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Desarrollo del Sistema Urogenital

El sistema urogenital se deriva del mesodermo intermedio. El mesodermo intermedio se diferencia en cordones nefrogénicos (que pasarán a formar el sistema urinario) y un área adyacente conocida como cresta gonadal (que pasará a formar las gónadas). Los cordones nefrogénicos se alargan en dirección caudal y desarrollan secuencialmente 3 estructuras diferentes: el pronefros (rudimentario y no funcional), el mesonefros (forma el sistema urinario primitivo) y el metanefros (forma el riñón permanente). Al mismo tiempo, el sistema genital se desarrolla en estrecha asociación con el sistema urinario. El desarrollo genital depende del sexo cromosómico, que determina si las gónadas primitivas se diferencian en testículos u ovarios. Las gónadas luego secretan ciertas hormonas, que dirigen un mayor desarrollo de las estructuras genitales internas y externas.

Última actualización: 23 Mar, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Desarrollo Embrionario Temprano

Disco bilaminar

Se desarrolla alrededor de la semana 2 de vida embrionaria:

  • Capas:
    • Epiblasto
    • Hipoblasto
  • Se somete a un proceso llamado gastrulación para formar el disco trilaminar

Disco trilaminar

Capas:

  • Ectodermo
  • Mesodermo:
    • Mesodermo paraxial
    • Mesodermo intermedio
    • Mesodermo de la placa lateral:
      • Capa somática del mesodermo de la placa lateral
      • Capa esplácnica del mesodermo de la placa lateral
  • Endodermo (se convierte en el tubo intestinal primitivo)
Capas del disco trilaminar

Capas del disco trilaminar

Imagen por Lecturio.

Plegado

  • El disco trilaminar se pliega en 2 direcciones:
    • El plegado lateral crea una estructura “cilíndrica” rodeada de ectodermo.
    • Plegado cráneo-caudal
  • Estructuras clave para el desarrollo urogenital en esta etapa:
    • Mesodermo intermedio → se convierte en:
      • Cordones nefrogénicos → formará el sistema urinario
      • Cresta gonadal (área adyacente a los cordones nefrogénicos) → formará el tejido estromal de las gónadas
    • Células germinales primordiales:
      • Se originan a partir de células del epiblasto
      • Las células migran al saco vitelino
      • Eventualmente, migrarán a lo largo de la alantoides hasta la cresta gonadal
      • Pasan a convertirse en espermatozoides u ovocitos
Vista transversal del embrión temprano

Vista transversal del embrión temprano

Imagen por Lecturio.

Desarrollo del Sistema Urinario

El riñón se desarrolla a partir del mesodermo embrionario en 3 formas sucesivas a partir de los cordones nefrogénicos a medida que los cordones se alargan en una dirección de craneal a caudal.

Pronefros

  • Aparece en la semana 4 como un grupo de un túbulo y algunas células (nefrotomas)
  • Se desarrolla en cordones nefrogénicos en la región cervical
  • Rudimentario y no funcional
  • Degenera al final de la semana 4 (persiste < 1 semana)
  • El propósito no está claro, aunque puede ser un “andamio” a partir del cual se desarrolla la siguiente estructura (el mesonefros)
Ubicación del desarrollo del pronefros, mesonefros y metanefros en el embrión en desarrollo.

Localización del desarrollo del pronefros, mesonefros y metanefros en el embrión en desarrollo

Imagen por Lecturio.

Mesonefros

  • Comienza a desarrollarse a medida que el pronefros retrocede alrededor de la semana 5
  • La mayoría del mesonefros retrocede en la semana 10.
  • Se desarrolla más abajo, en la región toracolumbar
  • Se conecta con la cloaca en el extremo caudal del tubo intestinal primitivo
  • Consiste en:
    • Un conducto mesonéfrico longitudinal (también llamado conducto de Wolff)
    • Una serie de túbulos que salen de ese conducto principal y crecen anteriormente hacia la aorta
  • Pequeños vasos glomerulares crecen posteriormente desde la aorta hacia los túbulos mesonéfricos, formando corpúsculos renales primitivos:
    • Los túbulos mesonéfricos crecen alrededor de los capilares glomerulares, formando cápsulas de Bowman (aunque estas finalmente retrocederán).
    • Forman el sistema urinario primitivo
  • Comienza la filtración de sangre:
    • La sangre fluye por la aorta → capilares glomerulares
    • Filtrado a través de la cápsula Bowman
    • El filtrado desciende por el túbulo mesonéfrico → conducto mesonéfrico → cloaca → alantoides
  • El mesonefros está presente solo desde las semanas 5–10 (momento en el que el riñón permanente formado a partir del metanefros asume el control).
  • Los conductos mesonéfricos persisten en los hombres y forman parte del sistema reproductor masculino.
Resumen gráfico del mesonefros

Resumen gráfico de los mesonefros:
Obsérvese que los cordones nefrogénicos (conductos néfricos primarios) se alargan y se unen con la cloaca. Los túbulos mesonéfricos crecen en un patrón similar a una escalera y funcionan como un sistema urinario primitivo, mientras que el riñón definitivo se desarrolla a partir de los metanefros más abajo en la pelvis en crecimiento.

Imagen por Lecturio.

Metanefros

El riñón permanente se forma a partir de los metanefros.

  • Se desarrolla a partir de la 5ta semana
  • Las células del mesodermo intermedio en la región pélvica comienzan a diferenciarse en una estructura llamada blastema metanéfrico, que:
    • En última instancia, se convierte en las células que forman las nefronas
    • Libera factores de crecimiento que estimulan el desarrollo de unas bolsas que salen de la porción caudal del conducto mesonéfrico llamados brotes ureterales
  • Los brotes ureterales crecen e invaden el blastema metanéfrico:
    • El tallo alargado del brote ureteral se convierte en el uréter.
    • Dentro del blastema metanéfrico, los brotes ureterales experimentan una serie de ramificaciones para formar:
      • Pelvis renal
      • Cálices mayores
      • Cálices menores
      • Túbulos colectores
  • Casquete mesodérmico metanéfrico:
    • Mesodermo del blastema metanéfrico sentado “encima de” los conductos colectores en desarrollo
    • Se alarga, formando el sistema tubular de las nefronas → se conoce como túbulo metanéfrico
    • El túbulo metanéfrico se fusiona con el túbulo colector, creando 1 sistema continuo.
  • Cápsula de Bowman: se forma a partir del extremo en crecimiento del túbulo metanéfrico
  • Capilares glomerulares:
    • Se desarrollan a partir de las arterias ilíacas comunes
    • Se asocian con la cápsula de Bowman al final de los túbulos metanéfricos → comienzan a crear “orina” (nota: los verdaderos productos de desecho del feto se eliminan a través de la placenta).
  • Las nefronas se forman hasta el nacimiento.
  • La maduración de la nefrona continúa después del nacimiento.

Posición del riñón y cambios en la vascularización

  • Los riñones se localizan inicialmente en la región pélvica.
  • A medida que la porción caudal del cuerpo crece hacia abajo, la ubicación relativa de los riñones “asciende” hacia los cuadrantes superiores del abdomen (la falta de ascenso da como resultado un riñón pélvico).
  • A medida que los riñones ascienden, la irrigación original se degenera.
  • Nuevos vasos (más arriba) se desarrollan en la aorta e invaden los riñones, convirtiéndose en las arterias renales maduras.
  • Si los vasos originales no retroceden, pueden persistir como arterias o venas renales adicionales.
Ascenso de los riñones y cambio correspondiente en el suministro vascular.

Ascenso de los riñones y cambios correspondientes en la irrigación

Imagen por Lecturio.

Desarrollo de la vejiga y la uretra

Entre la 4ta y la 7ma semana de desarrollo, la cloaca se divide en:

  • Seno urogenital:
    • De la porción anterior de la cloaca
    • Se conecta a los uréteres y conductos mesonéfricos
    • El seno urogenital tiene 3 porciones:
      • Proximal (más grande) → vejiga urinaria
      • Media (estrecha) → origen de la próstata y uretra prostática y membranosa en hombres y toda la uretra en mujeres
      • Distal → uretra peneana en hombres
  • Canal anal:
    • De la porción posterior de la cloaca
    • Se conecta al intestino posterior en desarrollo
  • Tabique urorrectal:
    • Separa el seno urogenital del canal anal
    • Comienza en la porción superior/proximal de la cloaca → crece distalmente hasta llegar al exterior del cuerpo, donde se convierte en el cuerpo perineal
    • Si el tabique no se forma correctamente, puede provocar fístulas entre el sistema urogenital y el anorecto.
  • La alantoides (drena la cloaca a través del cordón umbilical) → finalmente se convierte en el ligamento umbilical medio

Desarrollo Embrionario Temprano del Sistema Genital

Descripción general del desarrollo sexual típico

  • Sexo cromosómico → determina el sexo gonadal → determina el sexo fenotípico
  • Hasta las 6 semanas de gestación, el desarrollo sexual es idéntico y no binario; las estructuras en desarrollo incluyen:
    • Gónadas no binarias, bipotentes e indiferenciadas
    • Conductos mesonéfricos (también conocidos como conductos de Wolff; también forman parte del sistema urinario primitivo)
    • Conductos paramesonéfricos (también conocidos como conductos de Müller)
    • Seno urogenital
    • El tubérculo genital, las protuberancias genitales y los pliegues genitales
  • Los genes presentes en la fecundación determinarán cómo se diferencian las gónadas bipotentes en desarrollo (e.g., en un testículo o en un ovario).
  • Las gónadas en desarrollo luego secretarán hormonas.
    • La presencia y/o ausencia de hormonas específicas determinará la diferenciación de las estructuras restantes.
    • En general, los órganos y estructuras femeninas son el fenotipo por defecto” si no hay genes y hormonas específicos que estimulen la diferenciación masculina.
Diferenciación de sexos

Diferenciación sexual de los conductos mesonéfricos (de Wolff) y paramesonéfricos (de Müller):
En las mujeres, los conductos mesonéfricos retroceden, mientras que los conductos paramesonéfricos persisten. Los conductos paramesonéfricos permanecen abiertos al celoma intraembrionario (la eventual cavidad peritoneal) cerca de las gónadas, y los extremos inferior/medial se fusionan en un cuerpo común en la línea media, formando el útero y la vagina superior.
En los hombres, los conductos mesonéfricos están estrechamente asociados con las gónadas; entran en el seno urogenital por separado en cada lado y se convierten en partes del sistema eyaculatorio, mientras que el seno urogenital se convierte en vejiga y próstata.

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Desarrollo embrionario de las gónadas bipotentes

  • Una porción del mesodermo intermedio que cubre la porción anterior de los cordones nefrogénicos → conocida como cresta gonadal
  • Células epiteliales en la cresta gonadal:
    • Proliferan y se condensan
    • Penetran en el mesénquima para formar los cordones sexuales primitivos (gónadas aún indiferenciadas)
    • Estas células se convertirán en células estromales:
      • Células de Sertoli y Leydig en hombres
      • Células de la granulosa y de la teca en mujeres
  • Células germinales primordiales:
    • Se diferenciarán en espermatozoides u ovocitos
    • Se originan en el epiblasto
    • Migran al saco vitelino → a través de la alantoides (cordón umbilical) → a lo largo del mesenterio dorsal del intestino posterior → crestas genitales
    • Las células germinales invaden las crestas gonadales aproximadamente a las 6 semanas
  • Los cordones sexuales en desarrollo se asocian con la migración de células germinales primordiales para formar gónadas.

Desarrollo de los Genitales Masculinos Internos

Descripción general de las estructuras genitales masculinas adultas

Estructuras del sistema reproductor masculino.

Estructuras del sistema reproductor masculino

Imagen: “Male Reproductive System” por OpenStax College. Licencia: CC BY 4.0, recortado por Lecturio.

Desarrollo de los testículos

  • El desarrollo masculino comienza como resultado de la presencia de la región determinante del sexo del gen del cromosoma Y (gen SRY):
    • Produce proteína SRY (también conocida como factor determinante de testículos)
    • SRY/factor determinante de testículos estimulan la diferenciación de la gónada bipotente en testículos estimulando las células estromales para que se diferencien en:
      • Células de Leydig → secretan testosterona
      • Células de Sertoli → secretan factor inhibidor de Müller (también llamado hormona antimülleriana)
      • Túbulos seminíferos
  • Testosterona:
    • Estimula la diferenciación de los conductos de Wolff/mesonéfricos en:
      • Epidídimo
      • Vaso deferente
      • Vesículas seminales
      • Conductos eyaculatorios
    • Se convierte en dihidrotestosterona por la 5α-reductasa → estimula el desarrollo de:
      • La próstata a partir del seno urogenital
      • Genitales masculinos externos
  • Factor antimülleriano provoca la regresión de los conductos de Müller/paramesonéfricos (que se convierten en estructuras femeninas internas)
  • Las células germinales primordiales se diferencian en espermatozoides.
  • El proceso de diferenciación se completa en gran medida a las 12 semanas de gestación.

Desarrollo de los Genitales Femeninos Internos

Desarrollo de los ovarios

  • El desarrollo del ovario a partir de la gónada bipotente requiere:
    • Ausencia del gen SRY (que evita la diferenciación en testículos)
      • Sin testosterona → no hay desarrollo de los conductos mesonéfricos
      • Sin factor antimülleriano → persisten los conductos paramesonéfricos/de Müller
    • Presencia de varios genes que se encuentran en el cromosoma 1
    • Comienza alrededor de las 10 semanas de gestación
  • Las células epiteliales de la cresta gonadal → se convierten en células foliculares:
    • Tipos de células:
      • Células de la granulosa
      • Células de la teca
    • Producen estrógeno → estimula la formación de los genitales femeninos externos
  • Células germinales primordiales:
    • Se convierten en ovocitos
    • Se asocian con las células foliculares

Desarrollo de las trompas de Falopio, el útero y la vagina

Paso 1: fusión de los conductos paramesonéfricos

  • Los conductos se fusionan en la línea media adyacente al seno urogenital.
  • Los conductos paramesonéfricos fusionados se diferencian en:
    • Útero
    • Cuello uterino
    • Vagina superior
  • Las paredes mediales de los conductos forman inicialmente un tabique longitudinal en la línea media.
    • Este tabique normalmente retrocede por completo, creando una sola cavidad.
    • El tabique puede persistir, dando como resultado un tabique uterino, cervical y/o vaginal longitudinal.
  • Los extremos laterales de los conductos paramesonéfricos permanecen “sin fusionar” → estos se diferenciarán en las trompas de Falopio

Paso 2: conexión de los conductos paramesonéfricos fusionados al seno urogenital

  • Unos engrosamientos crecen en la porción superior del seno urogenital llamados bulbos sinovaginales.
  • Bulbos sinovaginales:
    • Localizados entre los conductos paramesonéfricos fusionados y el seno urogenital
    • Se engrosan y crecen hasta convertirse en una estructura sólida llamada placa vaginal
  • Placa vaginal:
    • Se alarga
    • Conecta el útero en desarrollo (desde los conductos paramesonéfricos) al vestíbulo (abertura hacia el exterior del cuerpo, que se origina en el seno urogenital)
    • Un lumen se desarrolla dentro de la placa vaginal, creando la vagina
    • La falta de canalización da como resultado agenesia vaginal
    • Himen: membrana donde la placa vaginal se encuentra con el seno urogenital

Desarrollo de los Genitales Externos

  • Hasta las 6 semanas de gestación, el desarrollo del sexo es idéntico y no binario.
  • Las primeras estructuras se desarrollan a partir de pliegues en la cloaca e incluyen:
    • Tubérculo genital
    • Pliegues genitales
    • Protuberancias genitales.
  • El desarrollo de los genitales externos depende de las hormonas presentes:
    • Testosterona/dihidrotestosterona → estructuras masculinas
    • Estrógeno → estructuras femeninas
Tabla: Desarrollo de los genitales externos a partir de estructuras tempranas
Estructura indiferenciada En presencia de testosterona Estrógeno/falta de testosterona
Seno urogenital
  • Uretra prostática
  • Uretra membranosa
  • Glándula prostática
  • Glándulas bulbouretrales
  • (Vejiga*)
  • Uretra femenina
  • Glándulas de Bartolino
  • Glándulas de Skene
  • (Vejiga*)
Tubérculo genital (forma tejido eréctil)
  • Glande del pene
  • Cuerpo cavernoso
  • Cuerpo esponjoso
  • Glande del clítoris
  • Bulbos vestibulares
Pliegues genitales
  • Cuerpo del pene
  • Uretra peneana
Labios menores
Protuberancia genital Escroto Labios mayores
* El desarrollo es independiente de las hormonas.
Diferenciación fenotípica de los genitales externos en embriones masculinos y femeninos

Diferenciación fenotípica de los genitales externos en embriones masculinos y femeninos:
Tanto los genitales externos masculinos como femeninos se desarrollan a partir de las mismas estructuras iniciales, pero divergen ya que están expuestos a diferentes niveles de andrógenos y estrógenos.

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Relevancia Clínica

Trastornos del desarrollo urinario

  • Riñón en herradura: defecto del desarrollo de los riñones en el que los polos inferiores se fusionan. A medida que el riñón intenta migrar hacia arriba durante el desarrollo, es bloqueado por la arteria mesentérica superior. La irrigación y el sistema colector del riñón también tienden a tener varios grados de distorsión. Los individuos suelen ser asintomáticos y el diagnóstico incidental se realiza mediante imagenología. Otras presentaciones incluyen infección, obstrucción, hidronefrosis y cálculos.
  • Duplicaciones del sistema colector: conocido como “sistema duplicado”. Las duplicaciones del sistema colector son la anomalía congénita más común del tracto urinario. En estos casos, un riñón tendrá 2 sistemas pelvicaliceales separados y 2 uréteres. La inserción ureteral en la vejiga desde el sistema duplicado también suele ser anormal. La mayoría de las personas son asintomáticas, aunque pueden producirse infecciones recurrentes del tracto urinario (ITU) u obstrucción.
  • Agenesia renal: ausencia congénita de un riñón, concretamente de tejido parenquimatoso renal. Esta ausencia resulta de la interrupción del desarrollo del metanefros. La mayoría de las personas son asintomáticas (porque tienen otro riñón que funciona normalmente) y se les diagnostica de manera incidental con imagenología. La agenesia renal a menudo se asocia con anomalías congénitas adicionales.
  • Válvulas uretrales posteriores: persistencia de la membrana urogenital, lo que provoca obstrucción uretral en los hombres. Los lactantes afectados a menudo se presentan in utero con hidronefrosis bilateral grave que se observa en el ultrasonido y que causa necrosis por presión del tejido renal y enfermedad renal crónica en estos niños. Existe una alta probabilidad de que sea necesario un trasplante renal.
  • Fístula uracal: persistencia del uraco. El uraco se conoce como alantoides en una etapa más temprana del desarrollo y se conecta a la vejiga. Los lactantes con una fístula uracal pueden expulsar orina por el ombligo al nacer.

Anomalías congénitas del sistema reproductivo

  • Quistes del conducto de Gartner: quistes benignos que se pueden ver a ambos lados de los órganos reproductores femeninos (por lo general, la parte superior de la vagina). Estos quistes representan restos de los conductos mesonéfricos y suelen ser asintomáticos.
  • Anomalías müllerianas: la fusión anormal de los conductos müllerianos/paramesonéfricos puede resultar en una variedad de anomalías uterinas, cervicales y vaginales. Las personas a menudo son asintomáticas, aunque pueden presentar infertilidad o problemas relacionados con la menstruación.
Malformaciones del útero.

Ilustración que muestra los tipos de malformaciones congénitas del útero

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0
  • Anomalías del himen: el himen es la membrana donde la placa vaginal se encuentra con el seno urogenital. Normalmente, el himen se rompe antes del nacimiento, sin embargo, es posible que surjan varias anomalías. Un himen imperforado no permitirá la salida de ningún líquido uterino y, por lo general, se presenta con dolor al inicio de la menstruación. El tratamiento es quirúrgico.
Malformaciones del himen

Himen poroso normal en comparación con las malformaciones comunes del himen, incluidos himen microperforado, tabicado, cribiforme e imperforado

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0
  • Hipospadias: anomalía congénita de la uretra masculina que se caracteriza por una ubicación anormal del meato uretral en la superficie ventral del pene. El meato puede estar ubicado en cualquier parte del glande, el cuerpo del pene, el escroto o el periné.

Trastornos del desarrollo sexual

Los trastornos del desarrollo sexual son un grupo de afecciones caracterizadas por un desarrollo sexual atípico en un individuo, que puede involucrar anomalías en la estructura y/o función de los órganos reproductores internos y/o genitales externos.

  • Hiperplasia suprarrenal congénita: aumento de la formación de hormonas sexuales masculinas (andrógenos) con virilización de los genitales femeninos externos. Caracterizado por niveles bajos de cortisol, niveles altos de hormona adrenocorticotropa (ACTH, por sus siglas en inglés) e hiperplasia suprarrenal.
  • Síndrome de insensibilidad a los andrógenos: las mutaciones en los receptores de andrógenos provocan una resistencia parcial o completa a la testosterona. Genotípicamente, los individuos afectados tienen un cariotipo 46XY y los testículos están presentes internamente. Los niveles de testosterona están elevados y parte de esta testosterona se convierte en estrógeno periféricamente. Clínicamente, las personas con síndrome de insensibilidad a los andrógenos completo se presentarán sin vello sexual y tendrán genitales externos femeninos de apariencia normal. Por lo general, a los individuos se les asigna el género femenino al nacer y se presentarán en la pubertad con amenorrea.
  • Deficiencia de aromatasa: resulta en una incapacidad para convertir la testosterona en estrógeno, lo que provoca principalmente la virilización de los genitales externos en las mujeres.
  • Deficiencia de 5α-reductasa: trastorno autosómico recesivo que altera la conversión de testosterona en dihidrotestosterona, impidiendo el desarrollo completo de los genitales externos en los hombres. Este trastorno da como resultado genitales ambiguos en individuos 46XY al nacer.
  • Disgenesia gonadal pura: resulta en gónadas no funcionales. En individuos 46XX, la disgenesia gonadal pura se presenta con insuficiencia ovárica prematura (i.e., menopausia prematura) en mujeres de apariencia normal. En individuos 46XY, la afección se conoce como síndrome de Swyer; sin testículos funcionales, no se produce testosterona ni factor inhibidor de Müller, por lo que los individuos tienen genitales femeninos externos y estructuras müllerianas normales. Las personas afectadas se presentan en la adolescencia con amenorrea primaria y ausencia de todas las características sexuales secundarias.
  • Síndrome de Klinefelter: aneuploidia cromosómica caracterizada por la existencia de ≥ 1 cromosoma X adicional en un cariotipo masculino (e.g., 47XXY o 48XXXY). Los síntomas generalmente no se observan durante la infancia. Durante la edad adulta, los individuos suelen ser hombres altos que presentan ginecomastia e infertilidad relacionada con el hipogonadismo. Las dificultades educativas también son comunes.
  • Síndrome de Turner: aneuploidia cromosómica caracterizada por la ausencia de un cromosoma X en un cariotipo femenino (e.g., 45X0). Las manifestaciones clínicas incluyen un fenotipo característico (estatura baja, cuello palmeado, pezones muy espaciados) y múltiples anomalías que generalmente involucran los sistemas cardíaco, renal, reproductivo, esquelético y linfático. Es probable que exista disgenesia gonadal e infertilidad.
  • Verdadero hermafroditismo: presencia de una gónada ovotesticular que contiene elementos tanto ováricos como testiculares. Los individuos afectados suelen nacer con genitales ambiguos y las estructuras internas dependen del tejido gonadal adyacente. El cariotipo más frecuente es 46XX.

Referencias

  1. OpenStax College, Anatomy and physiology. OpenStax CNX. http://cnx.org/contents/14fb4ad7-39a1-4eee-ab6e-3ef2482e3e22@11.1.
  2. Saladin, K. S., Miller, L. (2004). Anatomy and physiology, 3rd ed., pp. 881–887
  3. Rehman, S. (2021). Embryology, kidney bladder, and ureter. StatPearls. Retrieved October 12, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/36194/ 
  4. Moncada-Madrazo, M. (2021). Embryology, uterus. n StatPearls. Retrieved October 12, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/37084/ 
  5. Titi-Lartey, O. (2021). Embryology, testicle. StatPearls. Retrieved October 12, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/36068/ 
  6. Baskin, L. (2021). Hypospadias: pathogenesis, diagnosis, and evaluation. UpToDate. Retrieved October 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/hypospadias-pathogenesis-diagnosis-and-evaluation 

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