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Doença de Fabry

A doença de Fabry (DF), também conhecida como doença de Anderson-Fabry, é uma doença recessiva, ligada ao cromossoma X, de depósito lisossómico e é a 2.ª doença de armazenamento lisossómico mais comum (depois da doença de Gaucher). A doença de Fabry é causada por uma deficiência na enzima alfa-galactosidase (alfa-gal A), resultando na acumulação da glicosfingolipido globotriaosilceramida (Gb3) em lisossomas. Esta acumulação leva a disfunções nos órgãos e manifestações clínicas. A doença de Fabry é classificada como clássica (início precoce) e atípica (início tardio). A apresentação clínica e a gravidade podem variar, mas podem incluir acroparestésicos, angioqueratomas, AVC, doença cardiovascular e disfunção renal. O diagnóstico é feito através da medição da atividade da enzima alfa-galactosidase A ou pela identificação de uma mutação do gene da alfa-galactosidase A (GLA). Não há cura para a DF. O tratamento é de apoio, incluindo o controlo da dor e o abrandamento da progressão da doença com substituição enzimática ou terapias com chaperonas.

Última atualização: 17 Apr, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Etiologia

  • Doença recessiva ligado ao cromossoma X
  • Mutação na GLA no cromossoma Xq21.3-q22
  • Resulta numa deficiência de alfa gal A lisossomal

Classificação

  • Tipo clássico (início precoce)
    • Menos comum
    • Mais severo
    • Início: da infância à adolescência
  • Tipo atípico (início tardio)
    • Mais comum
    • Apresentação da doença com base num sistema de órgãos específico
    • Início: ≥ 30 anos de idade

Epidemiologia

  • Prevalência:
    • Clássico: 1 em cada 40.000 indivíduos do sexo masculino
    • Atípico:
      • 1 em cada 1.000-3.000 indivíduos do sexo masculino
      • 1 em cada 6.000-40.000 indivíduos do sexo feminino
  • Etnicidade:
    • Mais comum em caucasianos
    • Raro em asiáticos
    • Também visto em afro-americanos
  • Sexo masculino > sexo feminino

Fisiopatologia

  • Deficiência em alfa-Gal A → acumulação de Gb3 (também conhecido como trihexósido de ceramida) nos lisossomas de várias células e tecidos
  • Os derivados de Gb3 são:
    • Citotóxico
    • Pró-inflamatório
    • Pró-fibrótico
  • A acumulação endotelial vascular leva a:
    • Oclusão vascular → isquemia e enfarte
    • Estreitamento e oclusão dos vasos cerebrais → enfartes cerebrais
  • Acumulação noutros tecidos → disfunção orgânica e manifestações clínicas

Apresentação Clínica

Decurso temporal

  • Idade do início:
    • Clássico: da infância à adolescência
    • Atípico: 30 anos de idade ou mais
  • Progressivo com o avanço da idade
  • A esperança de vida varia conforme a gravidade da doença.
  • A morte geralmente ocorre entre a 4.ª e 5.ª década de vida devido a complicações cardíacas, renais ou cerebrovasculares.

Sinais e sintomas

A apresentação clínica e a gravidade variam, e os homens têm sintomas mais graves do que as mulheres.

Musculocutâneo:

  • Dor nos membros (acroparestesia)
    • Sintoma clínico importante
    • Afeta particularmente as mãos e os pés
    • Característico:
      • Dormência
      • Formigueiro
      • Ardor
    • Precipitado por:
      • Stress
      • Temperaturas extremas
      • Esforço físico
  • Angioqueratoma
    • Lesões cutâneas vermelhas/purpúreas com relevo
    • Sem dor
    • Distribuição no tronco
      • Abdómen
      • Genitais
      • Extremidades inferiores proximais
  • Telangiectasias
Doença de fabry_angioqueratoma

Os angioqueratomas estão frequentemente distribuídos nas nádegas, virilha, umbigo e na parte superior das coxas. Ocasionalmente são vistos nos lábios e na mucosa oral.

Imagem: “Angiokeratoma” by Alessandro P Burlina et al. Licença: CC BY 2.0

Gastrointestinal:

  • Dores abdominais
  • Náuseas e vómitos
  • Obstipação ou diarreia

Ocular:

  • Córnea verticillata
    • Opacidade da córnea
    • Nebulosidade difusa ou “espireias” no exame da lâmpada de fenda
  • “Catarata de Fabry” (cataratas subcapsulares anteriores e posteriores)
  • Tortuosidade e dilatação dos vasos conjuntivais e retinais
Ocular changes in fabry disease

Alterações oculares comuns da doença de Fabry:
a: Cornea verticillata
b: Aumento da tortuosidade vascular e aneurismas (setas)
c: Aumento da tortuosidade da artéria e veia temporais superiores
d: Opacidade do cristalino

Imagem: “Typical ocular changes seen in Fabry disease” por Gisela Kalkum et al. Licença: CC BY 4.0

Renal:

  • Proteinúria
  • Hematúria
  • Insuficiência renal

Neurológico:

  • Acidentes isquémicos transitórios
  • AVC isquémico

Cardíaco:

  • Muitas vezes extenso e progressivo
  • Enfarte do miocárdio
  • Arritmias e anomalias de condução
  • Hipertrofia ventricular esquerda
  • Insuficiência cardíaca
  • Anomalias valvulares

Auricular:

  • Vertigens
  • Perda de audição
  • Tinido

Outro:

  • Fadiga
  • Febre
  • Dores no corpo
  • Edema periférico
  • Intolerância ao exercício físico, ao calor ou ao frio
  • Diminuição da sudorese (hipoidrose) ou ausência de sudorese (anidrose)

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

A suspeita clínica em crianças ou adolescentes leva a testes e diagnósticos. No entanto, um diagnóstico tardio não é incomum dada a apresentação clínica variada.

  • Nos indivíduos do sexo masculino, o diagnóstico é feito com o ensaio da enzima alfa-Gal A.
    • < 3% da actividade enzimática normal confirma o diagnóstico.
    • Não é exato nos indivíduos do sexo feminino, onde a atividade enzimática é normal.
  • Nas mulheres, os testes genéticos para a mutação da GLA são usados para fazer o diagnóstico.
  • Uma biopsia do tecido irá mostrar depósitos de glicolípidos.
  • O rastreio genético pré-natal e o rastreio do recém-nascido também estão disponíveis.

Tratamento

  • Não há cura para a DF.
  • O tratamento é multidisciplinar e amplamente de apoio, incluindo:
    • Controlo da dor
    • Tratamento médico de complicações cardíacas, renais e/ou cerebrovasculares
    • Retardamento da acumulação de substâncias gordurosas e da progressão da doença
      • Terapia de reposição enzimática com alfa-Gal A recombinante
      • A terapia de chaperonas repara a enzima defeituosa.

Diagnóstico Diferencial

  • Doença de Gaucher (DG): doença de armazenamento lisossómico causado por uma deficiência da atividade da enzima glucocerebrosidase, que resulta no acúmulo de glucocerebrosídeo. A DG infantil apresenta-se nos primeiros 6 meses de vida com neurodegeneração progressiva, perda das habilidades motoras, hipotonia, dificuldades de alimentação, hepatoesplenomegalia e morte antes dos 3 anos de idade. O diagnóstico é feito com a medição da atividade da beta-glucosidase ácida e confirmado com a análise genética. O tratamento é de suporte.
  • Doença de Tay-Sachs: uma doença autossómica recessiva de armazenamento lisossómico causada por mutações genéticas no gene da hexosaminidase A (HEXA), que leva à neurodegeneração progressiva. Os sintomas clássicos em bebés incluem degeneração rápida das capacidades cognitivas e neuromusculares, cegueira progressiva e uma mancha macular vermelha-cereja no exame físico. O diagnóstico é feito com a medição da atividade enzimática. O tratamento é de suporte.
  • Doença Niemann-Pick tipo A (DNP-A): doença de armazenamento lisossómico causada por uma deficiência da enzima esfingomielinase ácida. A doença é caracterizada por neurodegeneração progressiva que começa dentro de poucos meses de vida e resulta na morte até aos 3 anos de idade. As manifestações clínicas incluem mancha macular vermelha-cereja, dificuldade de alimentação, perda de habilidades motoras, hipotonia e organomegalia. O diagnóstico inclui a medição da atividade da enzima esfingomielinase e testes genéticos. O tratamento é de suporte.
  • Doença de Sandhoff (DS): uma doença de armazenamento lisossómico causada por uma deficiência tanto na HEXA como na hexosaminidase B (HEXB). A DS juvenil é caracterizada pela neurodegeneração progressiva a partir dos 6 meses de idade. As manifestações clínicas incluem organomegalia, anormalidades esqueléticas, hiperacusia, mancha macular vermelha-cereja, cegueira e convulsões. O diagnóstico é feito por medição de HEXA e HEXB, assim como por análise genética. O tratamento é de suporte.
  • Doença de Pompe (doença de armazenamento do glicogénio II): uma doença de armazenamento de lisossomas e de glicogénio causada por deficiência de alfa glucosidase ácida (GAA) . Existem 3 tipos com início variável e apresentações. As manifestações clínicas incluem má progressão estaturo-ponderal, dificuldade de alimentação, hipotonia, fraqueza muscular progressiva, cardiomiopatia hipertrófica e insuficiência respiratória. O diagnóstico é feito com a medição da atividade enzimática e por análise genética molecular. O tratamento inclui medidas de apoio e substituição enzimática.

Referências

  1. Maur, M., Koop, J. B., Curhan, G. C., Gassock, R. J., Deputy Editor. Lam, A. Q. (2021). Fabry disease: Clinical features and diagnosis. UptoDate. Retrieved July 15, 2021 from https://www.uptodate.com/contents/fabry-disease-clinical-features-and-diagnosis
  2. Ahsan, N. Chief Editor Lutsep, H. L. Fabry Disease. (2018). Medscape. Retrieved July 15, 2021 from https://emedicine.medscape.com/article/1952086-overview
  3. Fabry Disease. (2020). Cleveland Clinic. Retrieved July 15, 2021 from https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/16235-fabry-disease
  4. Fuller, M., Meikle, P. J., Hopwood, J. J. (2006). Chapter 2 Epidemiology of lysosomal storage diseases: an overview. In Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford PharmaGenesis. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21290683/
  5. Zar-Kessler, C., Karaa, A., Sims, K. B., Clarke, V., Kuo, B. (2016). Understanding the gastrointestinal manifestations of Fabry disease: promoting prompt diagnosis. Therap Adv Gastroenterol; 9(4):626-634. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4913334/
  6. Luxner, L. (2019). Fabry Disease More Common Than Previously Thought, Experts Say. Fabry Disease News. Retrieved July 27, 2021 from https://fabrydiseasenews.com/2019/03/20/fabry-disease-more-…
  7. Fabry Disease Audiology Symptoms. (2006). From National Fabry Disease Foundation. Retrieved July 29, 2021 from https://www.fabrydisease.org/index.php/component/content/article?id=127
  8. Fabry Disease. (2019). From National Organization for Rare Disorders. https://rarediseases.org/rare-diseases/fabry-disease/

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