico causado por uma deficiência da enzima esfingomielinase ácida. A doença é caracterizada pela neurodegeneração progressiva que começa nos primeiros meses de vida e resulta em morte até aos 3 anos de idade. As manifestações clínicas incluem uma mancha macular vermelha-cereja, dificuldade de alimentação, perda de capacidades motoras, hipotonia e organomegalia. O diagnóstico inclui a medição da atividade da enzima esfingomielinase e testes genéticos. O tratamento é de suporte.
  • Doença de Tay-Sachs: uma doença autossómica recessiva de armazenamento lisossómico causada por mutações genéticas no gene da hexosaminidase A (HEXA), levando à neurodegeneração progressiva. Os sintomas clássicos em bebés incluem degeneração rápida das capacidades cognitivas e neuromusculares, cegueira progressiva e uma mancha macular vermelha-cereja no exame físico. O diagnóstico é feito com testes de atividade enzimática e análise molecular. O tratamento é de suporte.
  • Doença de Sandhoff (DS): uma doença de armazenamento lisossómico causado por uma deficiência tanto na HEXA como na HEXB. O DS juvenil é caracterizada pela neurodegeneração progressiva a partir dos 6 meses de idade. As manifestações clínicas incluem hiperacusia, uma mancha macular vermelha-cereja, cegueira e convulsões. O diagnóstico é feito por medição de HEXA e HEXB, assim como a análise genética. O tratamento é de suporte.
  • Doença de Pompe (doença de armazenamento de glicogénio II): uma doença de armazenamento de lisossomas e de glicogénio causado por deficiência de alfa glucosidase ácida (GAA). Existem 3 tipos, com inícios e apresentações variáveis. As manifestações clínicas incluem má progressão estaturo-ponderal, dificuldade de alimentação, hipotonia, fraqueza muscular progressiva, cardiomiopatia hipertrófica e insuficiência respiratória. O diagnóstico é feito com a medição da atividade enzimática e análise genética molecular. O tratamento inclui medidas de apoio e substituição enzimática.
  • Doença de Fabry: uma doença de armazenamento lisossómico causado por deficiência de alfa-galactosidase A (GLA). Isto resulta na deposição de glicofosfolípidos no endotélio vascular e nas células musculares lisas. As manifestações clínicas incluem parestesias que envolvem as mãos e os pés, lesões cutâneas purpúreas (angioqueratomas), diminuição da sudorese, complicações cardiovasculares e doenças renais. O diagnóstico é feito com a medição da atividade enzimática da GLA. O tratamento inclui medidas de apoio e substituição enzimática.

Referências

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