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Determinação Genética do Sexo

Existem 2 tipos de cromossomas sexuais em humanos: X e Y. O sexo é masculino quando um cromossoma Y está presente (por exemplo, 46,XY ou 47,XXY) e feminino quando o cromossoma Y está ausente (por exemplo, 46,XX ou 45,X0). Os fenótipos masculinos desenvolvem-se quando um gene específico, chamado gene SRY (geralmente encontrado no cromossoma Y), está presente, o que leva ao estímulo para a diferenciação das gónadas em testículos. Os testículos produzem testosterona (desencadeando o desenvolvimento do pénis e do escroto, externamente, e do sistema ejaculatório, internamente) e Hormona Anti-Mulleriana (AMH), que causa a regressão dos ductos de Muller (ou ductos paramesonéfricos). Sem o gene SRY, há desenvolvimento dos ovários; sem testosterona ocorre o desenvolvimento dos genitais externos femininos; sem AMH, os ductos de Muller persistem e diferenciam-se em trompas de falópio, útero e vagina superior.

Última atualização: 1 Jul, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definições

As definições seguintes são relevantes para a compreensão do desenvolvimento sexual normal:

  • Sexo cromossómico (também referido como sexo genético): o sexo definido pelos cromossomas de uma pessoa:
    • Homens: inclui um cromossoma Y, tipicamente 46,XY
    • Mulheres: não inclui um cromossoma Y, tipicamente 46,XX
  • Sexo Gonadal: descreve o tipo de gónadas presentes dentro de um indivíduo
    • Homens: testículos
    • Mulheres: ovários
    • Gónadas hermafroditas: ovotestis
  • Sexo fenotípico: o aparecimento dos genitais externos (desde o nascimento) e características sexuais secundárias (na puberdade)
  • Determinação sexual: O processo de transformação da gónada indiferenciada num testículo ou num ovário.
  • Diferenciação sexual: Desenvolvimento do fenótipo como expressão das hormonas produzidas pelas gónadas específicas
  • Atribuição de género (sexo): Designação do sexo masculino ou feminino à nascença
  • Identidade de género: a identificação de si mesmo como sendo masculino ou feminino
  • Orientação sexual: Refere-se ao alvo de excitação sexual e é independente da identidade de género da pessoa

Descrição geral do desenvolvimento sexual típico

  • Sexo cromosómico → determina o sexo gonadal → determina sexo fenotípico
  • Até às 6 semanas de gestação, o desenvolvimento sexual é idêntico e não binário; as estruturas em desenvolvimento incluem:
    • Gónadas não binárias, bipotentes e indiferenciadas
    • Ductos de Wolff e Müller (inicialmente, ambos estão presentes em ambos os sexos)
    • Seio urogenital
    • O tubérculo genital e dobras gonadais/genitais
  • Os genes presentes na fertilização vão determinar o modo como as gónadas bipotentes em desenvolvimento se diferenciam (por exemplo, num testículo ou num ovário).
  • As gónadas em desenvolvimento vão depois secretar hormonas.
    • A presença e/ou ausência de hormonas específicas determinará a diferenciação das restantes estruturas.
    • De modo geral, os órgãos e estruturas femininas são o fenótipo “padrão” se os genes e hormonas específicas não estiverem presentes para estimular a diferenciação masculina.
  • As estruturas dos genitais internos e externos desenvolvem-se em resposta às hormonas in útero.
  • As características sexuais secundárias desenvolvem-se em resposta às hormonas na puberdade.

Descrição geral das estruturas genitais

  • Gónadas: desenvolvem-se com base no cariótipo/genes presentes
    • Testículos:
      • Desenvolvem-se quando a região de determinação do sexo do cromossoma Y(geneSRY) está presente
      • Secretam testosterona e hormona anti-mulleriana (AMH)
    • Ovários: desenvolvem-se quando o gene SRY está ausente
    • Ovotestis: uma gónada que contém tecido ovárico e testicular, encontrado em indivíduos com hermafroditismo verdadeiro.
  • Estruturas nas quais se diferenciam os ductos de wolff (mesonéfricos) na presença de testosterona:
    • Epididimos
    • Ductos deferentes
    • Vesículas seminais
    • Ductos ejaculatórios
  • Estruturas nas quais se diferenciam os ductos de Müller (paramesonéfricos) quando a AMH está ausente:
    • Útero
    • Trompas de Falópio
    • Vagina superior
  • Órgãos genitais externos: desenvolvem-se a partir do tubérculo genital indiferenciado e dobras genitais com base na presença ou ausência de testosterona.
    • Homem: testosterona
      • Pénis
      • Escroto
    • Mulher: ausência de testosterona
      • Clitóris
      • Lábios maiores
      • Lábios menores

Características sexuais secundárias

As características sexuais secundárias desenvolvem-se conforme o meio hormonal presente na puberdade.

  • Características androgénicas (“masculinas”): devido à presença de testosterona e/ou diidrotestosterona (DHT):
    • Pelos púbicos e axilares
    • Pelos faciais e corporais numa distribuição e qualidade androgénica (mais escuros e grossos)
    • Voz mais grave
    • ↑ Massa muscular
  • Características estrogénicas (“femininas”): devido à presença de estrogénio
    • Desenvolvimento dos seios
    • Alargamento das ancas

Cromossomas sexuais

Existem 2 cromossomas sexuais em humanos: X e Y.

Cromossoma Y

  • Aproximadamente 58 milhões de pares de bases
  • Estima-se que tenha entre 70 – 200 genes
  • Cromossoma acrocêntrico
  • O cromossoma Y é o cromossoma “determinante do sexo”.
    • Contém o gene SRY, que é a chave para o desenvolvimento masculino
    • As características ligadas ao Y são herdadas de homem para homem apenas
  • Faz par com o cromossoma X durante a divisão celular
  • Região Pseudoautossómica:
    • Uma área no braço curto do cromossoma Y que é homóloga a uma região no braço curto do cromossoma X.
    • Existe cruzamento possível entre os cromossomas X e Y neste local.
Cariótipo masculino

Cariótipo masculino:
O cromossoma Y encontra-se destacado

Imagem: “Human male karyotpe high resolution – Chromosome Y” de National Human Genome Research Institute. Licença: Public Domain

Cromossoma X

  • Aproximadamente 155 milhões de pares de bases
  • Estimativa de ter entre 800 – 900 genes
  • Doenças genéticas causadas por mutações nos genes do cromossoma X:
    • Doenças ligadas ao X (“X-linked”)
    • Podem ser hereditárias de forma dominante ou recessiva
    • Afetam mais frequentemente os homens, que possuem apenas 1 cópia do cromossoma X.
  • Inativação do X:
    • Também chamada “lyonização”
    • Todos os cromossomas X, exceto 1, são inativados no início do desenvolvimento embriológico das mulheres:
      • Em indivíduos com um genótipo de 46,XX, 1 cromossoma X será inativado.
      • Em indivíduos com um genótipo de 47,XXY, 2 cromossomas X serão inativados.
    • O cromossoma inativado é compactado em heterocromatina, criando uma estrutura chamada corpúsculo de Barr.
    • É parcialmente responsável pelo fenómeno conhecido como “compensação de dosagem”, que é a razão pela qual as aneuploidias dos cromossomas sexuais têm impactos substancialmente menores sobre um indivíduo do que as aneuploidias autossómicas.
  • A aneuploidia cromossómica do X é uma das anomalias cromossómicas mais comuns.

A genética da determinação do sexo

Desenvolvimento masculino típico

  • O desenvolvimento masculino inicia-se devido à presença da região determinante do sexo do gene do cromossoma Y(gene SRY)
    • Localizado no braço curto do cromossoma Y em Yp11.3
    • Produz um fator de transcrição denominado fator determinante dos testículos (TDF), que também é conhecido como proteína SRY
  • Fator determinante testicular:
    • Altera a expressão de múltiplos fatores de transcrição, que desencadeiam a diferenciação de estruturas únicas para os testículos:
      • Células de Sertoli
      • Células de Leydig
      • Túbulos seminíferos
    • Suprime a expressão dos genes necessários para o desenvolvimento ovárico:
      • Wnt4
      • R spondin 1(Rspo1)
  • As células de Sertoli secretam Hormona Anti-Mulleriana (AMH):
    • Também pode ser denominada substância inibidora mulleriana (MIS)
    • AMH provoca a regressão dos ductos paramesonéfricos (ou seja, mullerianos).
    • Sem a AMH, os ductos paramesonéfricos diferenciar-se-iam em estruturas femininas (trompas de falópio, útero e vagina superior).
  • As células de Leydig secretam testosterona:
    • Estimulam a diferenciação dos ductos de wolffi/mesonéfricos para:
      • Epididimos
      • Ductos deferentes
      • Vesículas seminais
      • Ductos ejaculatórios
    • Convertido para DHT pela 5α-reductase → estimula o desenvolvimento de:
      • Da próstata proveniente do seio urogenital
      • Dos órgãos genitais masculinos externos: pénis e escroto
  • Genes/proteínas principais envolvidos na diferenciação testicular:
    • GeneSRY/TDF:
      • Suprarregulação (“Up-regulation”) do gene autossómico SOX9
      • Suprime a expressão dos genes necessários para o desenvolvimento dos ováricos
    • SOX9:
      • Induz alterações morfológicas críticas nas células precursoras com vista à sua diferenciação em células de Sertoli e túbulos seminíferos
      • Liga a região promotora do gene AMH → produz AMH
      • Com o TDF, o SOX9 é considerado essencial para o desenvolvimento dos testículos
    • Fator esteroidogénico 1 (Steroidogenic Factor 1 – SF1): trabalha com SOX9 na região promotora do gene AMH para ↑ produção de AMH nas células de Sertoli
    • WT1: fator de transcrição que funciona com SF-1 para ↑ a produção de AMH
    • “Desert hedgehog” (DHH): produzido nas células de Sertoli para ajudar a estimular a diferenciação das células de Leydig
    • “Dosage-sensitive sex reversal, adrenal hypoplasia critical region, on chromosome X, gene 1” (DAX1):
      • Reprime SF1 → ↓ Produção AMH
      • Localizado no braço curto do cromossoma X

Desenvolvimento típico feminino

A diferenciação e o desenvolvimento dos ductos de müller e dos genitais externos prosseguem quando os andrógenos testiculares e a HMA estão ausentes.

  • O desenvolvimento dos ovários a partir da gónada bipotente requer a ausência de SRY (prevenindo a diferenciação em testículos).
  • Outros genes/proteínas chave envolvidos na determinação do sexo feminino:
    • Genes autossómicos que reprimem o SOX9:
      • Wnt4
      • Rspo1
      • FOXL2
    • DAX1
  • Ausência do gene SOX9 mas com DAX1:
    • ↓ a produção de AMH, o que permite que os ductos de müller persistam e se desenvolvam.
    • Sem células de Leydig → não há testosterona → desenvolvimento dos genitais externos femininos
  • Os embriões desenvolvem-se no “ambiente hormonal feminino” dentro da mãe, por isso não é claro se as hormonas produzidas pelo feto são necessárias para o seu desenvolvimento embriológico.
  • Na puberdade, o estrogénio estimula:
    • Desenvolvimento dos seios
    • Alargamento das ancas
Sex determination in humans

Determinação do sexo em humanos:
O cromossoma Y inclui o gene SRY (sigla em inglês para região determinante do sexo Y) que codifica o fator determinador de testículos (TDF, pela sigla em inglês), que faz com que as gónadas embrionárias se diferenciem em testículos (gónadas masculinas) levando ao desenvolvimento masculino.
Na ausência da proteína TDF (ou seja, sem cromossoma Y), as gónadas embrionárias diferenciam-se em ovários (gónadas femininas).
O sexo feminino tem 2 cópias do cromossoma X (XX);
o sexo masculino tem 1 cromossoma X e 1 cromossoma Y (mais pequeno) (XY).

Imagem por Lecturio.

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Relevância Clínica: Distúrbios do Desenvolvimento Sexual

  • Distúrbios do desenvolvimento sexual (DSDs) são um grupo de doenças caracterizadas por desenvolvimento sexual atípico num indivíduo, que podem envolver anormalidades na estrutura e/ou função dos órgãos reprodutores internos e/ou órgãos genitais externos.
  • Hiperplasia adrenal congénita: aumento da formação de hormonas sexuais masculinas (andrógenos) com virilização dos genitais femininos externos. Caracterizado por níveis baixos de cortisol, níveis elevados de ACTH, e hiperplasia adrenal.
  • Síndrome de insensibilidade a andrógenos: as mutações nos recetores andrógenos causam resistência parcial ou completa à testosterona. Genotipicamente, os indivíduos afetados têm um cariótipo 46,XY e testículos internos presentes. Os níveis de testosterona são elevados, e parte desta testosterona é convertida em estrogénio perifericamente. Clinicamente, os indivíduos com a doença completa apresentam-se sem pelos púbicos e têm a genitália feminina externa de aparência normal. Os indivíduos são geralmente considerados como tendo sexo feminino ao nascer e irão apresentar-se com amenorreia durante a puberdade.
  • Défice de aromatase: resulta na incapacidade de converter testosterona em estrogénio, causando principalmente virilização dos genitais externos nas mulheres.
  • Défice de 5α-redutase: distúrbio autossómico recessivo que prejudica a conversão da testosterona em DHT, impedindo o desenvolvimento completo dos genitais externos em homens. Esta doença resulta em genitais ambíguos em indivíduos 46,XY ao nascimento.
  • Disgenesia gonadal pura/completa: resulta em gónadas não funcionais. Em indivíduos 46,XX, a disgenesia gonadal pura apresenta insuficiência ovárica prematura (ou seja, menopausa precoce) em mulheres com aparência normal. Em indivíduos 46,XY, a doença é conhecida como síndrome de Swyer; sem testículos funcionais, a testosterona e a MIF não são produzidas. Desse modo os indivíduos têm genitais externos femininos e estruturas müllerianas normais. Na adolescência, os indivíduos afetados apresentam-se com amenorreia primária e ausência de todas as características sexuais secundárias.
  • Síndrome de Klinefelter: Aneuploidia cromossómica caracterizada pela existência de ≥ 1 cromossoma X num cariótipo masculino (por exemplo, 47,XXY ou 48,XXXY). Geralmente, os sintomas não são observados durante a infância. Na idade adulta, os indivíduos são tipicamente homens altos que apresentam ginecomastia e infertilidade relacionadas com o hipogonadismo. As dificuldades escolares também são comuns.
  • Síndrome de Turner: aneuploidia cromossómica caracterizada pela ausência de um cromossoma X num cariótipo feminino (por exemplo, 45,X0). As manifestações clínicas incluem um fenótipo característico (baixa estatura, pescoço alado, mamilos amplamente espaçados) e múltiplas anomalias que geralmente envolvem os sistemas cardíaco, renal, reprodutivo, esquelético e linfático. Disgenesia gonadal e infertilidade são comuns.
  • Hermafroditismo verdadeiro: presença de ovotestis que contém tanto elementos ováricos como testiculares. Os indivíduos afetados nascem geralmente com genitais ambíguos, e as estruturas internas dependem do tecido gonadal adjacente. O cariótipo mais comum é o 46,XX.

Referências

  1. Wilhelm, D., Palmer, S., & Koopman, P. (2007). Sex determination and gonadal development in mammals. Physiol Rev 87, pp. 1–28. https://doi.org/10.1152/physrev.00009.2006
  2. Bashamboo, A., & McElreavey, K. (2016). Mechanism of sex determination in humans: insights from disorders of sex development. Sex Dev 10, pp. 313–325. https://doi.org/10.1159/000452637
  3. Cotinot, C., Pailhoux, E., Jaubert, F., & Fellous, M. (2002). Molecular genetics of sex determination. Semin Reprod Med 20, pp. 157–168. https://doi.org/10.1055/s-2002-35380
  4. McClelland, K., Bowles, J., & Koopman, P. (2012). Male sex determination: insights into molecular mechanisms. Asian J Androl 14, pp. 164–171. https://doi.org/10.1038/aja.2011.169
  5. Hake, L., & O’Connor C. (2008). Genetic mechanisms of sex determination. Nature Education 1:25. https://www.nature.com/scitable/topicpage/genetic-mechanisms-of-sex-determination-314/
  6. Franco, H. L., & Yao, H. H. C. (2012). Sex and hedgehog: roles of genes in the hedgehog signaling pathway in mammalian sexual differentiation. Chromosome Res 20:247–258. https://doi.org/10.1007/s10577-011-9254-z
  7. Hiort, O. (2021). Typical sex development. UpToDate. Retrieved October 15, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/typical-sex-development

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