Determinación del Sexo

Descripción General

Definiciones

Las siguientes definiciones son relevantes para la comprensión del desarrollo sexual normal:

• Sexo cromosómico (también conocido como sexo genético): el sexo definido por los cromosomas de una persona:
  • Hombres: Incluyen un cromosoma Y, típicamente 46,XY.
  • Mujeres: No incluyen un cromosoma Y, típicamente 46,XX.
• Sexo gonadal: Describe el tipo de gónadas presentes en un individuo.
  • Hombres: testículos
  • Mujeres: ovarios
  • Gónadas hermafroditas: ovotestis
• Sexo fenotípico: la apariencia de los genitales externos (desde el nacimiento) y las características sexuales secundarias (en la pubertad)
• Determinación del sexo: proceso de transformación de la gónada indiferenciada en testículo u ovario
• Diferenciación sexual: desarrollo del fenotipo como expresión de hormonas producidas por las gónadas específicas
• Asignación de género (sexo): designación de género masculino o femenino al nacer
• Identidad de género: el sentido de la propia persona como hombre o mujer
• Orientación sexual: Se refiere al objeto de la excitación sexual y es independiente de la identidad de género de la persona.

Descripción general del desarrollo sexual típico

• Sexo cromosómico → determina el sexo gonadal → determina el sexo fenotípico
• Hasta las 6 semanas de gestación, el desarrollo sexual es idéntico y no binario; las estructuras en el desarrollo incluyen:
  • Gónadas no binarias, bipotentes e indiferenciadas
  • Conductos de Wolff y de Müller (ambos están presentes inicialmente en ambos sexos)
  • Seno urogenital
  • El tubérculo genital, los pliegues labioescrotales y los pliegues urogenitales
• Los genes presentes en la fertilización determinarán cómo se diferencian las gónadas bipotenciales en el desarrollo (e.g., en un testículo o en un ovario).
• Las gónadas en desarrollo luego secretarán hormonas.
  • La presencia y/o ausencia de hormonas específicas determinará cómo se diferencian las estructuras restantes.
  • En general, los órganos y estructuras femeninas son el fenotipo «predeterminado» si no hay genes y hormonas específicos que estimulen la diferenciación masculina.
• Las estructuras genitales internas y externas se desarrollan en respuesta a las hormonas in utero.
• Las características sexuales secundarias se desarrollan en respuesta a las hormonas en la pubertad.

Descripción general de las estructuras genitales

• Gónadas: Se desarrollan según el cariotipo/genes presentes.
  • Testículos:
    • Se desarrollan cuando está presente la región determinante del sexo del cromosoma Y (gen SRY).
    • Secretan testosterona y hormona antimülleriana.
  • Ovarios: Se desarrollan cuando el gen SRY está ausente.
  • Ovotestis: una gónada que contiene tejido ovárico y testicular que se encuentra en individuos con hermafroditismo verdadero
• Estructuras wolffianas: Se diferencian de los conductos wolffianos (mesonéfricos) en presencia de testosterona:
  • Epidídimo
  • Conductos deferentes
  • Vesículas seminales
  • Conductos eyaculadores
• Estructuras müllerianas: Se diferencian de los conductos müllerianos (paramesonéfricos) cuando la hormona antimülleriana está ausente:
  • Útero
  • Trompas de Falopio
  • Tercio superior de la vagina
• Genitales externos: Se desarrollan a partir de un tubérculo genital indiferenciado, pliegues labioescrotales y los pliegues urogenitales en función de la presencia o ausencia de testosterona.
  • Hombre: testosterona
    • Pene
    • Escroto
  • Mujer: falta de testosterona
    • Clítoris
    • Labios mayores
    • Labios menores

Características sexuales secundarias

Las características sexuales secundarias se desarrollan en función del entorno hormonal en la pubertad.

• Características androgénicas (i.e., “masculino”): debido a la presencia de testosterona y/o dihidrotestosterona:
  • Vello púbico y axilar
  • Vello facial y corporal de distribución y calidad androgénica (oscuro y grueso)
  • Engrosamiento de la voz
  • ↑ Masa muscular
• Características estrogénicas (i.e., «femenino»): debido a la presencia de estrógeno
  • Desarrollo mamario
  • Caderas más anchas

Cromosomas Sexuales

Hay 2 cromosomas sexuales en humanos: X e Y.

Cromosoma Y

• Aproximadamente 58 millones de pares de bases
• Se estima que tiene entre 70–200 genes.
• Cromosoma acrocéntrico
• El cromosoma Y es por excelencia el cromosoma «determinante del sexo».
  • Contiene el gen SRY, que es clave para el desarrollo masculino.
  • Los rasgos ligados a Y se heredan de hombre a hombre solamente.
• Se empareja con el cromosoma X durante la división celular.
• Región pseudoautosómica:
  • Un área en el brazo corto del cromosoma Y que es homóloga a una región en el brazo corto del cromosoma X
  • En esta ubicación es posible algún cruce entre los cromosomas X e Y.

Cromosoma X

• Aproximadamente 155 millones de pares de bases
• Se estima que tiene entre 800–900 genes.
• Trastornos genéticos causados por mutaciones en genes del cromosoma X:
  • Llamados trastornos ligados a X
  • Puede heredarse de forma dominante o recesiva.
  • Afecta más a menudo a los hombres, que tienen solo 1 copia del cromosoma X.
• Inactivación de X:
  • También llamada lionización
  • Todos los cromosomas X excepto 1 se inactivan temprano en el desarrollo embriológico en las mujeres:
    • En individuos con un genotipo 46,XX, se inactivará 1 cromosoma X.
    • En individuos con un genotipo 47,XXY, se inactivarán 2 cromosomas X.
  • El cromosoma inactivado se compacta en heterocromatina, creando una estructura conocida como cuerpo de Barr.
  • Parcialmente responsable del fenómeno conocido como compensación de dosis, que es la razón por la cual las aneuploidías de los cromosomas sexuales tienen un impacto sustancialmente menor en un individuo en comparación con las aneuploidías autosómicas.
• La aneuploidía del cromosoma X es una de las anomalías cromosómicas más comunes.

Genética de la Determinación Sexual

Desarrollo masculino típico

• El desarrollo masculino comienza debido a la presencia de la región determinante del sexo del gen del cromosoma Y (gen SRY ).
  • Ubicado en el brazo corto del cromosoma Y en Yp11.3
  • Produce un factor de transcripción llamado factor determinante testicular, que también se conoce como proteína SRY.
• Factor determinante testicular:
  • Altera la expresión de múltiples factores de transcripción, que desencadenan la diferenciación de estructuras exclusivas de los testículos:
    • Células de Sertoli
    • Células de Leydig
    • Túbulos seminíferos
  • Suprime la expresión de genes necesarios para el desarrollo ovárico:
    • Wnt4
    • R spondin 1 (Rspo1)
• Las células de Sertoli secretan hormona antimülleriana:
  • También llamada sustancia inhibidora de Müller o factor inhibidor de Müller
  • La hormona antimülleriana provoca la regresión de los conductos paramesonéfricos (es decir, müllerianos).
  • Sin hormona antimülleriana, los conductos paramesonéfricos se diferenciarían en estructuras femeninas (las trompas de Falopio, el útero y tercio superior de la vagina).
• Las células de Leydig secretan testosterona:
  • Estimulan la diferenciación de los conductos wolffianos/mesonéfricos en:
    • Epidídimo
    • Conductos deferentes
    • Vesículas seminales
    • Conductos eyaculadores
  • Convertido en dihidrotestosterona por la 5α-reductasa → estimula el desarrollo de:
    • La próstata del seno urogenital
    • Genitales masculinos externos: pene y escroto
• Genes/proteínas clave implicados en la diferenciación testicular:
  • Gen SRY /factor determinante testicular:
    • Regula al alza un gen autosómico llamado SOX9.
    • Suprime la expresión de genes necesarios para el desarrollo ovárico.
  • SOX9 :
    • Induce cambios morfológicos que son críticos en la diferenciación de células de Sertoli y túbulos seminíferos de células precursoras.
    • Se une a la región promotora del gen AMH → produce hormona antimülleriana.
    • Junto con el factor determinante testicular, la SOX9 se considera esencial para el desarrollo de los testículos.
  • Factor esteroidogénico 1: Trabaja con la SOX9 en la región promotora del gen AMH para ↑ la producción de la hormona antimülleriana en las células de Sertoli.
  • WT1: factor de transcripción que trabaja con factor esteroidogénico 1 para aumentar aún más la producción de la hormona antimülleriana
  • Homologo de Hedgehog: producido en las células de Sertoli para ayudar a estimular la diferenciación de las células de Leydig
  • Inversión sexual sensible a la dosis, región crítica de hipoplasia suprarrenal, en el cromosoma X, gen 1 (DAX1):
    • Reprime al factor esteroidogénico 1 → ↓ producción de hormona antimülleriana.
    • Situado en el brazo corto del cromosoma X

Desarrollo femenino típico

La diferenciación y el desarrollo de los conductos müllerianos y los genitales externos continuarán cuando los andrógenos testiculares y la hormona antimülleriana estén ausentes.

• El desarrollo del ovario a partir de la gónada bipotente requiere la ausencia de SRY (previniendo la diferenciación en testículos).
• Otros genes/proteínas clave implicados en la determinación del sexo femenino:
  • Genes autosómicos que reprimen SOX9:
    • Wnt4
    • Rspo1
    • FOXL2
  • DAX1
• Sin SOX9 y con DAX1:
  • ↓ La producción de la hormona antimülleriana permite que los conductos müllerianos persistan y se desarrollen.
  • No hay células de Leydig → no hay testosterona → se desarrollan genitales externos femeninos.
• Los embriones se desarrollan en el “ambiente hormonal femenino” dentro de su madre, por lo que no está claro si las hormonas producidas por el feto son necesarias para su desarrollo embriológico.
• En la pubertad, el estrógeno estimula:
  • Desarrollo mamario
  • Ensanchamiento de las caderas

Relevancia Clínica: Trastornos del Desarrollo Sexual

• Los trastornos del desarrollo sexual: Son un grupo de condiciones caracterizadas por un desarrollo sexual atípico en un individuo, que puede implicar anomalías en la estructura y/o función de los órganos reproductivos internos y/o genitales externos.
• Hiperplasia suprarrenal congénita: aumento de la formación de hormonas sexuales masculinas (andrógenos) con virilización de los genitales femeninos externos. Caracterizado por bajos niveles de cortisol, altos niveles de ACTH e hiperplasia suprarrenal
• Síndrome de insensibilidad a los andrógenos: Las mutaciones en los receptores de andrógenos causan resistencia parcial o completa a la testosterona. Genotípicamente, los individuos afectados tienen un cariotipo 46,XY y testículos presentes internamente. Los niveles de testosterona están elevados y parte de esta testosterona se convierte periféricamente en estrógeno. Clínicamente, las personas con síndrome de insensibilidad a los andrógenos completo no presentarán vello sexual y tendrán genitales femeninos externos de apariencia normal. A los individuos generalmente se les asigna el género femenino al nacer y se presentarán en la pubertad con amenorrea.
• Deficiencia de aromatasa: Da como resultado una incapacidad para convertir la testosterona en estrógeno, lo que provoca principalmente la virilización de los genitales externos en las mujeres.
• Deficiencia de 5α-reductasa: Trastorno autosómico recesivo que altera la conversión de testosterona en dihidrotestosterona, impidiendo el desarrollo completo de los genitales externos en los hombres. Este trastorno da como resultado genitales ambiguos en individuos 46,XY al nacer.
• Disgenesia gonadal pura: Resulta en gónadas no funcionales. En individuos 46,XX, la disgenesia gonadal pura se presenta con insuficiencia ovárica prematura (es decir, menopausia prematura) en mujeres de apariencia normal. En individuos 46,XY, la condición se conoce como síndrome de Swyer; sin testículos funcionales, no se producen testosterona ni factor antimülleriano, por lo que los individuos tienen genitales femeninos externos y estructuras müllerianas normales. Los individuos afectados se presentan en la adolescencia con amenorrea primaria y ausencia de todas las características sexuales secundarias.
• Síndrome de Klinefelter: Aneuploidía cromosómica caracterizada por la existencia de ≥ 1 cromosoma X adicional en un cariotipo masculino (e.g., 47,XXY o 48,XXXY). Los síntomas no suelen observarse durante la infancia. Durante la edad adulta, los individuos suelen ser hombres altos que presentan ginecomastia e infertilidad relacionada con el hipogonadismo. Las dificultades educativas también son comunes.
• Síndrome de Turner: Aneuploidía cromosómica caracterizada por la ausencia de un cromosoma X en un cariotipo femenino (p. ej., 45,X0). Las manifestaciones clínicas incluyen un fenotipo característico (baja estatura, cuello palmeado, pezones muy separados) y múltiples anomalías que generalmente afectan los sistemas cardíaco, renal, reproductivo, esquelético y linfático. Es probable que haya disgenesia gonadal e infertilidad.
• Hermafroditismo verdadero: Presencia de una gónada ovotesticular que contiene elementos ováricos y testiculares. Los individuos afectados suelen nacer con genitales ambiguos y las estructuras internas dependen del tejido gonadal adyacente. El cariotipo más común es el 46,XX.