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Desenvolvimento dos Membros

Durante a 4ª semana de gestação, formam-se brotos de membros nas laterais do embrião em desenvolvimento. As pontas destes brotos condensam-se na crista ectodérmica apical (AER, pela sigla em inglês). A AER continua o alongamento dos brotos dos membros e mantém o seu crescimento, produzindo continuamente o fator de crescimento de fibroblastos 8 (FGF8). À medida que a AER se afasta do corpo, os tecidos diferenciam-se. Após a formação dos modelos cartilaginosos nos membros em desenvolvimento, as artérias invadem áreas centrais e periféricas, dando origem a centros de ossificação primários e secundários. O processo de ossificação endocondral é concluído quando estes centros se encontram e a placa epifisária deixa de estar presente.

Última atualização: 27 Apr, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Formação dos Membros

  • Dia 24: aparecimento do broto do membro superior
  • Dia 26: aparecimento do broto do membro inferior
  • Semana 5: segmento da cauda presente entre os membros inferiores → desaparece gradualmente
  • Brotos dos membros:
    • Localização: face ventrolateral do corpo
    • Surgem da mesoderme da placa lateral estimulados pelo fator de crescimento de fibroblastos 10 (FGF10)
    • Cobertos por ectoderme
    • Possuem um núcleo de mesênquima condensado mais denso
    • Nas pontas: crista ectodérmica apical (AER, pela sigla em inglês)
    • Posição:
      • Broto do membro superior: oposto ao segmento cervical caudal
      • Broto do membro inferior: oposto aos segmentos lombar e sacral
  • AER:
    • Parte da ectoderme subjacente ao broto do membro
    • Produz FGF8 para manter o alongamento dos membros
  • AER exerce influência no tecido circundante para o manter indiferenciado:
    • À medida que a AER migra, mais tecido proximal se diferencia em cartilagem e músculo.
    • Os membros formam-se proximal e distalmente em segmentos:
      • Estilópode: úmero e fémur
      • Zeugópode: rádio/cúbito e tíbia/fíbula
      • Autópode: ossos carpais, metacarpos, dígitos/tarsais, dígitos/metatarsos
  • As placas das mãos e pés formam-se à medida que os membros superiores e inferiores se alongam:
    • Inicialmente aparecem como pás fundidas por volta da 6ª semana
    • Raios digitais: aparecem como tecido alado entre os dedos que começa a sofrer apoptose
    • Dia 52–56: Aparecem os dedos das mãos e dos pés.
Crista ectodérmica apical

Crista ectodérmica apical:
Esta crista está localizada na ponta do broto do membro. A sua função é a produção de fator do crescimento de fibroblastos, que induz a proliferação de células ectodérmicas que mantêm o alongamento do membro.

Imagem por Lecturio.

Mnemónica:

Para recordar rapidamente o que acontece durante a 4ª semana, lembrar: 4 semanas → 4 membros, 4 câmaras cardíacas

Rotação dos Membros

  • À medida que o embrião muda de um disco plano para uma estrutura tridimensional, os membros giram.
  • Membro superior:
    • Semana 4: Os brotos dos membros emergem do plano coronal.
    • Semana 6: Os brotos dos membros movem-se em direção ao plano sagital.
    • Semanas 6–8: rotação lateral de 90 graus:
      • Compartimentos flexores deslocados anteriormente
      • Cotovelos localizados posteriormente
      • Alocação adequada da inervação do dermátomo
  • Membro inferior:
    • Semana 4: Os brotos dos membros emergem do plano coronal.
    • Semana 6: Os brotos dos membros movem-se em direção ao plano sagital.
    • Semanas 6–8: rotação medial de 90 graus:
      • Compartimentos flexores localizados posteriormente
      • Compartimentos extensores localizados anteriormente
Rotação dos membros

Rotação dos membros:
À medida que os membros superiores e inferiores crescem, flexionam no cotovelo e no joelho com as palmas e solas dos pés voltadas medialmente. Durante a rotação oposta de 90 graus, os cotovelos direcionam-se para o lado posterior, enquanto que os joelhos se direcionam anteriormente.

Imagem por Lecturio.

Formação da Musculatura

Descrição Geral

O músculo tem origem no miótomo: células ventrolaterais originárias de sómitos, localizados em ambos os lados do tubo neural, que migram para formar os músculos. À medida que os miótomos migram, formam:

  • Epímero (epiaxial):
    • Aglomerado muscular em desenvolvimento a partir do miótomo
    • Desloca-se para as costas → futuros músculos intrínsecos das costas
  • Hipómero (hipoaxial):
    • Viaja para o tronco → parede torácica anterior → parede abdominal → membros
    • Estende-se ventrolateralmente
    • Forma a parede do corpo e os músculos dos membros
    • Após a migração para os brotos dos membros, separam-se novamente:
      • Massa posterior (dorsal) → músculos extensores
      • Massa anterior (ventral) → músculos flexores

Membros superiores

  • Os sómitos dão origem à musculatura dos níveis de C4-C8, T1-T2.
  • A condensação posterior dá origem aos músculos extensores e supinadores.
  • A condensação anterior dá origem aos músculos flexores e pronadores.
Musculatura dos membros superiores

Musculatura dos membros superiores
Os sómitos correspondentes a C4-C8, T1-T2 dão origem aos aspetos posteriores e anteriores da musculatura do membro superior. Os músculos flexores surgem das faces anteriores desses sómitos, enquanto os extensores surgem das faces dorsais.

Imagem por Lecturio.

Membros inferiores

  • Sómitos que dão origem à musculatura dos níveis L1-L5, S1-S2
  • Condensação posterior: dá origem aos músculos extensores e abdutores
  • Condensação anterior: dá origem a músculos flexores e adutores

Inervação nervosa

  • Os sómitos dão origem à musculatura dos níveis L1-L5, S1-S2.
  • A condensação posterior dá origem aos músculos extensores e abdutores.
  • A condensação anterior dá origem aos músculos flexores e adutores.
  • Membros superiores: C4-T2
  • Membros inferiores: L4-S3
  • Os nervos são alongados a partir da medula espinhal à medida que os membros superiores e inferiores se desenvolvem: dão origem aos plexos braquial e lombossacral.

Desenvolvimento da Vasculatura

  • Os vasos sanguíneos invadem a musculatura em desenvolvimento por volta dos 35-36 dias de gestação.
  • Membro superior: artéria segmentar → artéria axilar
  • Membro inferior: artéria segmentar → artéria femoral
  • Inicialmente, as artérias deslocam-se para os brotos dos membros → aumentam, mas permanecem profundas → formam-se os capilares
  • A drenagem venosa é mais superficial.
  • Não existem artérias superficiais no centro dos membros

Desenvolvimento dos Ossos e Articulações dos Membros

Ossos dos membros

  • Os brotos dos membros condensam-se → Começam a formar-se modelos de cartilagem hialina
  • Ossificação endocondral: mesênquima → cartilagem → osso:
    • Mesênquima: tecido conjuntivo laxo e indiferenciado
    • Cartilagem: mais resistente, avascular; depende da difusão
  • Colar ósseo:
    • Camada de periósteo que envolve a diáfise
    • Formado por osteoblastos
  • Centro de ossificação primário:
    • Forma a diáfise – eixo do osso que contém a cavidade da medula óssea
    • Artéria invade o centro da cartilagem → transporta as células osteoprogenitoras
    • A formação óssea prossegue de interna para externamente
  • Centro de ossificação secundário:
    • Forma a epífise
    • Nas extremidades ósseas
    • Separado do centro de ossificação primário por metáfise
  • Fosfatase alcalina:
    • Produzida pelos condrócitos
    • Responsável pela deposição mineral nos ossos
  • Os centros de ossificação primários e secundários aproximam-se → A placa de crescimento epifisária tenta proliferar e afastá-los.
  • As placas epifisárias permanecem abertas até o início dos 20 anos → o osso não pode alongar-se mais e o crescimento é interrompido
  • Cavidade medular:
    • Formada pela ação dos osteoclastos
    • Núcleo da diáfise
    • Principal local de hematopoiese

Articulações

  • O mesênquima entre os ossos permanece como tecido conjuntivo denso irregular.
  • À medida que os ossos crescem os espaços sinoviais formam-se através do complexo processo de apoptose.
  • Ligamentos intracapsulares (ligamento cruzado anterior (LCA) e ligamento cruzado posterior (LCP)):
    • Restos de tecido conjuntivo
    • Densos e regulares
Tecido conjuntivo entre as articulações

Tecido conjuntivo:
À medida que os ossos crescem, o tecido conjuntivo permanece entre eles como tecido conjuntivo denso regular ou fibrocartilagem e acumula líquido sinovial.

Imagem por Lecturio.

Padrões Genéticos e Moleculares dos Membros

O posicionamento, orientação e crescimento dos membros no embrião em desenvolvimento são determinados geneticamente pela expressão de sinais químicos temporários específicos.

Eixo craniocaudal

O posicionamento dos membros ao longo do eixo craniocaudal é determinado pelos genes homeobox (HOX, pela sigla em inglês).

  • Este segmento de genes (60 aminoácidos de comprimento) codifica proteínas de ligação ao DNA, que regulam a expressão génica.
  • Os genes contendo HOX regulam múltiplos aspetos do crescimento e diferenciação celular.
  • Esses genes são organizados sequencialmente de cranial para caudal e determinam o padrão geral e a forma do embrião em desenvolvimento.
  • Por exemplo:
    • HOXB8 expresso na borda cranial do membro anterior
    • Mutações nesse gene alteram a posição desses membros.
    • O posicionamento do membro anterior é determinado pelo fator de transcrição T-box transcription factor 5 (TBX5, pela sigla em inglês); o posicionamento dos membros posteriores é determinado pelo fator TBX4.

Eixo proximodistal

  • A padrão proximodistal é regulado pela manutenção da AER distalmente à medida que o embrião se desenvolve.
  • Radical fringe é um fator de sinalização expresso na ½ dorsal da ectoderme do membro:
    • Induz a expressão SER2 na fronteira entre as células que expressam a radical fringe e aquelas que não expressam
    • A AER está localizada nessa fronteira.
  • Assim que a AER está desenvolvida:
    • Expressa várias classes de FGF
    • Mantém a área indiferenciada de células mesênquimais de alta replicação imediatamente proximal à AER
    • À medida que as células se duplicam, o membro cresce distalmente.
    • Quanto mais longe as células mesenquimais estão da AER, menos FGF pode influenciar as células mesenquimais, os quais podem então diferenciar-se graças à influência de outras moléculas sinalizadoras:
      • Ácido retinóico: sintetizado pelo mesênquima do flanco, estimula a diferenciação do tecido em estilópodo
      • Sonic hedgehog (SHH, pela sigla em inglês): a expressão deste gene leva à diferenciação do zeugópode e autópode

Eixo ântero-posterior

  • Regulado pela zona de atividade polarizadora (ZPA, pela sigla em inglês)
  • Aglomerado de células mesenquimais na porção posterior do membro, próximo à AER
  • Secreta o fator de sinalização SHH
  • A expressão de SHH determina a correta orientação ântero-posterior dos membros; e.g., a expressão incorreta de SHH na porção anterior da mão pode levar à duplicação de dígitos.

Eixo dorsoventral

  • A ectoderme ventral expressa o fator de transcrição EN1.
  • O EN1 bloqueia a secreção de WNT7a:
    • O WNT7a está, portanto, localizado na ectoderme dorsal.
    • Induz a expressão de LMX1 → fator de transcrição que especifica a orientação “dorsal”

Relevância Clínica

  • Acondroplasia: mutação no gene FGFR3 e da proteína correspondente que tem efeito negativo na ossificação endocondral. A mutação causa hiperatividade da via de sinalização do recetor, o que resulta em anomalias do crescimento e da proliferação de condrócitos. Os indivíduos afetados tendem a ter os ossos dos membros encurtados e os ossos faciais não alongam.
  • Sirenomelia: também denominada de síndrome da sereia. A sirenomelia é uma deformidade congénita, rara, em que as pernas estão fundidas. O distúrbio é caracterizado principalmente pela fusão das pernas com rotação do perónio. A sirenomelia também pode incluir ausência da parte inferior da coluna e anomalias da pelve e dos órgãos renais. A sirenomelia tem um mau prognóstico, sendo que a maioria dos lactentes não sobrevivem ao 1º ano de vida.
  • Sindactilia: A sindactilia cutânea é uma fusão da pele entre os dedos. Ocorre devido à falência da apoptose, que é responsável pela separação dos dedos. A sindactilia óssea consiste em fusões dos ossos dos dedos.
  • Amelia: ausência de 1 ou ambos os membros, que ocorre devido à interrupção do desenvolvimento durante a 4ª semana.
  • Meromelia: condição em que uma parte do membro está em falta. A meromelia ocorre devido a um distúrbio no desenvolvimento durante a 5ª semana de gestação. Alguns exemplos incluem hemimelia (ausência de perónio) e focomelia (mãos e pés ligados diretamente ao corpo).

Referências

  1. Schoenwolf, G. C., Larsen, W. J. (2009). Limbs. Chapter 20 of Larsen’s Human Embryology. Churchill Livingstone/Elsevier.
  2. Sadler, T. W., Langman, J. (2004). Limbs. Chapter 12 of Langman’s Medical Embryology. Lippincott Williams & Wilkins. 
  3. Twickler, D., Budorick, N., Pretorius, D., Grafe, M., Currarino, G. (1993). Caudal regression versus sirenomelia: sonographic clues. J Ultrasound Med 12:323–330. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8515529/ 
  4. Tickle, C. (2015). How the embryo makes a limb: determination, polarity and identity. J Anat 227:418–430. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26249743/ 
  5. Moore, K.L., Persaud, T.V.N., Torchia, M.G. (2015). The Developing Human: Clinically Oriented Embryology, 10th ed. Elsevier.

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