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Desenvolvimento do Sistema Urogenital

O sistema urogenital deriva da mesoderme intermédia. A mesoderme intermédia diferencia-se em cordões nefrogénicos (que irão formar o sistema urinário) e numa área adjacente conhecida como crista gonadal (que irá dar origem às gónadas). Os cordões nefrogénicos alongam-se na direção caudal e desenvolvem sequencialmente 3 estruturas diferentes: o pronefro (rudimentar e não funcional), o mesonefro (forma o sistema urinário primitivo) e o metanefro (forma o rim permanente). Concomitantemente, o sistema genital desenvolve-se em estreita associação com o sistema urinário. O desenvolvimento genital depende do sexo cromossómico, que determina se as gónadas primitivas se diferenciam em testículos ou ovários. As gónadas secretam, então, determinadas hormonas, que direcionam o desenvolvimento das estruturas genitais internas e externas.

Última atualização: 14 Apr, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Desenvolvimento Embrionário Inicial

Disco bilaminar

Desenvolve-se por volta da semana 2 da vida embrionária:

  • Camadas:
    • Epiblasto
    • Hipoblasto
  • Passa por um processo chamado gastrulação para formar o disco trilaminar

Disco trilaminar

Camadas:

  • Ectoderme
  • Mesoderme:
    • Mesoderme paraxial
    • Mesoderme intermédia
    • Mesoderme da placa lateral (LPM, pela sigla em inglês):
      • Camada somática da LPM
      • Camada esplâncnica da LPM
  • Endoderme (torna-se o tubo intestinal primitivo)
Camadas do disco trilaminar

Camadas do disco trilaminar

Imagem por Lecturio.

Dobramento

  • O disco trilaminar dobra-se em 2 direções:
    • A dobra lateral dá origem a uma estrutura “cilíndrica” cercada por ectoderme.
    • Dobra cranial-caudal
  • Estruturas-chave para o desenvolvimento urogenital nesta fase:
    • Mesoderme intermédia → desenvolve-se em:
      • Cordões nefrogénicos → dará origem ao sistema urinário
      • Crista gonadal (área adjacente aos cordões nefrogénicos) → dará origem ao tecido estromal das gónadas
    • Células germinativas primordiais:
      • Originam-se das células do epiblasto
      • As células migram para o saco vitelino
      • Eventualmente migrará ao longo do alantoide, até a crista gonadal
      • Darão origem aos espermatozoides ou oócitos
Vista transversal do embrião inicial

Vista transversal do embrião inicial

Imagem por Lecturio.

Desenvolvimento do Sistema Urinário

O rim desenvolve-se a partir da mesoderme embrionária, em 3 formas sucessivas a partir dos cordões nefrogénicos, à medida que os cordões se alongam na direção cranial-caudal.

Pronefro

  • Surge na semana 4 como um aglomerado de um túbulo e algumas células (nefrótomos)
  • Desenvolve-se em cordões nefrogénicos na região cervical
  • Rudimentar e não funcional
  • Degenera no final da semana 4 (persiste < 1 semana)
  • Objetivo incerto, embora possa ser um “molde” a partir do qual a próxima estrutura (o mesonefro) se desenvolve
Localização do desenvolvimento do pronefro, mesonefro e metanefro no embrião em desenvolvimento

Localização do pronefro, mesonefro e metanefro no embrião em desenvolvimento

Imagem por Lecturio.

Mesonefro

  • Começa a desenvolver-se à medida que o pronefro regride por volta da semana 5
  • A maioria dos mesonefros regridem na 10ª semana.
  • Desenvolve-se mais inferiormente, na região toracolombar
  • Conecta-se com a cloaca na extremidade caudal do tubo intestinal primitivo
  • Consiste:
    • Num ducto mesonéfrico longitudinal (também denominado ducto de wolff)
    • Numa série de túbulos que se exteriorizam desse ducto principal, crescendo anteriormente em direção à aorta
  • Pequenos vasos glomerulares crescem, posteriormente, da aorta em direção aos túbulos mesonéfricos, formando corpúsculos renais primitivos:
    • Os túbulos mesonéfricos crescem em redor dos capilares glomerulares, formando as cápsulas de Bowman (embora estas regridam).
    • Formam o sistema urinário primitivo
  • A filtração do sangue inicia-se:
    • O sangue flui pela aorta → capilares glomerulares
    • Filtrado através da cápsula Bowman
    • O filtrado percorre o túbulo mesonéfrico → ducto mesonéfrico → cloaca → alantoide
  • O mesonefro está presente apenas nas semanas 5-10 (a partir deste momento, o rim permanente, formado a partir do metanefro, assume o controlo).
  • Os ductos mesonéfricos persistem nos homens e fazem parte do sistema reprodutor masculino.
Resumo gráfico dos mesonefros

Resumo gráfico do mesonefro:
Observar que os cordões nefrogénicos (ductos néfricos primários) se alongam e se unem à cloaca. Os túbulos mesonéfricos crescem num padrão semelhante a uma escada e funcionam como um sistema urinário primitivo, enquanto o rim definitivo se desenvolve a partir do metanefro mais inferiormente, na pelve em crescimento.

Imagem por Lecturio.

Metanefro

O rim permanente é formado a partir do metanefro.

  • Desenvolve-se a partir da 5ª semana
  • As células da mesoderme intermédia, na região pélvica, começam a diferenciar-se numa estrutura denominada blastema metanéfrico, que:
    • No final, dá origem às células que compõem os nefrónios
    • Liberta fatores de crescimento, que estimulam o desenvolvimento de uma protuberância na porção caudal do ducto mesonéfrico chamada brotos ureterais
  • Os brotos ureterais crescem em direção ao blastema metanéfrico e invadem-no:
    • O pedúnculo alongado do broto ureteral desenvolve-se no ureter.
    • Dentro do blastema metanéfrico, os brotos ureterais sofrem uma série de ramificações para formar:
      • Pelve renal
      • Cálices maiores
      • Cálices menores
      • Túbulos coletores
  • Capa mesodérmica metanéfrica:
    • Mesoderme do blastema metanéfrico localizada “em cima” dos ductos coletores em desenvolvimento
    • Alonga, formando o sistema tubular dos nefrónios → passa a ser conhecida como túbulo metanéfrico
    • O túbulo metanéfrico funde-se com o túbulo coletor, criando 1 sistema contínuo.
  • Cápsula de Bowman: forma-se na extremidade em desenvolvimento do túbulo metanéfrico
  • Capilares glomerulares:
    • Desenvolvem-se fora das artérias ilíacas comuns
    • Ficam associados à cápsula de Bowman no final dos túbulos metanéfricos → começam a formar “urina” (Nota: os verdadeiros produtos de excreção do feto são removidos através da placenta).
  • Os nefrónios formam-se, continuamente, até ao nascimento.
  • A maturação dos nefrónios continua após o nascimento.

Posição do rim e alterações na vascularização

  • Os rins estão inicialmente localizados na região pélvica.
  • À medida que a porção caudal do corpo cresce inferiormente, a localização relativa dos rins “ascende” para os quadrantes superiores do abdómen (a falência em ascender resulta num rim pélvico).
  • À medida que os rins ascendem, o suprimento sanguíneo original degenera.
  • Desenvolvem-se novos vasos (superiormente) na aorta que invadem os rins, tornando-se nas artérias renais maduras.
  • Se os vasos originais não regredirem, podem persistir como artérias ou veias renais adicionais.
Ascensão dos rins e alteração correspondente no suprimento vascular

Ascensão dos rins e correspondente alteração no suprimento vascular

Imagem por Lecturio.

Desenvolvimento da bexiga e uretra

Entre a 4ª e a 7ª semanas de desenvolvimento, a cloaca divide-se em:

  • Seio urogenital:
    • A partir da porção anterior da cloaca
    • Conecta-se aos ureteres e ductos mesonéfricos
    • O seio urogenital tem 3 porções:
      • Proximal (maior) → bexiga urinária
      • Média (estreita) → dá origem à próstata, uretra prostática e membranosa nos homens, e a toda a uretra nas mulheres
      • Distal → uretra peniana, nos homens
  • Canal anal:
    • A partir da porção posterior da cloaca
    • Conecta-se ao intestino posterior em desenvolvimento
  • Septo urorretal:
    • Separa o seio urogenital do canal anal
    • Inicia-se na porção superior/proximal da cloaca → cresce distalmente até atingir a parte externa do corpo, onde se torna o corpo perineal
    • A formação anormal do septo pode resultar em fístulas entre o sistema urogenital e o anorreto.
  • O alantoide (drenagem da cloaca através do cordão umbilical) → No final transforma-se no ligamento umbilical mediano

Desenvolvimento Embriológico Inicial do Sistema Genital

Visão geral do desenvolvimento sexual típico

  • Sexo cromossómico → determina o sexo gonadal → determina o sexo fenotípico
  • Até às 6 semanas de gestação, o desenvolvimento sexual é idêntico e não binário; estruturas em desenvolvimento incluem:
    • Gónadas não binárias, bipotentes, indiferenciadas
    • Ductos mesonéfricos (também conhecidos como ductos de wolff; também fazem parte do sistema urinário primitivo)
    • Ductos paramesonéfricos (também conhecidos como ductos de müller)
    • Seio urogenital
    • O tubérculo genital, tumefações genitais e pregas genitais
  • Os genes presentes na fertilização determinarão como as gónadas bipotentes em desenvolvimento se diferenciam (e.g., num testículo ou num ovário).
  • As gónadas em desenvolvimento irão secretar hormonas.
    • A presença e/ou ausência de hormonas específicas irá determinar como as restantes estruturas se diferenciam.
    • Em geral, os órgãos e estruturas femininas são o fenótipo “padrão” se os genes e as hormonas específicas não estiverem presentes para estimular a diferenciação masculina.
Diferenciação do sexo

Diferenciação sexual dos ductos mesonéfrico (wolffiano) e paramesonéfrico (mülleriano):
Nas mulheres, os ductos mesonéfricos regridem, enquanto os ductos paramesonéfricos persistem. Os ductos paramesonéfricos permanecem abertos para o celoma intraembrionário (a eventual cavidade peritoneal) próximo às gónadas, e as extremidades inferior/medial fundem-se num corpo comum, na linha média, formando o útero e a vagina superior.
Nos homens, os ductos mesonéfricos estão intimamente associados às gónadas; entram no seio urogenital separadamente de cada lado, tornando-se partes do sistema ejaculatório, enquanto o seio urogenital se torna a bexiga e a próstata.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Desenvolvimento embrionário das gónadas bipotentes

  • Uma porção da mesoderme intermédia que cobre a porção anterior dos cordões nefrogénicos → conhecida como crista gonadal
  • Células epiteliais na crista gonadal:
    • Proliferam e condensam
    • Penetram no mesênquima para formar os cordões sexuais primitivos (gónadas ainda indiferenciadas)
    • Estas células tornar-se-ão as células estromais:
      • Células de Sertoli e Leydig em homens
      • Células da granulosa e da teca em mulheres
  • Células germinativas primordiais:
    • Diferenciar-se-ão em espermatozoides ou ovócitos
    • Têm origem no epiblasto
    • Migram para o saco vitelino → através do alantoide (cordão umbilical) → ao longo do mesentério dorsal do intestino posterior → cristas genitais
    • As células germinativas invadem as cristas gonadais, aproximadamente, à 6º semana
  • Os cordões sexuais em desenvolvimento associam-se às células geminativas primordiais em migração para formar as gónadas.

Desenvolvimento da Genitália Masculina Interna

Visão geral das estruturas genitais masculinas adultas

Estruturas do sistema reprodutor masculino

Estruturas do sistema reprodutor masculino

Imagem: “Male Reproductive System” by OpenStax College.  Licença: CC BY 4.0, cortada por Lecturio.

Desenvolvimento dos testículos

  • O desenvolvimento masculino começa como resultado da presença da região determinante do sexo, do gene do cromossoma Y (gene SRY):
    • Produz a proteína SRY (também conhecida como fator determinante do testículo [TDF, pela sigla em inglês])
    • O SRY/TDF estimula a diferenciação da gónada bipotente em testículos, estimulando as células estromais a diferenciarem-se em:
      • Células de Leydig → secretam testosterona
      • Células de Sertoli → secretam fator inibitório mülleriano (MIF, pela sigla em inglês) (também denominado hormona antimülleriana (AMH, pela sigla em inglês))
      • Túbulos seminíferos
  • Testosterona:
    • Estimula a diferenciação dos ductos wolffianos/mesonéfricos em:
      • Epidídimo
      • Canais deferentes
      • Vesículas seminais
      • Ductos ejaculatórios
    • É convertida em diidrotestosterona (DHT, pela sigla em inglês) pela 5α-redutase → estimula o desenvolvimento de:
      • A próstata a partir do seio urogenital
      • Órgãos genitais masculinos externos
  • MIF → estimula a regressão dos ductos müllerianos/paramesonéfricos (que se desenvolvem em estruturas femininas internas)
  • As células germinativas primordiais diferenciam-se em espermatozoides.
  • O processo de diferenciação está praticamente concluído por volta das 12 semanas de gestação.

Desenvolvimento da Genitália Feminina Interna

Desenvolvimento dos ovários

  • O desenvolvimento do ovário a partir da gónada bipotente requer:
    • Ausência do gene SRY (impedindo a diferenciação em testículos)
      • Ausência de testosterona → sem desenvolvimento dos ductos mesonéfricos
      • Ausência MIF → persistência dos ductos paramesonéfricos/ müllerianos
    • Presença de vários genes encontrados no cromossoma 1
    • Começa por volta da 10º semana de desenvolvimento
  • Células epiteliais da crista gonadal → tornam-se células foliculares:
    • Tipos de células:
      • Células da granulosa
      • Células da teca
    • Produção estrogénio → estimula a formação da genitália feminina externa
  • Células germinativas primordiais:
    • Desenvolvem-se em oócitos
    • Associam-se às células foliculares

Desenvolvimento das trompas de Falópio, útero e vagina

Passo 1: Fusão dos ductos paramesonéfricos

  • Os ductos fundem-se na linha média adjacente ao seio urogenital.
  • Os ductos paramesonéfricos fundidos diferenciam-se em:
    • Útero
    • Colo do útero
    • Parte superior da vagina
  • As paredes mediais dos ductos formam inicialmente um septo longitudinal na linha média.
    • Este septo normalmente regride totalmente, criando uma única cavidade.
    • O septo pode persistir, resultando num septo uterino, cervical e/ou vaginal longitudinal.
  • As extremidades laterais dos ductos paramesonéfricos permanecem “não fundidas” → diferenciar-se-ão nas trompas de Falópio

Passo 2: Conexão dos ductos paramesonéfricos fundidos ao seio urogenital

  • Espessa na porção superior do seio urogenital chamado bulbos sinovaginais.
  • Bulbos sinovaginais:
    • Localizados entre os ductos paramesonéfricos fundidos e o seio urogenital
    • Ficam mais espessos e crescem para se tornarem numa estrutura sólida denominada placa vaginal
  • Placa vaginal:
    • Alonga
    • Conecta o útero em desenvolvimento (a partir dos ductos paramesonéfricos) ao vestíbulo (abertura para o exterior do corpo, com origem no seio urogenital)
    • O lúmen desenvolve-se dentro da placa vaginal, criando a vagina
    • A falência em canalizar resulta na agenesia vaginal
    • Hímen: membrana onde a placa vaginal se encontra com o seio urogenital

Desenvolvimento da Genitália Externa

  • Até às 6 semanas de gestação, o desenvolvimento do sexo é idêntico e não binário.
  • As estruturas iniciais desenvolvem-se a partir de dobras na cloaca e incluem:
    • Tubérculo genital
    • Dobras genitais
    • Tumefações genitais
  • O desenvolvimento da genitália externa depende das hormonas presentes:
    • Testosterona/DHT → estruturas masculinas
    • Estrogénio → estruturas femininas
Tabela: Desenvolvimento da genitália externa a partir de estruturas iniciais
Estrutura indiferenciada Na presença de testosterona Estrogénio/ausência de testosterona
Seio urogenital
  • Uretra prostática
  • Uretra membranosa
  • Próstata
  • Glândulas bulbouretrais
  • (Bexiga*)
  • Uretra feminina
  • Glândulas de Bartholin
  • Glândulas de Skene
  • (Bexiga*)
Tubérculo genital (forma o tecido erétil)
  • Glande do pénis
  • Corpo cavernoso
  • Corpo esponjoso
  • Clitóris
  • Bulbos vestibulares
Dobras genitais
  • Eixo do pénis
  • Uretra peniana
Lábios menores
Edema genital Escroto Lábios maiores
*O desenvolvimento é independente das hormonas.
Diferenciação fenotípica da genitália externa em embriões masculinos e femininos

Diferenciação fenotípica da genitália externa em embriões masculinos e femininos:
Tanto a genitália externa masculina quanto a feminina desenvolvem-se a partir das mesmas estruturas iniciais, mas divergem à medida que são expostas a diferentes níveis de andrógenos e estrogénios.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Relevância Clínica

Distúrbios do desenvolvimento urinário

  • Rim em ferradura: defeito de desenvolvimento dos rins em que os pólos inferiores estão fundidos. À medida que o rim tenta migrar superiormente durante o desenvolvimento, é bloqueado pela artéria mesentérica superior. Os suprimentos vasculares e o sistema coletor do rim tendem, também, a ter vários graus de distorção. Os indivíduos são tipicamente assintomáticos, com diagnóstico incidental realizado por imagem. Outras apresentações incluem infeção, obstrução, hidronefrose e cálculos.
  • Duplicações do sistema coletor: conhecido como “sistema duplex”. As duplicações do sistema coletor são a anomalia congénita mais comum do trato urinário. Nestes casos, um rim terá 2 sistemas pélvicos separados e 2 ureteres. A inserção ureteral na bexiga a partir do sistema duplicado costuma, também, ser anormal. A maioria dos indivíduos é assintomática, embora possam ocorrer infeções recorrentes do trato urinário (ITUs) ou obstrução.
  • Agenesia renal: ausência congénita de um rim, especificamente, de tecido parenquimatoso renal. Esta ausência resulta da interrupção do desenvolvimento metanéfrico. A maioria dos indivíduos é assintomático (porque têm outro rim a funcionar normalmente) e é diagnosticado incidentalmente em exames de imagem. A agenesia renal está frequentemente associada a anomalias congénitas adicionais.
  • Válvulas uretrais posteriores: persistência da membrana urogenital, resultando em obstrução uretral nos homens. Os bebés afetados, geralmente, apresentam hidronefrose bilateral grave in útero, observada na ultrassonografia. Esta, leva a necrose por pressão do tecido renal e DRC. Existe uma grande probabilidade de ser necessário transplante renal.
  • Fístula do úraco: persistência do úraco. O úraco é conhecido como alantoide no início do desenvolvimento e conecta-se à bexiga. Bebés com fístula do úraco podem exteriorizar urina pelo umbigo ao nascimento.

Anomalias congénitas do sistema reprodutor

  • Quistos do ducto de Gartner: quistos benignos que podem ser encontrados bilateralmente, nos órgãos reprodutivos femininos (normalmente na parte superior da vagina). Esses quistos representam remanescentes dos ductos mesonéfricos e geralmente são assintomáticos.
  • Anomalias müllerianas: fusão anómala dos ductos müllerianos/ paramesonéfricos, que pode resultar numa variedade de anomalias uterinas, cervicais e vaginais. Os indivíduos geralmente são assintomáticos, embora possam apresentar infertilidade ou problemas relacionados com a menstruação.
Malformações do útero

Ilustração a demonstrar tipos de malformações congénitas do útero

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0
  • Anomalias do hímen: O hímen é a membrana onde a placa vaginal encontra o seio urogenital. Normalmente, o hímen rompe-se antes do nascimento, no entanto, são possíveis uma série de anomalias. Um hímen imperfurado não permite o efluxo de nenhum fluido uterino e geralmente apresenta-se com dor no início da menstruação. O tratamento é cirúrgico.
Malformações do hímen

Hímen normal em mulher multípara, em comparação com malformações comuns do hímen, incluindo hímen microperfurado, septado, cribriforme e imperfurado

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0
  • Hipospádia: anomalia congénita da uretra masculina que se caracteriza por uma localização anormal do meato uretral na superfície ventral do pénis. O meato pode estar localizado em qualquer local da glande, eixo peniano, escroto ou períneo.

Distúrbios do desenvolvimento sexual

Distúrbios do desenvolvimento sexual (DSDs, pela sigla em inglês) são um grupo de condições caracterizadas por desenvolvimento sexual atípico num indivíduo, que pode envolver anomalias na estrutura e/ou função dos órgãos reprodutivos internos e/ou genitália externa.

  • Hiperplasia adrenal congénita: aumento da formação de hormonas sexuais masculinas (andrógenos), com virilização dos órgãos genitais femininos externos. Caracterizada por baixos níveis de cortisol, altos níveis de ACTH e hiperplasia adrenal.
  • Síndrome de insensibilidade androgénica (SIA): Mutações nos recetores androgénicos que causam resistência parcial ou completa à testosterona. Genotipicamente, os indivíduos afetados têm um cariótipo 46,XY e testículos presentes internamente. Os níveis de testosterona encontram-se elevados e parte dessa testosterona é convertida em estrogénio perifericamente. Clinicamente, os indivíduos com SIA completo apresentam-se sem pelos sexuais e com genitália feminina externa de aparência normal. Os indivíduos, geralmente, são descritos como sendo do sexo feminino ao nascimento e, na puberdade, apresentam-se com amenorreia.
  • Défice da aromatase: resulta na incapacidade de conversão da testosterona em estrogénio, causando sobretudo virilização da genitália externa em mulheres.
  • Défice da 5α-redutase: distúrbio autossómico recessivo que prejudica a conversão de testosterona em DHT, impedindo o desenvolvimento completo da genitália externa em homens. Este distúrbio resulta em genitália ambígua ao nascimento em indivíduos 46,XY.
  • Disgenesia gonadal pura: resulta em gónadas não funcionais. Em indivíduos 46,XX, a disgenesia gonadal pura apresenta-se com insuficiência ovárica prematura (ou seja, menopausa prematura) em mulheres de aparência normal. Em indivíduos 46,XY, a condição é conhecida como síndrome de Swyer. Nesta condição os testículos são não funcionais e não há produção de testosterona e MIF. Assim, estes indivíduos apresentam genitália feminina externa e estruturas müllerianas normais. Os indivíduos afetados, na adolescência, apresentam-se com amenorreia primária e ausência de todas as características sexuais secundárias.
  • Síndrome de Klinefelter: Aneuploidia cromossómica caracterizada pela existência de ≥ 1 cromossoma X extra num cariótipo masculino (e.g., 47,XXY ou 48,XXXY). Os sintomas, geralmente, não são observados durante a infância. Durante a idade adulta são tipicamente homens altos, que apresentam ginecomastia e infertilidade relacionada com o hipogonadismo. Também são comuns dificuldades de aprendizagem.
  • Síndrome de Turner: aneuploidia cromossómica caracterizada pela ausência de um cromossoma X num cariótipo feminino (e.g., 45,X0). As manifestações clínicas incluem um fenótipo característico (baixa estatura, pescoço alado, mamilos amplamente espaçados) e múltiplas anomalias envolvendo, geralmente, os sistemas cardíaco, renal, reprodutivo, esquelético e linfático. São, ainda, prováveis a disgenesia gonadal e a infertilidade.
  • Hermafroditismo verdadeiro: presença de uma gónada ovotesticular, que contém elementos ováricos e testiculares. Os indivíduos afetados, geralmente, nascem com genitália ambígua e as estruturas internas dependem do tecido gonadal adjacente. O cariótipo mais comum é o 46,XX.

Referências

  1. OpenStax College, Anatomy and physiology. OpenStax CNX. http://cnx.org/contents/14fb4ad7-39a1-4eee-ab6e-3ef2482e3e22@11.1.
  2. Saladin, K. S., Miller, L. (2004). Anatomy and physiology, 3rd ed., pp. 881–887
  3. Rehman, S. (2021). Embryology, kidney bladder, and ureter. StatPearls. Retrieved October 12, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/36194/ 
  4. Moncada-Madrazo, M. (2021). Embryology, uterus. n StatPearls. Retrieved October 12, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/37084/ 
  5. Titi-Lartey, O. (2021). Embryology, testicle. StatPearls. Retrieved October 12, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/36068/ 
  6. Baskin, L. (2021). Hypospadias: pathogenesis, diagnosis, and evaluation. UpToDate. Retrieved October 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/hypospadias-pathogenesis-diagnosis-and-evaluation 

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