Distrofias Miotónicas

Descripción General

Definición

La distrofia miotónica es una enfermedad muscular hereditaria, autosómica dominante, que provoca incompetencia en la relajación muscular, lo que da lugar a debilidad y desgaste muscular progresivos.

Epidemiología

• Es el tipo de distrofia muscular más común en personas de ascendencia europea
• Prevalencia (basada en reportes variables): 1 por cada 2 100–9 000 nacimientos
• Prevalencia similar entre ambos tipos de distrofia miotónica en Europa

Fisiopatología

• Distrofia miotónica tipo 1:
  • Mutación del gen DMPK en el cromosoma 19
  • Repetición trinucleotídica de citosina-timina-guanina
  • Resulta en:
    • Empalme y función anormal de otros genes → afectando a las células musculares, cerebrales y cardíacas
    • Provoca una disfunción de los canales de cloruro del músculo esquelético → incapacidad de las fibras musculares para relajarse
  • La expansión prolongada de repeticiones del gen provoca:
    • Presentación más temprana de los síntomas
    • Aumento en la severidad de los síntomas con cada generación subsecuente
• Distrofia miotónica tipo 2:
  • Mutación del gen CNBP (también conocido como ZNF9) en el cromosoma 3
  • Expansión de las repeticiones de tetranucleótidos de citosina-citosina-timina-guanina
  • Da lugar a un empalme y función similarmente anormales de otros genes

Clasificación

• La distrofia miotónica tipo 1 también se conoce como Enfermedad de Steinert:
  • Más grave que la tipo 2
  • Las formas de la enfermedad se correlacionan con el tamaño de las repeticiones citosina-timina-guanina Forma congénita:
    • Usualmente > 1 000 repeticiones citosina-timina
    • Se presenta con hipotonía y hasta un 40% de mortalidad
    • Hasta el 80% requiere ventilación mecánica, y la cardiomiopatía contribuye a una muerte temprana
    • Los niños que sobreviven tienen deformidades de los pies, dificultad para alimentarse, discapacidades intelectuales.
    • Los niños desarrollan los signos clásicos de la distrofia miotónica tipo 1 en adultos, a medida que avanza la edad.
  • Forma infantil:
    • Se presenta en < 10 años de edad.
    • Inicialmente se observa un deterioro intelectual y, con el tiempo, síntomas musculares.
    • También se observan anomalías de la conducción (bloqueo auriculoventricular o bloqueo incompleto de rama), especialmente con el ejercicio o las actividades deportivas
  • Forma clásica:
    • Los síntomas se observan entre la 2da y la 4ta década de la vida
    • Debilidad muscular (esquelética y respiratoria), miotonía, cataratas, arritmias y somnolencia diurna
    • Disminución de la esperanza de vida
  • Forma leve:
    • Generalmente < 150 repeticiones de citosina-timina-guanina
    • Miotonía leve, cataratas
    • Edad de aparición: 40 años de media
    • Vida útil normal
• La distrofia miotónica tipo 2 también se conoce como miopatía miotónica proximal:
  • Más leve que la tipo 1
  • Solo se presenta en adultos
  • Edad de presentación: de la adolescencia a los 60 años

Presentación Clínica

Ambos tipos de distrofia miotónica causan miotonía (contracción muscular sostenida) con dificultad o retraso para la relajación después de contraerse.

Distrofia miotónica tipo 1

Síntomas:

• Debilidad muscular:
  • Afecta a los músculos faciales:
    • Mejillas huecas
    • Ptosis palpebral
    • Mandíbula caída
    • Ptosis
  • La debilidad de los músculos distales de la mano y del pie progresa después de años.
  • La marcha y la estabilidad se deterioran lentamente.
  • Riesgo significativo de caídas
  • Dificultad para mantener la cabeza en alto debido a la debilidad de los músculos del cuello
• Mialgias
• Miotonía:
  • Incapacidad para relajar músculos después de una contracción sostenida
  • Hallazgos frecuentes:
    • Empuñadura sostenida de la mano
    • Percusión de la eminencia tenar → el pulgar se flexiona y luego se relaja lentamente
  • Agravada por el frío y el estrés
  • Afecta:
    • Mandíbula
    • Lengua
    • Músculos pequeños de las manos

Manifestaciones asociadas:

• Cardíacas:
  • Defectos de la conducción y arritmias
  • Cardiomiopatía e insuficiencia cardíaca
• Respiratorias:
  • Hipoventilación
  • Insuficiencia respiratoria
• Cataratas
• Hipogonadismo primario:
  • Atrofia testicular
  • Insuficiencia ovárica
  • Infertilidad
• Alopecia frontal
• Gastrointestinales:
  • Síntomas similares a los del intestino irritable
  • Disfagia
• Posible deterioro cognitivo
• Hipersomnia, somnolencia diurnia excesiva

Distrofia miotónica tipo 2

• Síntomas y manifestaciones asociadas más leves, pero similares a la distrofia miotónica tipo 1
• Afecta a los músculos proximales de las caderas y los muslos:
  • Dificultad para subir escaleras
  • Dificultad para levantarse de una silla
• Afecta a los músculos de los hombros y los codos, provocando dificultad para sostener o levantar objetos
• Temblor (no visto en la distrofia miotónica tipo 1)

Diagnóstico y Tratamiento

Diagnóstico

• Diagnosticado clínicamente y confirmado por pruebas genéticas
• Pruebas genéticas:
  • Estándar de oro
  • Distrofia miotónica tipo 1: repeticiones citosina-timina-guanina expandidas en el gen DMPK
  • Distrofia miotónica tipo 2: repeticiones citosina-citosina-timina-guanina expandidas en el gen CNBP
• La electromiografía mide la actividad eléctrica de un músculo:
  • Confirma el diagnóstico en pacientes con pruebas genéticas anormales
  • La gravedad de la miotonía se correlaciona con la debilidad muscular en la tipo 1, pero no en la tipo 2.
• Pruebas de laboratorio:
  • ↑ CK en ambos tipos
  • ↓ IgG e IgM (hipogammaglobulinemia)
  • Puede tener resistencia a la insulina
• Otras pruebas:
  • Biopsia muscular: distingue la enfermedad muscular de la neuropática
  • Examen con lámpara de hendidura: puede mostrar cataratas subcapsulares posteriores
  • Electrocardiograma: puede tener defectos de conducción cardíaca

Tratamiento

• No existe tratamiento curativo
• Tratamiento de soporte:
  • Analgésicos para las mialgias
  • Fisioterapia
  • Dispositivos de asistencia para la debilidad:
    • Tirantes
    • Silla de ruedas
  • Bloqueadores de los canales de sodio para la miotonía:
    • Mexiletina
    • Fenitoína
  • Terapia del habla y de la deglución para la disfagia
  • Consulta de cardiología para evaluar arritmias
  • Evaluación oftalmológica (y posible cirugía correctiva) de las cataratas
  • Neuroestimulantes (e.g., modafinilo) para la somnolencia diurna excesiva
  • Soporte ventilatorio y alimenticio de ser necesario
  • Inmunizaciones actualizadas para neumonía e influenza debido al riesgo aumentado de complicaciones respiratorias
• Consejería genética para discutir el riesgo a futuros miembros de la familia
• Nota: Los pacientes tienen un alto riesgo de complicaciones pulmonares con la anestesia general (evitar cuando sea posible)
• Pronóstico:
  • Reducción de la esperanza de vida de los pacientes con distrofia miotónica tipo 1 (la muerte se debe con mayor frecuencia a complicaciones cardíacas y respiratorias)
  • Esperanza de vida normal o casi normal para los pacientes con distrofia miotónica tipo 2

Diagnóstico Diferencial

• Miotonía congénita: una miopatía no distrófica con formas autosómicas-recesivas y autosómicas-dominantes, causada por mutaciones en el gen CLCN1. La presentación clínica es variable, pero comienza en la infancia con rigidez y debilidad muscular. Puede darse una potencial complicación de efectos secundarios de la anestesia. El ejercicio puede aliviar temporalmente a la miotonía. El tratamiento puede incluir medicamentos como mexiletina, carbamazepina o fenitoína.
• Paramiotonía congénita (Enfermedad de Eulenburg): mutación genética autosómica-dominante, causada por mutaciones en el gen SCN4A. Los síntomas de la miotonía empeoran con el ejercicio y los movimientos repetidos. La enfermedad se presenta con miotonía en los músculos de la cara, el cuello, la espalda, las extremidades superiores y los músculos respiratorios. El diagnóstico se realiza mediante electromiografía y pruebas genéticas. La gravedad de los síntomas no empeora, ni el estado de la enfermedad progresa con el tiempo. El tratamiento es de soporte.
• Deficiencia de maltasa ácida de inicio en la adultez (tipo IIb) (Enfermedad de Pompe): anteriormente se creía que era un trastorno solo de la infancia, que se manifiesta con macroglosia, hepatopatía y alteraciones cardíacas. La forma adulta tiene un espectro de expresión clínica y patológica, que incluye la debilidad muscular progresiva y a veces implica a los músculos respiratorios. El diagnóstico se realiza mediante electromiografía. Hay dos productos de sustitución de enzimas disponibles en el mercado que mejoran enormemente la cantidad y la calidad de vida de los pacientes.