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Deficiência de Alfa-1 Antitripsina (AAT)

A deficiência de alfa-1 antitripsina é uma doença genética causada por mutações genéticas hereditárias do gene SERPINA1, que causam a produção defeituosa do inibidor de protease alfa-1 antitripsina (AAT). Estas mutações podem levar à deficiência da enzima que causa doença pulmonar, produção de uma forma anormal da enzima que leva à disfunção hepática ou ambos. Os doentes geralmente apresentam enfisema, pneumotórax espontâneo, cirrose, hepatite ou carcinoma hepatocelular. Não há cura conhecida. O tratamento é de suporte e inclui infusão de AAT, tratamento de comorbilidades e transplante de fígado. O prognóstico pode variar de acordo com a forma da doença contraída e a gravidade dos sintomas.

Última atualização: 24 Jun, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Bioquímica

  • Glicoproteína de cadeia única produzida por hepatócitos, fagócitos e células epiteliais pulmonares
    • Cadeia de 394 aminoácidos que demonstram várias glicoformas
    • Massa de 52 kDa
  • Pertence a uma superfamília de proteases chamadas serpinas:
    • INibidor da SERina Protease
    • Um grupo de proteínas com estruturas semelhantes
    • Inativa irreversivelmente as proteases do tipo quimotripsina: causa uma mudança conformacional na estrutura da protease → inibe a ligação do sítio ativo ao ligante

Funções de proteção

  • A alfa-1 antitripsina inibe a ação de muitas serina proteases.
    • Elastase de neutrófilos
    • Catepsina G
    • Proteinase 3
  • Estas proteases são geralmente produzidas por neutrófilos durante processos inflamatórios.
  • A ausência de AAT é conhecida por ter efeitos deletérios no fígado e nos pulmões, bem como nos vasos sanguíneos de pequeno a médio calibre.

Epidemiologia

  • Doença rara, mas severamente subreconhecida
  • Aproximadamente 1 em 1.600-2.000 nados vivos
  • O fator genético mais comum para problemas hepáticos juvenis
  • Maior incidência entre caucasianos de ascendência europeia
  • Menor incidência em populações asiáticas

Etiologia

  • A única etiologia conhecida é a mutação genética herdada do gene SERPINA1.
    • Gene encontrado no cromossoma 14 e é pleomórfico
    • ≥ 150 alelos conhecidos
  • Transmissão autossómica codominante:
    • Um alelo mutado deve ser herdado de cada progenitor para que o fenótipo patológico seja expresso:
      • O alelo M é normal.
      • O alelo S causa uma produção moderadamente diminuída de proteína.
      • O alelo Z causa uma diminuição dramática na produção de proteína.
      • Indivíduos MM e MS → normal
      • Indivíduos com MZ → aumento do risco de doença pulmonar
      • Indivíduos ZZ → acumulação de proteína não funcional no fígado e altas taxas de doença pulmonar
      • Homozigótico para mutações nulas → sem AAT no plasma detetável, doença pulmonar, mas sem doença hepática

Fisiopatologia

Doença hepática:

  • A substituição da mutação de um único aminoácido (por exemplo, E342K) resulta na formação anormal da proteína:
    • A anomalia resultante na estrutura leva ao comprometimento da mobilidade da proteína para fora da célula secretora (p. ex., hepatócitos).
    • Leva a danos de inflamação do fígado à medida que a proteína acumulada polimeriza e agrega
    • A toxicidade hepática (resultando em inflamação) predispõe ao cancro de fígado.
  • Fatores ambientais desempenham um papel fundamental no desenvolvimento da doença
  • Polimorfismos de nucleotídeo único na região flanqueadora a jusante do retículo endoplasmático; manosidase I pode afetar o grau de deficiência de AAT e dano hepático.

Doença pulmonar:

  • Em indivíduos saudáveis:
    • Os neutrófilos usam a elastase para degradar o muco e as bactérias.
    • O excesso de atividade da elastase degrada o tecido pulmonar, tornando-o menos complacente.
    • A alfa-1 antitripsina bloqueia a atividade da elastase.
  • Doentes afetados por AAT:
    • Sem equilíbrio da atividade da elastase
    • O tabagismo e a infeção pulmonar aumentam a carga de elastase no tecido pulmonar: perda da complacência pulmonar, leva ao enfisema

Apresentação Clínica

Fígado

  • Doença diagnosticada precocemente na infância e manifesta-se a partir dos 2 meses de idade
  • Sintomas neonatais:
    • Diminuição da síntese de vitamina K causando hemorragia em:
      • Coto umbilical
      • Trato GI
      • Espaço intracraniano
      • Contusões inexplicáveis
    • Hepatite neonatal com icterícia colestática
  • Sintomas da infância/adolescência:
    • Hepatomegalia
    • Esplenomegalia
    • Ascite
    • Hemorragia de varizes esofágicas
    • Icterícia escleral
  • Manifestações associadas à cirrose em adultos: carcinoma hepatocelular

Pulmões

  • O início da manifestação pulmonar começa na 3ª ou 4ª década de vida.
  • Sintomas comuns
    • Tosse
    • Dificuldade respiratória
    • Produção crónica de expetoração
    • Sibilos
  • Fatores externos, como exposição ocupacional a irritantes e tabagismo, aceleram a progressão da doença.

Outras manifestações de doença inflamatória

  • Paniculite necrosante
  • Granulomatose com poliangeíte
  • Glomerulonefrite membranoproliferativa
  • Nefropatia de IgA
  • Outras síndromes de vasculite

Diagnóstico

  • A deficiência de alfa-1 antitripsina deve ser suspeita em doentes com história de:
    • Doença hepática crónica, especialmente em idade jovem
    • Enfisema < 45 anos
    • Enfisema em não fumadores
    • História familiar de enfisema ou doença hepática e paniculite
  • O diagnóstico de deficiência de AAT pode ser confirmado por:
    • Medição dos níveis séricos de AAT:
      • Doentes com níveis séricos < 20 µmol/L (100 mg/dL) devem ser avaliados posteriormente.
      • A alfa-1 antitripsina está elevada nos processos inflamatórios.
      • A dosagem sérica elevada não deve ser usada como única base para a exclusão de deficiência de AAT
    • Testes genéticos direcionados:
      • Teste de PCR para determinar quais alelos estão presentes
      • Eletroforese em gel de focagem isoelétrica para determinar quais variantes de proteínas estão presentes
  • Radiografia de tórax:
    • Não faz diagnóstico, mas tem padrão característico
    • Bolhas enfisematosas basilares dominantes
  • Biópsia hepática:
    • Pode ajudar a determinar a extensão do dano hepático e a presença de carcinoma hepatocelular
    • A presença de inclusões PAS-positivas e resistentes à diastase é diagnóstica da doença

Tratamento, Prognóstico e Complicações

Tratamento

  • O tratamento de suporte está indicado nas formas mais leves ou nos estadios iniciais da doença.
    • O stress oxidativo aos hepatócitos e a estase biliar podem ser prevenidos pela administração de vitamina E e ácido ursodesoxicólico, respetivamente.
    • Educação em saúde, cessação do tabagismo
    • Vacinação contra influenza, pneumococos e hepatite A e B indicada para reduzir a progressão da doença
  • Apenas forma pulmonar: geralmente indicada terapia de reposição com plasma que contenha AAT
  • Formas graves:
    • Transplante hepático
    • Transplante pulmonar

Prognóstico e complicações

  • O envolvimento hepático na deficiência de AAT progride lentamente, mas pode ser acelerado na presença de comorbilidades e infeções.
  • As manifestações evoluem para formas graves, muito parecidas com as observadas em outras doenças hepáticas crónicas.
  • As complicações incluem:
    • Hemorragia grave, especialmente em recém-nascidos
    • Desnutrição
    • Má absorção causada por colestase
  • Doentes com deficiência de AAT podem continuar a viver sem complicações relacionadas com o fígado.
  • Em casos avançados, os transplantes hepáticos têm demonstrado resultados favoráveis.

Diagnóstico Diferencial

  • Bronquiectasia: condição crónica em que há dilatação e destruição brônquica como resultado de inflamação e infeção. Os sintomas de bronquiectasia incluem dispneia, tosse crónica e expetoração purulenta. O diagnóstico é por imagem, incluindo raio-X e tomografia computorizada. O tratamento inclui broncodilatadores e antibióticos para exacerbações agudas.
  • Doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC): doença pulmonar caracterizada por obstrução progressiva e amplamente irreversível do fluxo aéreo. Os sintomas da DPOC incluem dispneia progressiva e tosse crónica. Expiração prolongada, sibilos ou sons respiratórios diminuídos podem ser observados no exame objetivo. O diagnóstico é confirmado com testes de função pulmonar. A abordagem inclui cessação tabágica, reabilitação pulmonar e farmacoterapia.
  • Hepatite autoimune: inflamação do fígado que ocorre quando o sistema imunológico do corpo ataca as células do fígado. A apresentação clínica varia de assintomática a sintomas de insuficiência hepática aguda. Diagnosticada pelo teste de anticorpos séricos antimúsculo liso e biópsia hepática. O tratamento é feito com corticosteroides e azatioprina. Com tratamento precoce, o prognóstico é favorável. Se não tratada, metade dos doentes morre nos primeiros anos.
  • Hepatite viral: infeção por um vírus que causa doença hepática aguda. A hepatite viral apresenta-se com icterícia, febre com hepatomegalia e a elevação das transaminases é frequentemente > 500. A diferenciação adicional pode ser estabelecida pela deteção de antígenos virais e anticorpos no soro. O tratamento é baseado na causa e, para certos tipos, pode ser prevenida pela vacinação.

Referências

  1. Stoller JK, Aboussouan LS. (2012). A review of α1-antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21960536/ 
  2. Miravitlles M, Dirksen A, Ferrarotti I, et al. (2017). European Respiratory Society statement: diagnosis and treatment of pulmonary disease in α1-antitrypsin deficiency. Eur Respir J. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29191952/ 
  3. Strnad P, McElvaney NG, Lomas DA. (2020). Alpha1-antitrypsin deficiency. N Engl J Med. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32268028/ 
  4. Adapted from Hawkey CJ, Bosch J, Richter JE, Tsao GG, Chan FKL (Eds.). (2012). Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2nd ed. Wiley-Blackwell.

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