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Disgenesia Gonadal 46,XX

A disgenesia gonadal 46, XX é uma perturbação presente em indivíduos que têm fenótipo feminino com cariótipos normais de 46,XX e que apresentam gónadas estriadas sem tecido ovárico funcional. Também denominada por “disgenesia gonadal pura” para diferenciar estas pacientes daquelas que apresentam o fenótipo da síndrome de Turner (pescoço alado, baixa estatura, mamilos espaçados). Os pacientes apresentam desenvolvimento normal durante a infância, amenorreia primária, infertilidade e ausência de caracteres sexuais secundários. O tratamento inclui terapia de reposição hormonal e gonadectomia profilática.

Última atualização: May 16, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Etiologia e Fisiopatologia

Sinónimos

  • Disgenesia ovárica 1 (ODG-1)
  • Disgenesia ovárica hipergonadotrófica
  • Disgenesia gonadal pura
  • Disgenesia ovárica 46,XX
  • Insuficiência ovárica hipergonadotrófica

Epidemiologia

  • Muito rara
  • A incidência é considerada < 1 caso por 10.000 indivíduos

Etiologia

  • O cariótipo de um indivíduo com disgenesia gonadal pura é 46,XX
  • Causada por mutação homozigótica ou heterozigótica composta no recetor da hormona folículo-estimulante que codifica o gene (FSHR) no cromossoma 2p16
  • Conhecem-se vários defeitos genéticos:
    • Mutações autossómicas recessivas que inativam o gene FSHR
    • Mutações ligadas ao X no gene BMP15
    • Mutações autossómicas dominantes no gene NR5A1

Fisiopatologia

Várias mutações (especialmente mutações pontuais que levam a ovários resistentes à FSH) levam à interrupção do desenvolvimento ovárico durante a embriogénese OU à depleção prematura dos folículos ováricos → defeitos na secreção de estrogénio → caracteres sexuais secundários não desenvolvidos.

Apresentação Clínica

  • Fenótipo:
    • Infância: desenvolvimento normal dos órgãos genitais femininos
    • Puberdade: sem desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários
  • Cognição/inteligência: normal
  • Fenótipo comportamental: normal
  • Desenvolvimento sexual/fertilidade:
    • Infertilidade
    • Amenorreia primária
  • Síndrome de Perrault: disgenesia ovárica com surdez neurossensorial
    • Perda de audição
    • Deficiência intelectual
    • Ataxia (dificuldade de equilíbrio e coordenação)
    • Neuropatia periférica

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

O diagnóstico é principalmente clínico, baseado na amenorreia, na ausência de desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários e na ausência do fenótipo típico da síndrome de Turner.

  • Testes hormonais:
    • ↑ Gonadotrofinas
    • ↓ Estrogénio
  • Cariótipo: confirma o cariótipo feminino normal 46,XX
  • A imagem da pélvis mostra a presença de um útero normal ou pequeno e ausência de ovários.

Tratamento

  • Terapia hormonal de substituição de estrogénio e progesterona vitalícia:
    • Indicado principalmente para estimular o desenvolvimento de caracteres sexuais secundários e restaurar um ciclo menstrual regular
    • Não pode prevenir a infertilidade, uma vez que não tem efeito sobre a resistência à FSH responsável pela insuficiência ovárica prematura
  • Tratamento de fertilidade: doação de ovócitos e terapia hormonal

Diagnóstico Diferencial

As perturbações seguintes são diagnósticos diferenciais da disgenesia gonadal pura.

  • Síndrome de Turner: uma monossomia gonossómica do cromossoma X, resultando num cariótipo de 45,X0 e um fenótipo feminino. As pacientes geralmente apresentam amenorreia, pescoço alado, baixa estatura, infertilidade, défice intelectual e mamilos espaçados.
  • Síndrome de Swyer: uma perturbação do desenvolvimento sexual causada por um defeito no gene SRY no cromossoma Y. Caracterizada por disgenesia testicular completa num indivíduo com cariótipo 46,XY e fenotipicamente feminino. Apresenta-se com um fenótipo feminino, mais alta que um indivíduo com disgenesia gonadal 46,XX, com infância normal e desenvolvimento até à puberdade, que se caracteriza por amenorreia primária e ausência de desenvolvimento de caracteres sexuais secundários.

Referências

  1. O’Neill MJF. Ovarian Dysgenesis 1. (2018). Online Mendelian Inheritance in Man, An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. https://www.omim.org/entry/233300#
  2. O’Neill MJF, Bocchini CA. (Last edit: August 2019). 46,XY Gonadal Dysgenesis, Complete, Sry-Related. Online Mendelian Inheritance in Man, An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. https://www.omim.org/entry/400044?search=swyer&highlight=swyer
  3. Moshiri M, Chapman T, Fechner PY. (2012). Evaluation and Management of Disorders of Sex Development: Multidisciplinary Approach to a Complex Diagnosis. RadioGraphics 2012; 32:1599–1618. DOI: 10.1148/rg.326125507.
  4. Orphanet. 46,XX gonadal dysgenesis. Retrieved on August 15, 2020 from https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=1011&MISSING%20CONTENT=46-XX-gonadal-dysgenesis&search=Disease_Search_Simple&title=46,XX%20gonadal%20dysgenesis

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