Deficiência de Aromatase

A deficiência de aromatase é uma doença genética muito rara com hereditariedade autossómica recessiva. A deficiência de aromatase caracteriza-se pela privação congénita de estrogénio com níveis aumentados de testosterona devido à diminuição dos níveis da enzima aromatase. As mulheres afetadas apresentam desenvolvimento anormal da genitália externa, virilização, amenorreia primária e estatura alta. Os homens geralmente desenvolvem sintomas numa fase mais tardia da vida, incluindo hiperinsulinemia e distúrbios do metabolismo lipídico. Os indivíduos afetados pela deficiência de aromatase têm um risco aumentado de desenvolver osteoporose. O tratamento envolve terapia de reposição hormonal.

Última atualização: May 12, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Epidemiologia

  • Prevalência desconhecida
  • Até ao momento foram relatados menos de 20 casos em todo o mundo.

Genética

  • Cariótipo: normal
  • Etiologia: mutação no gene CYP19A1, que desempenha um papel importante na síntese da enzima aromatase
  • Padrão de hereditariedade: autossómico recessivo

Fisiopatologia

  • A enzima aromatase é necessária para converter os androgénios (incluindo testosterona) em estrogénios.
    • Normalmente, a aromatase está presente na placenta, nos ovários, nos testículos, no tecido adiposo, na pele e no cérebro.
    • Os níveis de estrogénio são mantidos pela atividade da aromatase nos ovários das mulheres em idade reprodutiva e no tecido adiposo dos homens e mulheres na pós-menopausa.
  • A mutação causa ↓ produção da enzima aromatase → compromisso da biossíntese de estrogénio devido à incapacidade de converter androgénios em estrogénio → ↓ estrogénio e testosterona
  • A placenta de um feto em desenvolvimento com deficiência de aromatase também carece de aromatase.
  • A placenta não consegue converter os androgénios precursores em estrogénios → o sulfato de deidroepiandrosterona (DHEAS) das glândulas adrenais fetais é convertido em testosterona e androstenediona ao invés de estrogénio.
  • Os androgénios desinibidos e excessivos causam a virilização do feto feminino e da mãe.

Apresentação Clínica

Fenótipo clínico

  • Características da mãe
    • A virilização começa durante a gravidez, entre a 12ª e a 30ª semana de gestação:
      • Acne
      • Intensificação da voz
      • Hirsutismo (crescimento excessivo de pelo num padrão masculino)
      • Clitoromegalia
    • Os sintomas desaparecem espontaneamente logo após o parto.
  • Características das mulheres (46,XX):
    • Pseudo-hermafroditismo (genitália externa semelhante à do sexo oposto)
    • Genitália ambígua/masculinizada observada ao nascimento
      • Fusão labioescrotal
      • Falo muito aumentado com um meato único na base
      • Apresenta-se na 12ª semana de gestação
    • Órgãos reprodutores femininos presentes
    • Crescimento e desenvolvimento normais na primeira infância e na infância
    • Sinais de falta de estrogénio e testosterona excessiva observados na puberdade
      • Ausência de pico de crescimento
      • Virilização progressiva
      • Atraso ou ausência de início da puberdade
      • Ausência de desenvolvimento mamário
      • Amenorreia primária
      • Hipogonadismo hipergonadotrófico: ↑ hormona folículo-estimulante (FSH) e hormona luteinizante (LH) com ↓ níveis de estrogénio
      • Clitoromegalia
      • Acne
      • Desenvolvimento normal de pelos púbicos e axilares
  • Características dos homens (46,XY):
    • Estatura alta com crescimento linear contínuo até a idade adulta
    • Sem pico de crescimento pubertário
    • Habitus do corpo eunucoide (membros desproporcionalmente longos em relação ao tronco)
    • Atraso no encerramento epifisário
    • Genu valgo progressivo (“joelhos para dentro”)
    • Genitália externa masculina normal
    • Desenvolvimento e maturação sexual normais
    • Pode ter baixa libido na idade adulta
    • Possível criptorquidia (testículos que não desceram)
    • Níveis variáveis de espermatogénese e fertilidade

Doenças associadas

  • Osteoporose em homens e mulheres devido à deficiência de estrogénio
  • Intolerância à glicose/diabetes
  • Dislipidemia
  • Obesidade
  • Esteatose hepática
  • Acantose nigricans (pele espessada e escurecida)

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

  • História e exame físico
  • Estudo analítico:
    • Mulheres grávidas
      • ↓↓ Níveis de estriol e estradiol
      • ↑↑ Concentração de testosterona
    • Meninas na primeira infância/infância
      • ↑ FSH
      • Níveis indetetáveis de estrogénio
    • Meninas na puberdade
      • Níveis indetetáveis de estrogénio
      • ↑↑ FSH e LH
      • ↑ Testosterona e androstenediona
    • Rapazes
      • ↑ FSH e LH
      • ↑ Testosterona
      • Níveis indetetáveis de estrogénio
      • ↑ Insulina basal
      • ↓ Baixa relação de colesterol HDL/LDL com ↓↓ HDL
  • Imagiologia:
    • O urogenitograma pode mostrar seio urogenital (apenas 1 abertura/saída para ambos os tratos).
    • A ecografia mostra ovários poliquísticos aumentados.
    • As radiografias da pélvis e dos membros mostram ausência de fusão epifisária.
  • Testes genéticos

Tratamento

  • Mulheres:
    • Correção cirúrgica de genitália ambígua e seio urogenital, quando presente
    • Reposição de estrogénio com início precoce pelos 2 anos de idade com monitorização apertada:
      • Mantém a densidade óssea
      • Diminui a formação de quistos ováricos
      • Em excesso, pode acelerar a idade óssea e induzir o desenvolvimento mamário prematuro
    • O estrogénio aumenta na puberdade (10-12 anos de idade) para induzir:
      • Desenvolvimento mamário
      • Pico de crescimento (pode alcançar-se uma altura normal com tratamento)
      • Ciclos menstruais
      • Regressão de quistos ováricos
      • Aumento da densidade óssea
    • Terapia de reposição de progesterona adicionada dentro de 2 anos da reposição de estrogénio para níveis púberes para prevenir hiperplasia do endométrio
    • Os anticoncecionais orais combinados começam aproximadamente aos 14 anos de idade como terapia de manutenção
  • Homens:
    • Reposição transdérmica de estradiol com início por volta dos 14-16 anos de idade ou no momento do diagnóstico
    • A reposição de estrogénio é necessária para:
      • Encerramento epifisário
      • Aumento e manutenção da densidade óssea
      • Melhoria do desejo sexual
      • Melhoria da resistência à insulina
      • Melhoria do perfil lipídico
      • Normalização dos níveis de LH, FSH e testosterona
    • Substituição de estrogénio ao longo da vida
    • É necessário monitorizar o desenvolvimento da ginecomastia.
  • Em todos os indivíduos:
    • Suplementação de cálcio e vitamina D
    • Aconselhamento genético

Diagnóstico Diferencial

  • Hermafroditismo verdadeiro: também conhecido como perturbação ovotesticular do desenvolvimento sexual (PODS). A doença é caracterizada pela presença de uma gónada ovotesticular que contém elementos ováricos e testiculares. Os pacientes apresentam genitália ambígua ao nascimento, com órgãos reprodutores masculinos e femininos que podem ser vistos nas imagens. O cariótipo e a biópsia gonadal ajudam a confirmar o diagnóstico. O tratamento envolve reconstrução cirúrgica, remoção da gónada anormal e terapia de reposição hormonal.
  • Hiperplasia adrenal congénita (HAC): consiste num grupo de doenças autossómicas recessivas que causam deficiência de uma enzima usada na síntese de cortisol e/ou aldosterona. Esta deficiência resulta num aumento da formação de androgénios com virilização dos genitais femininos externos e é a causa mais comum de genitália ambígua em indivíduos com genótipo feminino 46,XX. Todas as formas de HAC são caracterizadas por baixos níveis de cortisol, altos níveis de hormona adrenocorticotrófica (ACTH) e hiperplasia adrenal. É necessário fazer-se correção cirúrgica da genitália ambígua e terapia de reposição de glucocorticoides vitalícia.

Referências

  1. Bulun S. E. (2014). Aromatase and estrogen receptor α deficiency. Fertility and sterility, 101(2), 323–329. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.12.022
  2. (2020). Aromatase deficiency. MedlinePlus. Retrieved December 26, 2020. https://medlineplus.gov/genetics/condition/aromatase-deficiency/#causes
  3. (2020). Aromatase deficiency. Genetic and Rare Diseases Information Center. Retrieved December 26, 2020. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/365/aromatase-deficiency

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