Enfermedad de Fabry

Descripción General

Etiología

• Trastorno recesivo ligado al cromosoma X
• Mutación en el gen de la alfa-galactosidasa en el cromosoma Xq21.3-q22
• Resulta en una deficiencia de alfa-galactosidasa A lisosómica

Clasificación

• Tipo clásico (inicio temprano)
  • Menos común
  • Más severo
  • Inicio: de la infancia a la adolescencia
• Tipo atípico (inicio tardío)
  • Más común
  • Presentación de la enfermedad en función de un sistema orgánico concreto
  • Inicio: edad ≥ 30 años

Epidemiología

• Prevalencia:
  • Clásica: 1 de cada 40 000 hombres
  • Atípica:
    • 1 de cada 1 000–3 000 hombres
    • 1 de cada 6 000–40 000 mujeres
• Etnia:
  • Más común en los caucásicos
  • Rara en los asiáticos
  • También se observa en los afroamericanos
• Hombres > mujeres

Fisiopatología

• Deficiencia en la alfa galactosidasa A → acumulación de ceramida trihexosida en los lisosomas de varias células y tejidos.
• Los derivados de la cerámida trihexosida son:
  • Citotóxicos
  • Proinflamatorios
  • Profibróticos
• La acumulación endotelial vascular conduce a:
  • Oclusión vascular → isquemia e infarto
  • Estrechamiento y oclusión de los vasos cerebrales → infartos cerebrales
• La acumulación en otros tejidos genera la disfunción orgánica y manifestaciones clínicas

Presentación Clínica

Progresión en el tiempo

• Edad de inicio:
  • Clásica: de la infancia a la adolescencia
  • Atípica: 30 años o más
• Progresiva con la edad
• La esperanza de vida varía en función de la severidad de la enfermedad.
• La muerte suele producirse entre la 4ta y 5ta década de vida debido a complicaciones cardíacas, renales o cerebrovasculares.

Signos y síntomas

La presentación clínica y la severidad varían, y los hombres tienen síntomas más severos que las mujeres.

Musculocutáneos:

• Dolor en las extremidades (acroparestesia)
  • Síntoma clínico principal
  • Afecta especialmente a las manos y los pies
  • Calidad:
    • Adormecimiento
    • Hormigueo
    • Quemazón
  • Precipitado por:
    • Estrés
    • Temperaturas extremas
    • Esfuerzo físico
• Angioqueratoma
  • Lesiones cutáneas elevadas, rojas/violáceas
  • Sin dolor
  • Distribución de «calzón de baño»
    • Abdomen
    • Genital
    • Extremidades inferiores proximales
• Telangiectasias

Gastrointestinales:

• Dolor abdominal
• Náuseas y vómitos
• Estreñimiento o diarrea

Oculares:

• Córnea verticillata
  • Opacidad de la córnea
  • Neblina difusa o “remolinos” en el examen con lámpara de hendidura
• “Catarata de Fabry” (cataratas subcapsulares anteriores y posteriores)
• Tortuosidad y dilatación de los vasos conjuntivales y retinianos

Renales:

• Proteinuria
• Hematuria
• Insuficiencia renal

Neurológicos:

• Ataques isquémicos transitorios
• Accidente cerebrovascular isquémico

Cardíacos:

• A menudo son extensos y progresivos
• Infarto de miocardio
• Arritmias y anomalías de la conducción
• Hipertrofia ventricular izquierda
• Insuficiencia cardíaca
• Anormalidades valvulares

Auriculares:

• Vértigo
• Pérdida de la audición
• Tinitus

Otros:

• Fatiga
• Fiebre
• Dolores corporales
• Edema de pies, tobillos y parte distal de piernas
• Intolerancia al ejercicio, al calor o al frío
• Disminución de la sudoración (hipohidrosis) o ausencia de la misma (anhidrosis)

Diagnóstico y Tratamiento

Diagnóstico

La sospecha clínica en niños o adolescentes conducirá a las pruebas y al diagnóstico. Sin embargo, un diagnóstico tardío no es infrecuente dada la variada presentación clínica.

• En los varones, el diagnóstico se realiza con la prueba de la enzima alfa-galactosidasa A.
  • Un nivel de actividad enzimática < 3% confirma el diagnóstico.
  • No es precisa en mujeres, donde la actividad enzimática es normal
• En las mujeres, se utilizan pruebas genéticas para la mutación de alfa-galactosidsa A para hacer el diagnóstico.
• Una biopsia de tejido mostrará depósitos de glicolípidos.
• También están disponibles el tamizaje genético prenatal y el tamizaje neonatal.

Tratamiento

• No hay cura para la enfermedad de Fabry
• El tratamiento es multidisciplinario y en gran medida de soporte, incluyendo:
  • Control del dolor
  • Tratamiento médico de las complicaciones cardíacas, renales y/o cerebrovasculares
  • Retrasar la acumulación de sustancias grasas y la progresión de la enfermedad
    • Terapia de reemplazo enzimático con alfa-galactosidasa A recombinante
    • La terapia de estimulación enzimática («chaperona») repara la enzima defectuosa.

Diagnóstico Diferencial

• Enfermedad de Gaucher: trastorno de almacenamiento lisosómico causado por una deficiencia de la actividad enzimática de la glucocerebrosidasa, que da lugar a la acumulación de glucocerebrósido. La enfermedad de Gaucher infantil se presenta dentro de los 6 meses de vida con una neurodegeneración progresiva, pérdida de habilidades motoras, hipotonía, dificultades de alimentación, hepatoesplenomegalia y muerte antes de los 3 años. El diagnóstico se realiza con la medición de la actividad de la betaglucosidasa ácida y se confirma con el análisis genético. El tratamiento es de soporte.
• Enfermead de Tay-Sachs: trastorno de almacenamiento lisosómico autosómico recesivo causado por mutaciones genéticas en el gen de la hexosaminidasa A (HEXA), que conduce a una neurodegeneración progresiva. Los síntomas clásicos en los lactantes incluyen una rápida degeneración de las capacidades cognitivas y neuromusculares, ceguera progresiva y una mancha macular de color rojo cereza en el examen físico. El diagnóstico se realiza con la medición de la actividad enzimática. El tratamiento es de soporte.
• Enfermedad de Niemann-Pick tipo A: trastorno de almacenamiento lisosómico causado por una deficiencia de la enzima esfingomielinasa ácida. La enfermedad se caracteriza por una neurodegeneración progresiva que comienza a los pocos meses de vida y provoca la muerte a los 3 años. Las manifestaciones clínicas incluyen una mancha macular de color rojo cereza, dificultad para alimentarse, pérdida de habilidades motoras, hipotonía y organomegalia. El diagnóstico incluye la medición de la actividad de la enzima esfingomielinasa y las pruebas genéticas. El tratamiento es de soporte.
• Enfermedad de Sandhoff: trastorno de almacenamiento lisosómico causado por una deficiencia tanto de la hexosaminidasa A (HEXA) como de la hexosaminidasa B (HEXB). La enfermedad de Sandhoff juvenil se caracteriza por una neurodegeneración progresiva que comienza a los 6 meses de edad. Las manifestaciones clínicas incluyen organomegalia, anormalidades esqueléticas, hiperacusia, mancha macular rojo cereza, ceguera y convulsiones. El diagnóstico se realiza mediante la medición de la hexosaminidasa A y la hexosaminidasa B, así como el análisis genético. El tratamiento es de soporte.
• Enfermedad de Pompe: es un trastorno lisosómico y de almacenamiento de glucógeno causado por la deficiencia de alfa glucosidasa ácida. Existen 3 tipos con inicios y presentaciones variables. Las manifestaciones clínicas incluyen retraso en el desarrollo, dificultad para alimentarse, hipotonía, debilidad muscular progresiva, miocardiopatía hipertrófica e insuficiencia respiratoria. El diagnóstico se realiza con la medición de la actividad enzimática y el análisis genético molecular. El tratamiento incluye medidas de soporte y reemplazo enzimático.