Deficiência de Aromatase

Descrição Geral

Epidemiologia

• Prevalência desconhecida
• Até ao momento foram relatados menos de 20 casos em todo o mundo.

Genética

• Cariótipo: normal
• Etiologia: mutação no gene CYP19A1, que desempenha um papel importante na síntese da enzima aromatase
• Padrão de hereditariedade: autossómico recessivo

Fisiopatologia

• A enzima aromatase é necessária para converter os androgénios (incluindo testosterona) em estrogénios.
  • Normalmente, a aromatase está presente na placenta, nos ovários, nos testículos, no tecido adiposo, na pele e no cérebro.
  • Os níveis de estrogénio são mantidos pela atividade da aromatase nos ovários das mulheres em idade reprodutiva e no tecido adiposo dos homens e mulheres na pós-menopausa.
• A mutação causa ↓ produção da enzima aromatase → compromisso da biossíntese de estrogénio devido à incapacidade de converter androgénios em estrogénio → ↓ estrogénio e ↑ testosterona
• A placenta de um feto em desenvolvimento com deficiência de aromatase também carece de aromatase.
• A placenta não consegue converter os androgénios precursores em estrogénios → o sulfato de deidroepiandrosterona (DHEAS) das glândulas adrenais fetais é convertido em testosterona e androstenediona ao invés de estrogénio.
• Os androgénios desinibidos e excessivos causam a virilização do feto feminino e da mãe.

Apresentação Clínica

Fenótipo clínico

• Características da mãe
  • A virilização começa durante a gravidez, entre a 12ª e a 30ª semana de gestação:
    • Acne
    • Intensificação da voz
    • Hirsutismo (crescimento excessivo de pelo num padrão masculino)
    • Clitoromegalia
  • Os sintomas desaparecem espontaneamente logo após o parto.
• Características das mulheres (46,XX):
  • Pseudo-hermafroditismo (genitália externa semelhante à do sexo oposto)
  • Genitália ambígua/masculinizada observada ao nascimento
    • Fusão labioescrotal
    • Falo muito aumentado com um meato único na base
    • Apresenta-se na 12ª semana de gestação
  • Órgãos reprodutores femininos presentes
  • Crescimento e desenvolvimento normais na primeira infância e na infância
  • Sinais de falta de estrogénio e testosterona excessiva observados na puberdade
    • Ausência de pico de crescimento
    • Virilização progressiva
    • Atraso ou ausência de início da puberdade
    • Ausência de desenvolvimento mamário
    • Amenorreia primária
    • Hipogonadismo hipergonadotrófico: ↑ hormona folículo-estimulante (FSH) e hormona luteinizante (LH) com ↓ níveis de estrogénio
    • Clitoromegalia
    • Acne
    • Desenvolvimento normal de pelos púbicos e axilares
• Características dos homens (46,XY):
  • Estatura alta com crescimento linear contínuo até a idade adulta
  • Sem pico de crescimento pubertário
  • Habitus do corpo eunucoide (membros desproporcionalmente longos em relação ao tronco)
  • Atraso no encerramento epifisário
  • Genu valgo progressivo (“joelhos para dentro”)
  • Genitália externa masculina normal
  • Desenvolvimento e maturação sexual normais
  • Pode ter baixa libido na idade adulta
  • Possível criptorquidia (testículos que não desceram)
  • Níveis variáveis de espermatogénese e fertilidade

Doenças associadas

• Osteoporose em homens e mulheres devido à deficiência de estrogénio
• Intolerância à glicose/diabetes
• Dislipidemia
• Obesidade
• Esteatose hepática
• Acantose nigricans (pele espessada e escurecida)

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

• História e exame físico
• Estudo analítico:
  • Mulheres grávidas
    • ↓↓ Níveis de estriol e estradiol
    • ↑↑ Concentração de testosterona
  • Meninas na primeira infância/infância
    • ↑ FSH
    • Níveis indetetáveis de estrogénio
  • Meninas na puberdade
    • Níveis indetetáveis de estrogénio
    • ↑↑ FSH e LH
    • ↑ Testosterona e androstenediona
  • Rapazes
    • ↑ FSH e LH
    • ↑ Testosterona
    • Níveis indetetáveis de estrogénio
    • ↑ Insulina basal
    • ↓ Baixa relação de colesterol HDL/LDL com ↓↓ HDL
• Imagiologia:
  • O urogenitograma pode mostrar seio urogenital (apenas 1 abertura/saída para ambos os tratos).
  • A ecografia mostra ovários poliquísticos aumentados.
  • As radiografias da pélvis e dos membros mostram ausência de fusão epifisária.
• Testes genéticos

Tratamento

• Mulheres:
  • Correção cirúrgica de genitália ambígua e seio urogenital, quando presente
  • Reposição de estrogénio com início precoce pelos 2 anos de idade com monitorização apertada:
    • Mantém a densidade óssea
    • Diminui a formação de quistos ováricos
    • Em excesso, pode acelerar a idade óssea e induzir o desenvolvimento mamário prematuro
  • O estrogénio aumenta na puberdade (10-12 anos de idade) para induzir:
    • Desenvolvimento mamário
    • Pico de crescimento (pode alcançar-se uma altura normal com tratamento)
    • Ciclos menstruais
    • Regressão de quistos ováricos
    • Aumento da densidade óssea
  • Terapia de reposição de progesterona adicionada dentro de 2 anos da reposição de estrogénio para níveis púberes para prevenir hiperplasia do endométrio
  • Os anticoncecionais orais combinados começam aproximadamente aos 14 anos de idade como terapia de manutenção
• Homens:
  • Reposição transdérmica de estradiol com início por volta dos 14-16 anos de idade ou no momento do diagnóstico
  • A reposição de estrogénio é necessária para:
    • Encerramento epifisário
    • Aumento e manutenção da densidade óssea
    • Melhoria do desejo sexual
    • Melhoria da resistência à insulina
    • Melhoria do perfil lipídico
    • Normalização dos níveis de LH, FSH e testosterona
  • Substituição de estrogénio ao longo da vida
  • É necessário monitorizar o desenvolvimento da ginecomastia.
• Em todos os indivíduos:
  • Suplementação de cálcio e vitamina D
  • Aconselhamento genético

Diagnóstico Diferencial

• Hermafroditismo verdadeiro: também conhecido como perturbação ovotesticular do desenvolvimento sexual (PODS). A doença é caracterizada pela presença de uma gónada ovotesticular que contém elementos ováricos e testiculares. Os pacientes apresentam genitália ambígua ao nascimento, com órgãos reprodutores masculinos e femininos que podem ser vistos nas imagens. O cariótipo e a biópsia gonadal ajudam a confirmar o diagnóstico. O tratamento envolve reconstrução cirúrgica, remoção da gónada anormal e terapia de reposição hormonal.
• Hiperplasia adrenal congénita (HAC): consiste num grupo de doenças autossómicas recessivas que causam deficiência de uma enzima usada na síntese de cortisol e/ou aldosterona. Esta deficiência resulta num aumento da formação de androgénios com virilização dos genitais femininos externos e é a causa mais comum de genitália ambígua em indivíduos com genótipo feminino 46,XX. Todas as formas de HAC são caracterizadas por baixos níveis de cortisol, altos níveis de hormona adrenocorticotrófica (ACTH) e hiperplasia adrenal. É necessário fazer-se correção cirúrgica da genitália ambígua e terapia de reposição de glucocorticoides vitalícia.