Disgenesia Gonadal 46,XX

Etiologia e Fisiopatologia

Sinónimos

• Disgenesia ovárica 1 (ODG-1)
• Disgenesia ovárica hipergonadotrófica
• Disgenesia gonadal pura
• Disgenesia ovárica 46,XX
• Insuficiência ovárica hipergonadotrófica

Epidemiologia

• Muito rara
• A incidência é considerada < 1 caso por 10.000 indivíduos

Etiologia

• O cariótipo de um indivíduo com disgenesia gonadal pura é 46,XX
• Causada por mutação homozigótica ou heterozigótica composta no recetor da hormona folículo-estimulante que codifica o gene (FSHR) no cromossoma 2p16
• Conhecem-se vários defeitos genéticos:
  • Mutações autossómicas recessivas que inativam o gene FSHR
  • Mutações ligadas ao X no gene BMP15
  • Mutações autossómicas dominantes no gene NR5A1

Fisiopatologia

Várias mutações (especialmente mutações pontuais que levam a ovários resistentes à FSH) levam à interrupção do desenvolvimento ovárico durante a embriogénese OU à depleção prematura dos folículos ováricos → defeitos na secreção de estrogénio → caracteres sexuais secundários não desenvolvidos.

Apresentação Clínica

• Fenótipo:
  • Infância: desenvolvimento normal dos órgãos genitais femininos
  • Puberdade: sem desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários
• Cognição/inteligência: normal
• Fenótipo comportamental: normal
• Desenvolvimento sexual/fertilidade:
  • Infertilidade
  • Amenorreia primária
• Síndrome de Perrault: disgenesia ovárica com surdez neurossensorial
  • Perda de audição
  • Deficiência intelectual
  • Ataxia (dificuldade de equilíbrio e coordenação)
  • Neuropatia periférica

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

O diagnóstico é principalmente clínico, baseado na amenorreia, na ausência de desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários e na ausência do fenótipo típico da síndrome de Turner.

• Testes hormonais:
  • ↑ Gonadotrofinas
  • ↓ Estrogénio
• Cariótipo: confirma o cariótipo feminino normal 46,XX
• A imagem da pélvis mostra a presença de um útero normal ou pequeno e ausência de ovários.

Tratamento

• Terapia hormonal de substituição de estrogénio e progesterona vitalícia:
  • Indicado principalmente para estimular o desenvolvimento de caracteres sexuais secundários e restaurar um ciclo menstrual regular
  • Não pode prevenir a infertilidade, uma vez que não tem efeito sobre a resistência à FSH responsável pela insuficiência ovárica prematura
• Tratamento de fertilidade: doação de ovócitos e terapia hormonal

Diagnóstico Diferencial

As perturbações seguintes são diagnósticos diferenciais da disgenesia gonadal pura.

• Síndrome de Turner: uma monossomia gonossómica do cromossoma X, resultando num cariótipo de 45,X0 e um fenótipo feminino. As pacientes geralmente apresentam amenorreia, pescoço alado, baixa estatura, infertilidade, défice intelectual e mamilos espaçados.
• Síndrome de Swyer: uma perturbação do desenvolvimento sexual causada por um defeito no gene SRY no cromossoma Y. Caracterizada por disgenesia testicular completa num indivíduo com cariótipo 46,XY e fenotipicamente feminino. Apresenta-se com um fenótipo feminino, mais alta que um indivíduo com disgenesia gonadal 46,XX, com infância normal e desenvolvimento até à puberdade, que se caracteriza por amenorreia primária e ausência de desenvolvimento de caracteres sexuais secundários.