Determinação Genética do Sexo

Descrição Geral

Definições

As definições seguintes são relevantes para a compreensão do desenvolvimento sexual normal:

• Sexo cromossómico (também referido como sexo genético): o sexo definido pelos cromossomas de uma pessoa:
  • Homens: inclui um cromossoma Y, tipicamente 46,XY
  • Mulheres: não inclui um cromossoma Y, tipicamente 46,XX
• Sexo Gonadal: descreve o tipo de gónadas presentes dentro de um indivíduo
  • Homens: testículos
  • Mulheres: ovários
  • Gónadas hermafroditas: ovotestis
• Sexo fenotípico: o aparecimento dos genitais externos (desde o nascimento) e características sexuais secundárias (na puberdade)
• Determinação sexual: O processo de transformação da gónada indiferenciada num testículo ou num ovário.
• Diferenciação sexual: Desenvolvimento do fenótipo como expressão das hormonas produzidas pelas gónadas específicas
• Atribuição de género (sexo): Designação do sexo masculino ou feminino à nascença
• Identidade de género: a identificação de si mesmo como sendo masculino ou feminino
• Orientação sexual: Refere-se ao alvo de excitação sexual e é independente da identidade de género da pessoa

Descrição geral do desenvolvimento sexual típico

• Sexo cromosómico → determina o sexo gonadal → determina sexo fenotípico
• Até às 6 semanas de gestação, o desenvolvimento sexual é idêntico e não binário; as estruturas em desenvolvimento incluem:
  • Gónadas não binárias, bipotentes e indiferenciadas
  • Ductos de Wolff e Müller (inicialmente, ambos estão presentes em ambos os sexos)
  • Seio urogenital
  • O tubérculo genital e dobras gonadais/genitais
• Os genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure presentes na fertilização vão determinar o modo como as gónadas bipotentes em desenvolvimento se diferenciam (por exemplo, num testículo ou num ovário).
• As gónadas em desenvolvimento vão depois secretar hormonas.
  • A presença e/ou ausência de hormonas específicas determinará a diferenciação das restantes estruturas.
  • De modo geral, os órgãos e estruturas femininas são o fenótipo “padrão” se os genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure e hormonas específicas não estiverem presentes para estimular a diferenciação masculina.
• As estruturas dos genitais internos e externos desenvolvem-se em resposta às hormonas in útero.
• As características sexuais secundárias desenvolvem-se em resposta às hormonas na puberdade.

Descrição geral das estruturas genitais

• Gónadas: desenvolvem-se com base no cariótipo/ genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure presentes
  • Testículos:
    • Desenvolvem-se quando a região de determinação do sexo do cromossoma Y(geneSRY) está presente
    • Secretam testosterona e hormona anti-mulleriana ( AMH AMH A glycoprotein that causes regression of mullerian ducts. It is produced by sertoli cells of the testes. In the absence of this hormone, the mullerian ducts develop into structures of the female reproductive tract. In males, defects of this hormone result in persistent mullerian duct, a form of male pseudohermaphroditism. Primary Amenorrhea)
  • Ovários: desenvolvem-se quando o gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics SRY está ausente
  • Ovotestis: uma gónada que contém tecido ovárico e testicular, encontrado em indivíduos com hermafroditismo verdadeiro.
• Estruturas nas quais se diferenciam os ductos de wolff (mesonéfricos) na presença de testosterona:
  • Epididimos
  • Ductos deferentes
  • Vesículas seminais
  • Ductos ejaculatórios
• Estruturas nas quais se diferenciam os ductos de Müller (paramesonéfricos) quando a AMH AMH A glycoprotein that causes regression of mullerian ducts. It is produced by sertoli cells of the testes. In the absence of this hormone, the mullerian ducts develop into structures of the female reproductive tract. In males, defects of this hormone result in persistent mullerian duct, a form of male pseudohermaphroditism. Primary Amenorrhea está ausente:
  • Útero
  • Trompas de Falópio
  • Vagina Vagina The vagina is the female genital canal, extending from the vulva externally to the cervix uteri internally. The structures have sexual, reproductive, and urinary functions and a rich blood supply, mainly arising from the internal iliac artery. Vagina, Vulva, and Pelvic Floor: Anatomy superior
• Órgãos genitais externos: desenvolvem-se a partir do tubérculo genital indiferenciado e dobras genitais com base na presença ou ausência de testosterona.
  • Homem: testosterona
    • Pénis
    • Escroto
  • Mulher: ausência de testosterona
    • Clitóris
    • Lábios maiores
    • Lábios menores

Características sexuais secundárias

As características sexuais secundárias desenvolvem-se conforme o meio hormonal presente na puberdade.

• Características androgénicas (“masculinas”): devido à presença de testosterona e/ou diidrotestosterona ( DHT DHT A potent androgenic metabolite of testosterone. It is produced by the action of the enzyme 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase. Gonadal Hormones):
  • Pelos púbicos e axilares
  • Pelos faciais e corporais numa distribuição e qualidade androgénica ( mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome escuros e grossos)
  • Voz mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome grave
  • ↑ Massa muscular
• Características estrogénicas (“femininas”): devido à presença de estrogénio
  • Desenvolvimento dos seios
  • Alargamento das ancas

Cromossomas sexuais

Existem 2 cromossomas sexuais em humanos: X e Y.

Cromossoma Y

• Aproximadamente 58 milhões de pares de bases Bases Usually a hydroxide of lithium, sodium, potassium, rubidium or cesium, but also the carbonates of these metals, ammonia, and the amines. Acid-Base Balance
• Estima-se que tenha entre 70 – 200 genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure
• Cromossoma acrocêntrico
• O cromossoma Y é o cromossoma “determinante do sexo”.
  • Contém o gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics SRY, que é a chave para o desenvolvimento masculino
  • As características ligadas ao Y são herdadas de homem para homem apenas
• Faz par PAR The PAR is the attributable risk for an entire population. It represents the fraction of cases that would not occur in a population if the exposure was eliminated. Measures of Risk com o cromossoma X durante a divisão celular
• Região Pseudoautossómica:
  • Uma área no braço curto do cromossoma Y que é homóloga a uma região no braço curto do cromossoma X.
  • Existe cruzamento possível entre os cromossomas X e Y neste local.

Cromossoma X

• Aproximadamente 155 milhões de pares de bases Bases Usually a hydroxide of lithium, sodium, potassium, rubidium or cesium, but also the carbonates of these metals, ammonia, and the amines. Acid-Base Balance
• Estimativa de ter entre 800 – 900 genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure
• Doenças genéticas causadas por mutações nos genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure do cromossoma X:
  • Doenças ligadas ao X (“X-linked”)
  • Podem ser hereditárias de forma dominante ou recessiva
  • Afetam mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente os homens, que possuem apenas 1 cópia do cromossoma X.
• Inativação do X:
  • Também chamada “lyonização”
  • Todos os cromossomas X, exceto 1, são inativados no início do desenvolvimento embriológico das mulheres:
    • Em indivíduos com um genótipo de 46,XX, 1 cromossoma X será inativado.
    • Em indivíduos com um genótipo de 47, XXY XXY Klinefelter syndrome is a chromosomal aneuploidy characterized by the presence of 1 or more extra X chromosomes in a male karyotype, most commonly leading to karyotype 47,XXY. Klinefelter syndrome is associated with decreased levels of testosterone and is the most common cause of congenital hypogonadism. Klinefelter Syndrome, 2 cromossomas X serão inativados.
  • O cromossoma inativado é compactado em heterocromatina, criando uma estrutura chamada corpúsculo de Barr.
  • É parcialmente responsável pelo fenómeno conhecido como “compensação de dosagem”, que é a razão pela qual as aneuploidias dos cromossomas sexuais têm impactos substancialmente menores sobre um indivíduo do que as aneuploidias autossómicas.
• A aneuploidia cromossómica do X é uma das anomalias cromossómicas mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comuns.

A genética da determinação do sexo

Desenvolvimento masculino típico

• O desenvolvimento masculino inicia-se devido à presença da região determinante do sexo do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics do cromossoma Y( gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics SRY)
  • Localizado no braço curto do cromossoma Y em Yp11.3
  • Produz um fator de transcrição denominado fator determinante dos testículos (TDF), que também é conhecido como proteína SRY
• Fator determinante testicular:
  • Altera a expressão de múltiplos fatores de transcrição, que desencadeiam a diferenciação de estruturas únicas para os testículos:
    • Células de Sertoli
    • Células de Leydig
    • Túbulos seminíferos
  • Suprime a expressão dos genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure necessários para o desenvolvimento ovárico:
    • Wnt4
    • R spondin 1(Rspo1)
• As células de Sertoli secretam Hormona Anti-Mulleriana ( AMH AMH A glycoprotein that causes regression of mullerian ducts. It is produced by sertoli cells of the testes. In the absence of this hormone, the mullerian ducts develop into structures of the female reproductive tract. In males, defects of this hormone result in persistent mullerian duct, a form of male pseudohermaphroditism. Primary Amenorrhea):
  • Também pode ser denominada substância inibidora mulleriana (MIS)
  • AMH AMH A glycoprotein that causes regression of mullerian ducts. It is produced by sertoli cells of the testes. In the absence of this hormone, the mullerian ducts develop into structures of the female reproductive tract. In males, defects of this hormone result in persistent mullerian duct, a form of male pseudohermaphroditism. Primary Amenorrhea provoca a regressão dos ductos paramesonéfricos (ou seja, mullerianos).
  • Sem a AMH AMH A glycoprotein that causes regression of mullerian ducts. It is produced by sertoli cells of the testes. In the absence of this hormone, the mullerian ducts develop into structures of the female reproductive tract. In males, defects of this hormone result in persistent mullerian duct, a form of male pseudohermaphroditism. Primary Amenorrhea, os ductos paramesonéfricos diferenciar-se-iam em estruturas femininas (trompas de falópio, útero e vagina Vagina The vagina is the female genital canal, extending from the vulva externally to the cervix uteri internally. The structures have sexual, reproductive, and urinary functions and a rich blood supply, mainly arising from the internal iliac artery. Vagina, Vulva, and Pelvic Floor: Anatomy superior).
• As células de Leydig secretam testosterona:
  • Estimulam a diferenciação dos ductos de wolffi/mesonéfricos para:
    • Epididimos
    • Ductos deferentes
    • Vesículas seminais
    • Ductos ejaculatórios
  • Convertido para DHT DHT A potent androgenic metabolite of testosterone. It is produced by the action of the enzyme 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase. Gonadal Hormones pela 5α-reductase → estimula o desenvolvimento de:
    • Da próstata proveniente do seio urogenital
    • Dos órgãos genitais masculinos externos: pénis e escroto
• Genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure/proteínas principais envolvidos na diferenciação testicular:
  • Gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of GeneticsSRY/TDF:
    • Suprarregulação (“Up-regulation”) do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics autossómico SOX9
    • Suprime a expressão dos genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure necessários para o desenvolvimento dos ováricos
  • SOX9:
    • Induz alterações morfológicas críticas nas células precursoras com vista à sua diferenciação em células de Sertoli e túbulos seminíferos
    • Liga a região promotora do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics AMH AMH A glycoprotein that causes regression of mullerian ducts. It is produced by sertoli cells of the testes. In the absence of this hormone, the mullerian ducts develop into structures of the female reproductive tract. In males, defects of this hormone result in persistent mullerian duct, a form of male pseudohermaphroditism. Primary Amenorrhea → produz AMH AMH A glycoprotein that causes regression of mullerian ducts. It is produced by sertoli cells of the testes. In the absence of this hormone, the mullerian ducts develop into structures of the female reproductive tract. In males, defects of this hormone result in persistent mullerian duct, a form of male pseudohermaphroditism. Primary Amenorrhea
    • Com o TDF, o SOX9 é considerado essencial para o desenvolvimento dos testículos
  • Fator esteroidogénico 1 (Steroidogenic Factor 1 – SF1): trabalha com SOX9 na região promotora do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics AMH AMH A glycoprotein that causes regression of mullerian ducts. It is produced by sertoli cells of the testes. In the absence of this hormone, the mullerian ducts develop into structures of the female reproductive tract. In males, defects of this hormone result in persistent mullerian duct, a form of male pseudohermaphroditism. Primary Amenorrhea para ↑ produção de AMH AMH A glycoprotein that causes regression of mullerian ducts. It is produced by sertoli cells of the testes. In the absence of this hormone, the mullerian ducts develop into structures of the female reproductive tract. In males, defects of this hormone result in persistent mullerian duct, a form of male pseudohermaphroditism. Primary Amenorrhea nas células de Sertoli
  • WT1: fator de transcrição que funciona com SF-1 para ↑ a produção de AMH AMH A glycoprotein that causes regression of mullerian ducts. It is produced by sertoli cells of the testes. In the absence of this hormone, the mullerian ducts develop into structures of the female reproductive tract. In males, defects of this hormone result in persistent mullerian duct, a form of male pseudohermaphroditism. Primary Amenorrhea
  • “Desert hedgehog” (DHH): produzido nas células de Sertoli para ajudar a estimular a diferenciação das células de Leydig
  • “Dosage-sensitive sex reversal, adrenal hypoplasia critical region, on chromosome X, gene 1” (DAX1):
    • Reprime SF1 → ↓ Produção AMH AMH A glycoprotein that causes regression of mullerian ducts. It is produced by sertoli cells of the testes. In the absence of this hormone, the mullerian ducts develop into structures of the female reproductive tract. In males, defects of this hormone result in persistent mullerian duct, a form of male pseudohermaphroditism. Primary Amenorrhea
    • Localizado no braço curto do cromossoma X

Desenvolvimento típico feminino

A diferenciação e o desenvolvimento dos ductos de müller e dos genitais externos prosseguem quando os andrógenos testiculares e a HMA estão ausentes.

• O desenvolvimento dos ovários a partir da gónada bipotente requer a ausência de SRY (prevenindo a diferenciação em testículos).
• Outros genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure/proteínas chave envolvidos na determinação do sexo feminino:
  • Genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure autossómicos que reprimem o SOX9:
    • Wnt4
    • Rspo1
    • FOXL2
  • DAX1
• Ausência do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics SOX9 mas com DAX1:
  • ↓ a produção de AMH AMH A glycoprotein that causes regression of mullerian ducts. It is produced by sertoli cells of the testes. In the absence of this hormone, the mullerian ducts develop into structures of the female reproductive tract. In males, defects of this hormone result in persistent mullerian duct, a form of male pseudohermaphroditism. Primary Amenorrhea, o que permite que os ductos de müller persistam e se desenvolvam.
  • Sem células de Leydig → não há testosterona → desenvolvimento dos genitais externos femininos
• Os embriões desenvolvem-se no “ambiente hormonal feminino” dentro da mãe, por isso não é claro se as hormonas produzidas pelo feto são necessárias para o seu desenvolvimento embriológico.
• Na puberdade, o estrogénio estimula:
  • Desenvolvimento dos seios
  • Alargamento das ancas

Relevância Clínica: Distúrbios do Desenvolvimento Sexual

• Distúrbios do desenvolvimento sexual (DSDs) são um grupo de doenças caracterizadas por desenvolvimento sexual atípico num indivíduo, que podem envolver anormalidades na estrutura e/ou função dos órgãos reprodutores internos e/ou órgãos genitais externos.
• Hiperplasia adrenal congénita: aumento da formação de hormonas sexuais masculinas (andrógenos) com virilização dos genitais femininos externos. Caracterizado por níveis baixos de cortisol Cortisol Glucocorticoids, níveis elevados de ACTH, e hiperplasia adrenal.
• Síndrome de insensibilidade a andrógenos: as mutações nos recetores andrógenos causam resistência parcial ou completa à testosterona. Genotipicamente, os indivíduos afetados têm um cariótipo 46,XY e testículos internos presentes. Os níveis de testosterona são elevados, e parte desta testosterona é convertida em estrogénio perifericamente. Clinicamente, os indivíduos com a doença completa apresentam-se sem pelos púbicos e têm a genitália feminina externa de aparência normal. Os indivíduos são geralmente considerados como tendo sexo feminino ao nascer e irão apresentar-se com amenorreia durante a puberdade.
• Défice de aromatase Aromatase An enzyme that catalyzes the desaturation (aromatization) of the ring a of C19 androgens and converts them to C18 estrogens. In this process, the 19-methyl is removed. This enzyme is membrane-bound, located in the endoplasmic reticulum of estrogen-producing cells of ovaries, placenta, testes, adipose, and brain tissues. Aromatase is encoded by the cyp19 gene, and functions in complex with NADPH-ferrihemoprotein reductase in the cytochrome p450 system. Adipose Tissue: Histology: resulta na incapacidade de converter testosterona em estrogénio, causando principalmente virilização dos genitais externos nas mulheres.
• Défice de 5α-redutase: distúrbio autossómico recessivo que prejudica a conversão da testosterona em DHT DHT A potent androgenic metabolite of testosterone. It is produced by the action of the enzyme 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase. Gonadal Hormones, impedindo o desenvolvimento completo dos genitais externos em homens. Esta doença resulta em genitais ambíguos em indivíduos 46,XY ao nascimento.
• Disgenesia gonadal pura/completa: resulta em gónadas não funcionais. Em indivíduos 46,XX, a disgenesia gonadal pura apresenta insuficiência ovárica prematura (ou seja, menopausa precoce) em mulheres com aparência normal. Em indivíduos 46,XY, a doença é conhecida como síndrome de Swyer; sem testículos funcionais, a testosterona e a MIF não são produzidas. Desse modo os indivíduos têm genitais externos femininos e estruturas müllerianas normais. Na adolescência, os indivíduos afetados apresentam-se com amenorreia primária e ausência de todas as características sexuais secundárias.
• Síndrome de Klinefelter: Aneuploidia cromossómica caracterizada pela existência de ≥ 1 cromossoma X num cariótipo masculino (por exemplo, 47, XXY XXY Klinefelter syndrome is a chromosomal aneuploidy characterized by the presence of 1 or more extra X chromosomes in a male karyotype, most commonly leading to karyotype 47,XXY. Klinefelter syndrome is associated with decreased levels of testosterone and is the most common cause of congenital hypogonadism. Klinefelter Syndrome ou 48,XXXY). Geralmente, os sintomas não são observados durante a infância. Na idade adulta, os indivíduos são tipicamente homens altos que apresentam ginecomastia e infertilidade relacionadas com o hipogonadismo. As dificuldades escolares também são comuns.
• Síndrome de Turner: aneuploidia cromossómica caracterizada pela ausência de um cromossoma X num cariótipo feminino (por exemplo, 45,X). As manifestações clínicas incluem um fenótipo característico (baixa estatura, pescoço alado, mamilos amplamente espaçados) e múltiplas anomalias que geralmente envolvem os sistemas cardíaco, renal, reprodutivo, esquelético e linfático. Disgenesia gonadal e infertilidade são comuns.
• Hermafroditismo verdadeiro: presença de ovotestis que contém tanto elementos ováricos como testiculares. Os indivíduos afetados nascem geralmente com genitais ambíguos, e as estruturas internas dependem do tecido gonadal adjacente. O cariótipo mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum é o 46,XX.