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Enfermedad de Fabry

La enfermedad de Fabry, también conocida como enfermedad de Anderson-Fabry es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, que afecta al almacenamiento lisosómico y es el 2do más común de los trastornos de almacenamiento lisosómico (después de la enfermedad de Gaucher). La enfermedad de Fabry es causada por una deficiencia de la enzima alfa-galactosidasa, que provoca la acumulación del glicoesfingolípido globotriaosilceramida en los lisosomas. Esta acumulación conduce a disfunciones orgánicas y manifestaciones clínicas. La enfermedad de Fabry se clasifica en clásica (de inicio temprano) y atípica (de inicio tardío). La presentación clínica y la gravedad pueden variar, pero pueden incluir acroparestesias, angioqueratomas, accidente cerebrovascular, enfermedad cardiovascular y disfunción renal. El diagnóstico se realiza mediante la medición de la actividad de la enzima alfa-galactosidasa o la identificación de una mutación del gen de la alfa-galactosidasa A (GLA). No hay cura para la enfermedad de Fabry. El tratamiento es de soporte, incluyendo el control del dolor y la ralentización de la progresión de la enfermedad con terapias de reemplazo enzimático o de estimulación enzimática ("terapias chaperonas").

Última actualización: 5 May, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Etiología

  • Trastorno recesivo ligado al cromosoma X
  • Mutación en el gen de la alfa-galactosidasa en el cromosoma Xq21.3-q22
  • Resulta en una deficiencia de alfa-galactosidasa A lisosómica

Clasificación

  • Tipo clásico (inicio temprano)
    • Menos común
    • Más severo
    • Inicio: de la infancia a la adolescencia
  • Tipo atípico (inicio tardío)
    • Más común
    • Presentación de la enfermedad en función de un sistema orgánico concreto
    • Inicio: edad ≥ 30 años

Epidemiología

  • Prevalencia:
    • Clásica: 1 de cada 40 000 hombres
    • Atípica:
      • 1 de cada 1 000–3 000 hombres
      • 1 de cada 6 000–40 000 mujeres
  • Etnia:
    • Más común en los caucásicos
    • Rara en los asiáticos
    • También se observa en los afroamericanos
  • Hombres > mujeres

Fisiopatología

  • Deficiencia en la alfa galactosidasa A → acumulación de ceramida trihexosida en los lisosomas de varias células y tejidos.
  • Los derivados de la cerámida trihexosida son:
    • Citotóxicos
    • Proinflamatorios
    • Profibróticos
  • La acumulación endotelial vascular conduce a:
    • Oclusión vascular → isquemia e infarto
    • Estrechamiento y oclusión de los vasos cerebrales → infartos cerebrales
  • La acumulación en otros tejidos genera la disfunción orgánica y manifestaciones clínicas

Presentación Clínica

Progresión en el tiempo

  • Edad de inicio:
    • Clásica: de la infancia a la adolescencia
    • Atípica: 30 años o más
  • Progresiva con la edad
  • La esperanza de vida varía en función de la severidad de la enfermedad.
  • La muerte suele producirse entre la 4ta y 5ta década de vida debido a complicaciones cardíacas, renales o cerebrovasculares.

Signos y síntomas

La presentación clínica y la severidad varían, y los hombres tienen síntomas más severos que las mujeres.

Musculocutáneos:

  • Dolor en las extremidades (acroparestesia)
    • Síntoma clínico principal
    • Afecta especialmente a las manos y los pies
    • Calidad:
      • Adormecimiento
      • Hormigueo
      • Quemazón
    • Precipitado por:
      • Estrés
      • Temperaturas extremas
      • Esfuerzo físico
  • Angioqueratoma
    • Lesiones cutáneas elevadas, rojas/violáceas
    • Sin dolor
    • Distribución de «calzón de baño»
      • Abdomen
      • Genital
      • Extremidades inferiores proximales
  • Telangiectasias
Angioqueratoma - deficiencia de alfa-galactosidasa a

Los angioqueratomas suelen distribuirse en las nalgas, la ingle, el ombligo y la parte superior de los muslos. Ocasionalmente, se observan en los labios y en la mucosa oral.

Imagen: “Angiokeratoma” por Alessandro P Burlina et al. Licencia: CC BY 2.0

Gastrointestinales:

  • Dolor abdominal
  • Náuseas y vómitos
  • Estreñimiento o diarrea

Oculares:

  • Córnea verticillata
    • Opacidad de la córnea
    • Neblina difusa o “remolinos” en el examen con lámpara de hendidura
  • “Catarata de Fabry” (cataratas subcapsulares anteriores y posteriores)
  • Tortuosidad y dilatación de los vasos conjuntivales y retinianos
Ocular changes in fabry disease

Cambios oculares comunes en la enfermedad de Fabry:
a: Córnea verticillata
b: Aumento de la tortuosidad venosa y aneurismas (flechas)
c: Aumento de la tortuosidad de la arteria y vena temporal superior
d: Opacidad del cristalino

Imagen: “Typical ocular changes seen in Fabry disease” por Gisela Kalkum et al. Licencia: CC BY 4.0

Renales:

  • Proteinuria
  • Hematuria
  • Insuficiencia renal

Neurológicos:

  • Ataques isquémicos transitorios
  • Accidente cerebrovascular isquémico

Cardíacos:

  • A menudo son extensos y progresivos
  • Infarto de miocardio
  • Arritmias y anomalías de la conducción
  • Hipertrofia ventricular izquierda
  • Insuficiencia cardíaca
  • Anormalidades valvulares

Auriculares:

  • Vértigo
  • Pérdida de la audición
  • Tinitus

Otros:

  • Fatiga
  • Fiebre
  • Dolores corporales
  • Edema de pies, tobillos y parte distal de piernas
  • Intolerancia al ejercicio, al calor o al frío
  • Disminución de la sudoración (hipohidrosis) o ausencia de la misma (anhidrosis)

Diagnóstico y Tratamiento

Diagnóstico

La sospecha clínica en niños o adolescentes conducirá a las pruebas y al diagnóstico. Sin embargo, un diagnóstico tardío no es infrecuente dada la variada presentación clínica.

  • En los varones, el diagnóstico se realiza con la prueba de la enzima alfa-galactosidasa A.
    • Un nivel de actividad enzimática < 3% confirma el diagnóstico.
    • No es precisa en mujeres, donde la actividad enzimática es normal
  • En las mujeres, se utilizan pruebas genéticas para la mutación de alfa-galactosidsa A para hacer el diagnóstico.
  • Una biopsia de tejido mostrará depósitos de glicolípidos.
  • También están disponibles el tamizaje genético prenatal y el tamizaje neonatal.

Tratamiento

  • No hay cura para la enfermedad de Fabry
  • El tratamiento es multidisciplinario y en gran medida de soporte, incluyendo:
    • Control del dolor
    • Tratamiento médico de las complicaciones cardíacas, renales y/o cerebrovasculares
    • Retrasar la acumulación de sustancias grasas y la progresión de la enfermedad
      • Terapia de reemplazo enzimático con alfa-galactosidasa A recombinante
      • La terapia de estimulación enzimática («chaperona») repara la enzima defectuosa.

Diagnóstico Diferencial

  • Enfermedad de Gaucher: trastorno de almacenamiento lisosómico causado por una deficiencia de la actividad enzimática de la glucocerebrosidasa, que da lugar a la acumulación de glucocerebrósido. La enfermedad de Gaucher infantil se presenta dentro de los 6 meses de vida con una neurodegeneración progresiva, pérdida de habilidades motoras, hipotonía, dificultades de alimentación, hepatoesplenomegalia y muerte antes de los 3 años. El diagnóstico se realiza con la medición de la actividad de la betaglucosidasa ácida y se confirma con el análisis genético. El tratamiento es de soporte.
  • Enfermead de Tay-Sachs: trastorno de almacenamiento lisosómico autosómico recesivo causado por mutaciones genéticas en el gen de la hexosaminidasa A (HEXA), que conduce a una neurodegeneración progresiva. Los síntomas clásicos en los lactantes incluyen una rápida degeneración de las capacidades cognitivas y neuromusculares, ceguera progresiva y una mancha macular de color rojo cereza en el examen físico. El diagnóstico se realiza con la medición de la actividad enzimática. El tratamiento es de soporte.
  • Enfermedad de Niemann-Pick tipo A: trastorno de almacenamiento lisosómico causado por una deficiencia de la enzima esfingomielinasa ácida. La enfermedad se caracteriza por una neurodegeneración progresiva que comienza a los pocos meses de vida y provoca la muerte a los 3 años. Las manifestaciones clínicas incluyen una mancha macular de color rojo cereza, dificultad para alimentarse, pérdida de habilidades motoras, hipotonía y organomegalia. El diagnóstico incluye la medición de la actividad de la enzima esfingomielinasa y las pruebas genéticas. El tratamiento es de soporte.
  • Enfermedad de Sandhoff: trastorno de almacenamiento lisosómico causado por una deficiencia tanto de la hexosaminidasa A (HEXA) como de la hexosaminidasa B (HEXB). La enfermedad de Sandhoff juvenil se caracteriza por una neurodegeneración progresiva que comienza a los 6 meses de edad. Las manifestaciones clínicas incluyen organomegalia, anormalidades esqueléticas, hiperacusia, mancha macular rojo cereza, ceguera y convulsiones. El diagnóstico se realiza mediante la medición de la hexosaminidasa A y la hexosaminidasa B, así como el análisis genético. El tratamiento es de soporte.
  • Enfermedad de Pompe: es un trastorno lisosómico y de almacenamiento de glucógeno causado por la deficiencia de alfa glucosidasa ácida. Existen 3 tipos con inicios y presentaciones variables. Las manifestaciones clínicas incluyen retraso en el desarrollo, dificultad para alimentarse, hipotonía, debilidad muscular progresiva, miocardiopatía hipertrófica e insuficiencia respiratoria. El diagnóstico se realiza con la medición de la actividad enzimática y el análisis genético molecular. El tratamiento incluye medidas de soporte y reemplazo enzimático.

Referencias

  1. Maur, M., Koop, J. B., Curhan, G. C., Gassock, R. J., Deputy Editor. Lam, A. Q. (2021). Fabry disease: Clinical features and diagnosis. UptoDate. Retrieved July 15, 2021 from https://www.uptodate.com/contents/fabry-disease-clinical-features-and-diagnosis
  2. Ahsan, N. Chief Editor Lutsep, H. L. Fabry Disease. (2018). Medscape. Retrieved July 15, 2021 from https://emedicine.medscape.com/article/1952086-overview
  3. Fabry Disease. (2020). Cleveland Clinic. Retrieved July 15, 2021 from https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/16235-fabry-disease
  4. Fuller, M., Meikle, P. J., Hopwood, J. J. (2006). Chapter 2 Epidemiology of lysosomal storage diseases: an overview. In Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford PharmaGenesis. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21290683/
  5. Zar-Kessler, C., Karaa, A., Sims, K. B., Clarke, V., Kuo, B. (2016). Understanding the gastrointestinal manifestations of Fabry disease: promoting prompt diagnosis. Therap Adv Gastroenterol; 9(4):626-634. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4913334/
  6. Luxner, L. (2019). Fabry Disease More Common Than Previously Thought, Experts Say. Fabry Disease News. Retrieved July 27, 2021 from https://fabrydiseasenews.com/2019/03/20/fabry-disease-more-…
  7. Fabry Disease Audiology Symptoms. (2006). From National Fabry Disease Foundation. Retrieved July 29, 2021 from https://www.fabrydisease.org/index.php/component/content/article?id=127
  8. Fabry Disease. (2019). From National Organization for Rare Disorders. https://rarediseases.org/rare-diseases/fabry-disease/

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