Distrofias Miotónicas

As distrofias miotónicas são doenças genéticas decorrentes de mutações autossómicas dominantes e apresentam 2 formas clínicas principais: a distrofia miotónica tipo 1 (DM1) e a distrofia miotónica tipo 2 (DM2). As distrofias miotónicas são doenças heterogéneas que afetam principalmente os músculos, no entanto, ao contrário de outras distrofias musculares, têm também efeitos multissistémicos. Ambas as formas se apresentam com miotonia, fraqueza muscular e mialgias; contudo, enquanto a DM1 é grave e tem esperança de vida reduzida, a DM2 é ligeira, com esperança de vida normal. O diagnóstico é feito através da clínica, de testes genéticos e por eletromiografia (EMG). O tratamento é essencialmente de suporte.

Última atualização: Jul 4, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A distrofia miotónica é uma doença muscular hereditária, autossómica dominante, que causa incapacidade de relaxamento muscular, resultando em perda muscular progressiva e fraqueza.

Epidemiologia

  • É a distrofia muscular mais comum em pessoas de ascendência europeia
  • Prevalência (com base em relatórios variáveis): 1 em cada 2.100-9.000 nascimentos
  • A prevalência da distrofia miotónica tipo 1 (DM1) e da distrofia miotónica tipo 2 (DM2) na Europa é semelhante.

Fisiopatologia

  • DM1:
    • Mutação do gene DMPK no cromossoma 19
    • Repetição de trinucleótidos de CTG
    • Resulta em:
      • Splicing anormal e disfunção de vários outros genes → afetando as células musculares, cerebrais e cardíacas
      • Causa disfunção dos canais de cloro do músculo esquelético → incapacidade de relaxamento das fibras musculares
    • A expansão mais longa das repetições do gene causa:
      • Início precoce dos sintomas
      • Maior gravidade dos sintomas a cada geração
  • DM2:
    • Mutação do gene CNBP (também conhecido como ZNF9) no cromossoma 3
    • Expansão da repetição de tetranucleótidos de CCTG
    • Resulta, similarmente, em splicing anormal e disfunção de outros genes
Histopathology of myotonic dystrophy type 2

Histopatologia da distrofia miotónica tipo 2

Imagem: “DM2 Histopathology” por Marvin 101. Licença: CC BY 3.0

Classificação

  • DM1 também é conhecida como Doença de Steinert:
    • Mais grave que a DM2
    • As formas da doença correlacionam-se com as repetições de CTG
    • Forma congénita:
      • Geralmente > 1000 repetições CTG
      • Apresenta-se com hipotonia e mortalidade de até 40%
      • Até 80% precisa de ventilação mecânica, com a miocardiopatia contribuindo para a morte precoce
      • As crianças sobreviventes têm deformidades nos pés, dificuldades na alimentação e deficiência intelectual.
      • As crianças desenvolvem os sinais clássicos da DM1 com início na idade adulta à medida que a idade avança.
    • Forma infantil:
      • Apresenta-se < 10 anos
      • Inicialmente nota-se défice intelectual, eventualmente observam-se sintomas musculares
      • Também são vistas alterações da condução (bloqueio auriculoventricular ou bloqueio de ramo incompleto), especialmente com o exercício ou atividades desportivas
    • Forma clássica:
      • Os sintomas são notados entre a 2.ª e a 4.ª décadas de vida
      • Fraqueza muscular (esquelética e respiratória), miotonia, cataratas, arritmias e sonolência diurna
      • Diminuição da esperança de vida
    • Forma ligeira:
      • Geralmente < 150 repetições de CTG
      • Miotonia ligeira, cataratas
      • Idade de apresentação: média aos 40 anos
      • Esperança de vida normal
  • A DM2 também é conhecida como Miopatia Miotónica Proximal (PROMM, pela sigla em inglês):
    • Muito mais leve que a DM1
    • Apenas existe a forma de início na idade adulta
    • Idade de início: adolescência até aos 60 anos

Apresentação Clínica

Ambos os tipos de distrofia miotónica causam miotonia (contração muscular sustentada) com dificuldade ou atraso no relaxamento após o uso.

DM1

Sintomas:

  • Fraqueza muscular:
    • Afeta os músculos faciais:
      • Bochechas encovadas
      • Ptose palpebral
      • Mandíbula descaída
      • Ptose
    • A fraqueza dos músculos distais da mão e do pé progride após anos
    • A marcha e a estabilidade deterioram lentamente
    • Risco de queda significativo
    • Dificuldade em manter a cabeça erguida devido à fraqueza dos músculos do pescoço
  • Dor muscular
  • Miotonia:
    • Incapacidade de relaxar após uma contração sustentada
    • Achados comuns:
      • Aperto de mão sustentado
      • Percussão da eminência tenar → polegar irá fletir e, em seguida, relaxar lentamente
    • Agravada pelo frio e stress
    • Afeta:
      • Mandíbula
      • Língua
      • Pequenos músculos das mãos

Manifestações associadas:

  • Cardíacas:
    • Defeitos de condução e arritmia
    • Cardiomiopatia e insuficiência cardíaca
  • Respiratórias:
    • Hipoventilação
    • Insuficiência respiratória
  • Cataratas
  • Hipogonadismo primário:
    • Atrofia testicular
    • Insuficiência ovárica
    • Infertilidade
  • Calvície frontal
  • Gastrointestinais:
    • Sintomas semelhantes aos do intestino irritável
    • Disfagia
  • Possível comprometimento cognitivo
  • Hipersónia, sonolência diurna excessiva

DM2

  • Sintomas e manifestações associadas mais leves, mas semelhantes à DM1
  • Afeta os músculos proximais dos membros inferiores (cintura pélvica):
    • Dificuldade em subir escadas
    • Dificuldade para se levantar de uma cadeira
  • Afeta os músculos dos ombros e dos cotovelos, causando dificuldade em segurar ou levantar objetos
  • Tremor (ausente na DM1)
Apresentação clínica de dois adultos com distrofia miotónica

Apresentação clínica de dois adultos com distrofia miotónica
A: Atrofia do antebraço e da perna num doente com DM1
B: Ausência de atrofia neste doente com DM2, na qual os sintomas tendem a ser mais leves e proximais.

Imagem: “Differences in clinical presentation of adult DM1 and DM2” por Schoser B, Timchenko L. License: 2.5

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

  • Diagnóstico clínico, confirmado por testes genéticos.
  • Teste genético:
    • Gold standard
    • DM1: repetições de CTG expandidas no gene DMPK
    • DM2: repetições CCTG expandidas no gene CNBP
  • A eletromiografia (EMG) mede a atividade elétrica de um músculo:
    • Confirma o diagnóstico em doentes com alterações no teste genético.
    • A gravidade da miotonia correlaciona-se com a fraqueza muscular na DM1, mas não na DM2.
  • Análises laboratoriais:
    • ↑ CK em ambos os tipos
    • ↓ IgG e IgM (hipogamaglobulinemia)
    • Pode ter insulinorresistência
  • Outros testes:
    • Biópsia muscular: distingue doença muscular de neuropatia
    • Exame com a lâmpada de fenda: pode mostrar cataratas subcapsulares posteriores
    • ECG: pode ter defeitos de condução cardíaca

Tratamento

  • Não existe tratamento curativo
  • Tratamento de suporte:
    • Analgésicos para as mialgias
    • Fisioterapia
    • Dispositivos auxiliares para a fraqueza:
      • Ortóteses
      • Cadeira de rodas
    • Bloqueadores de canais de sódio para a miotonia:
      • Mexiletina
      • Fenitoína
    • Terapia da fala e da deglutição para a disfagia
    • Consulta de cardiologia para a arritmia e miocardiopatia
    • Avaliação oftalmológica (e eventual cirurgia corretiva) para as cataratas
    • Neuroestimulantes (por exemplo, modafinil) para a sonolência diurna excessiva
    • Suporte ventilatório e nutricional, se necessário
    • Vacinação para pneumonia e gripe atualizada devido ao risco aumentado de complicações respiratórias
  • Aconselhamento genético para discussão do risco para futuros membros da família
  • Atenção: os doentes apresentam risco elevado de complicações pulmonares com a anestesia geral (evitar quando possível).
  • Prognóstico:
    • Esperança de vida reduzida para doentes com DM1 (morte mais frequentemente por complicações cardíacas e respiratórias)
    • Esperança de vida normal ou quase normal para doentes com DM2

Diagnóstico Diferencial

  • Miotonia congénita: miopatia não distrófica com formas autossómicas recessivas e autossómicas dominantes, causada por mutações no gene CLCN1 . A apresentação clínica é variável, mas começa na infância com rigidez e fraqueza muscular. Pode levar a efeitos adversos prejudiciais da anestesia. O exercício pode ajudar temporariamente a miotonia. O tratamento pode incluir medicamentos como mexiletina, carbamazepina ou fenitoína.
  • Paramiotonia congénita (Doença de Eulenburg): mutação genética autossómica dominante, causada por mutações no gene SCN4A . Os sintomas de miotonia agravam com o exercício e com movimentos repetitivos. Esta doença apresenta-se com miotonia nos músculos da face, do pescoço, das costas, das extremidades superiores e nos músculos respiratórios. O diagnóstico é feito por EMG e testes genéticos. Não há agravamento dos sintomas nem progressão da doença com o tempo. O tratamento é de suporte.
  • Deficiência de maltase ácida de início na idade adulta (tipo IIb) (Doença de Pompe): anteriormente considerada um distúrbio apenas da infância, manifestando-se com aumento da língua, insuficiência hepática e envolvimento cardíaco. A forma adulta apresenta um espetro de expressão clínica e patológica, que inclui fraqueza muscular progressiva e, por vezes, envolve os músculos respiratórios. O diagnóstico é feito por EMG. Estão disponíveis no mercado dois produtos para terapia de reposição enzimática que melhoram significativamente a quantidade e qualidade de vida dos doentes.

Referências

  1. Darras, B.T. (2021). Myotonic dystrophy: Etiology, clinical features, and diagnosis. UpToDate. Recuperado a 15 de junho de 2021, em https://www.uptodate.com/contents/myotonic-dystrophy-etiology-clinical-features-and-diagnosis
  2. Darras, B.T. (2021). Myotonic dystrophy: Treatment and prognosis. In Dashe, J.F. (Ed.), UpToDate. Recuperado a 20 de junho de 2021, em https://www.uptodate.com/contents/myotonic-dystrophy-treatment-and-prognosis
  3. Bird, T.D. (2021). Myotonic dystrophy type I. GeneReviews. Recuperado a 15 de junho de 2021, em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1165/
  4. Vydra, D.G., Rayi, A. (2021). Myotonic dystrophy. StatPearls. Recuperado a 20 de junho de 2021, em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557446/
  5. Rubin, M. (2020). Myotonic dystrophy (Steinert disease). MSD Manual Professional Version. Recuperado a 20 de junho de 2021, em https://www.msdmanuals.com/professional/pediatrics/inherited-muscular-disorders/myotonic-dystrophy

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