Deficiencia de Alfa-1 Antitripsina

Descripción General

Bioquímica

• Glicoproteína de cadena única producida por los hepatocitos, los fagocitos y las células epiteliales del pulmón
  • Cadena de 394 aminoácidos que muestran varias glicoformas
  • Masa de 52 kDa
• Pertenece a una superfamilia de proteasas llamadas serpinas:
  • SERine Protease INhibitor (Inhibidor de la proteasa de la serina, en inglés)
  • Un grupo de proteínas con estructuras similares
  • Inactivan irreversiblemente las proteasas similares a la quimotripsina: provocan un cambio conformacional en la estructura de la proteasa → inhiben la unión del sitio activo al ligando

Funciones protectoras

• La alfa-1 antitripsina inhibe la acción de muchas serinproteasas.
  • La elastasa de neutrófilos
  • Catepsina G
  • Proteinasa 3
• Estas proteasas suelen ser producidas por los neutrófilos durante los procesos inflamatorios.
• Se sabe que la ausencia de alfa-1 antitripsina tiene efectos nocivos en el hígado y los pulmones, así como en los vasos sanguíneos de tamaño pequeño y mediano.

Epidemiología

• Enfermedad rara, pero se cree que está muy poco reconocida
• Aproximadamente 1 de cada 1 600–2 000 nacidos vivos
• Es el factor genético más común para los problemas hepáticos juveniles
• Mayor incidencia entre los caucásicos de ascendencia europea
• Incidencia más baja en poblaciones asiáticas

Etiología

• La única etiología conocida es la mutación genética heredada del gen SERPINA1.
  • El gen se encuentra en el cromosoma 14 y es pleomórfico
  • ≥ 150 alelos conocidos
• Herencia autosómica codominante:
  • Para que se exprese el fenotipo patológico debe heredarse un alelo mutado de cada progenitor:
    • El alelo M es normal.
    • El alelo S provoca una disminución moderada de la producción de proteínas.
    • El alelo Z provoca una disminución drástica de la producción de proteínas.
    • Individuos con genotipo MM y EM → normales
    • Individuos con genotipo MZ → mayor riesgo de enfermedad pulmonar
    • Individuos con genotipo ZZ → acumulación de proteínas no funcionales en el hígado y altas tasas de enfermedad pulmonar
    • Homocigoto para mutaciones nulas → alfa-1-antitripsina plasmática no detectable, enfermedad pulmonar pero no hepática

Fisiopatología

Enfermedad hepática:

• La sustitución de un solo aminoácido (e.g., E342K) da lugar a un plegamiento anormal de la proteína:
  • La anormalidad resultante en la estructura conduce a una alteración en la movilidad de la proteína hacia fuera de la célula secretora (e.g., los hepatocitos).
  • Esto conduce a daños por inflamación del hígado, ya que la proteína acumulada se polimeriza y se agrega
  • La toxicidad hepática (que produce inflamación) predispone al cáncer de hígado.
• Los factores ambientales desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de la enfermedad
• Los polimorfismos de un solo nucleótido en la región que flanquea el retículo endoplásmico; la manosidasa I puede afectar el grado de deficiencia de alfa-1 antitripsina y el daño hepático.

Enfermedad pulmonar:

• En individuos sanos:
  • Los neutrófilos utilizan la elastasa para degradar el moco y las bacterias.
  • El exceso de actividad de la elastasa degrada el tejido pulmonar → disminución del retroceso elástico del tejido → aumento de la distensibilidad pulmonar.
  • La alfa-1 antitripsina bloquea la actividad de la elastasa.
• Pacientes afectados por AAT:
  • No equilibra la actividad de la elastasa.
  • El tabaquismo y la infección pulmonar aumentan la carga de elastasa en el tejido pulmonar: destrucción de la estructura de los alvéolos y pérdida del retroceso elástico del tejido pulmonar, lo que conduce al enfisema

Presentación Clínica

Hígado

• La enfermedad se diagnostica en la infancia y se manifiesta a partir de los 2 meses de edad
• Síntomas neonatales:
  • Deterioro de la síntesis de la vitamina K que provoca hemorragias en:
    • Muñón umbilical
    • Tracto gastrointestinal
    • Espacio intracraneal
    • Hematomas inexplicables
  • Hepatitis neonatal con ictericia colestática

• Síntomas en la infancia/adolescencia:
  • Hepatomegalia
  • Esplenomegalia
  • Ascitis
  • Varices esofágicas sangrantes
  • Ictericia escleral
• Manifestaciones asociadas a la cirrosis en adultos: carcinoma hepatocelular

Pulmones

• El inicio de la manifestación pulmonar comienza en la 3ra o 4ta década de la vida.
• Síntomas comunes
  • Tos
  • Dificultad para respirar
  • Producción crónica de esputo
  • Sibilancias
• Los factores externos, como la exposición profesional a sustancias irritantes y el tabaquismo, aceleran la progresión de la enfermedad.

Otras manifestaciones de enfermedades inflamatorias

• Paniculitis necrosante
• Granulomatosis con poliangitis
• Glomerulonefritis membranoproliferativa
• Nefropatía por IgA
• Otros síndromes de vasculitis

Diagnóstico

• La deficiencia de alfa-1 antitripsina debe sospecharse en pacientes con antecedentes de:
  • Enfermedad hepática crónica, especialmente a una edad temprana
  • Enfisema a la edad < 45 años
  • Enfisema en un no fumador
  • Antecedentes familiares de enfisema o enfermedad hepática y paniculitis
• El diagnóstico de la deficiencia de alfa-1 antitripsina puede confirmarse mediante:
  • Medición de los niveles séricos de alfa-1 antitripsina:
    • Los pacientes con niveles séricos < 20 µmol/L (100 mg/dL) deben ser evaluados más a fondo.
    • La alfa-1 antitripsina se encuentra elevada en los procesos inflamatorios.
    • La elevación en la medición sérica no debe utilizarse como única base para la exclusión de la deficiencia de alfa-1-antitripsina
  • Pruebas genéticas específicas:
    • Pruebas de reacción en cadena de polimerasa (PCR) para determinar qué alelos están presentes
    • Electroforesis en gel de enfoque isoeléctrico para determinar qué variantes de proteínas están presentes
• Radiografía de tórax:
  • No es diagnóstico, pero tiene un patrón característico
  • Bullas enfisematosas de predominio basilar
• Biopsia de hígado:
  • Puede ayudar a determinar la extensión del daño hepático y la presencia de carcinoma hepatocelular
  • La presencia de inclusiones positivas y resistentes a la diastasa con la tinción de ácido periódico de Schiff es diagnóstico de la enfermedad

Tratamiento, Pronóstico y Complicaciones

Tratamiento

• El tratamiento de apoyo está indicado en las formas más leves o en las fases iniciales de la enfermedad.
  • El estrés oxidativo de los hepatocitos y la estasis biliar pueden prevenirse administrando vitamina E y ácido ursodesoxicólico, respectivamente.
  • Educación para la salud, cesación del hábito tabáquico
  • Vacunación contra la gripe, el neumococo y la hepatitis A y B indicada para reducir la progresión de la enfermedad
• Solamente para la forma pulmonar: suele estar indicada la terapia de sustitución con plasma que contenga alfa-1 antitripsina
• Formas severas:
  • Trasplante hepático
  • Trasplante de pulmón

Pronóstico y complicaciones

• La afectación hepática en la deficiencia de alfa-1 antitripsina progresa lentamente, pero puede acelerarse en presencia de comorbilidades e infecciones.
• Las manifestaciones evolucionan hacia formas graves, muy parecidas a las observadas en otras enfermedades hepáticas crónicas.
• Las complicaciones incluyen:
  • Hemorragias graves, especialmente entre los recién nacidos
  • Desnutrición
  • Malabsorción causada por colestasis
• Los pacientes con deficiencia de alfa-1 antitripsina pueden seguir viviendo sin complicaciones relacionadas con el hígado.
• En casos avanzados, los trasplantes de hígado han demostrado resultados favorables.

Diagnóstico Diferencial

• Bronquiectasias: enfermedad crónica en la que se produce una dilatación y destrucción bronquial como consecuencia de la inflamación e infección. Los síntomas de las bronquiectasias incluyen disnea, tos crónica y esputo purulento. El diagnóstico se basa en imagenología, incluyendo rayos X y TC. El tratamiento incluye broncodilatadores y antibióticos para las exacerbaciones agudas
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): enfermedad pulmonar caracterizada por una obstrucción progresiva y en gran medida irreversible del flujo de aire. Los síntomas de la EPOC incluyen disnea progresiva y tos crónica. En el examen físico puede observarse una espiración prolongada, sibilancias o disminución de los ruidos respiratorios. El diagnóstico se confirma con pruebas de función pulmonar. El tratamiento incluye la cesación del hábito tabáquico, rehabilitación pulmonar y terapia con medicamentos.
• Hepatitis autoinmune: inflamación del hígado que se produce cuando el sistema inmune del organismo se vuelve contra las células hepáticas. La presentación clínica va desde una presentación asintomática hasta los síntomas de insuficiencia hepática aguda. Se diagnostica mediante pruebas de anticuerpos anti-músculo liso en suero y biopsia de hígado. El tratamiento es con corticoides y azatioprina. Con un tratamiento temprano, el pronóstico es favorable. Sin tratamiento adecuado, la mitad de los pacientes fallecen en los primeros años.
• Hepatitis viral: infección por un virus que provoca una enfermedad hepática aguda. La hepatitis viral se presenta con ictericia, fiebre con hepatomegalia, y la elevación de las transaminasas suele ser > 500. Se puede establecer una mayor diferenciación mediante la detección de antígenos y anticuerpos virales en el suero. El tratamiento se basa en la causa subyacente y, en el caso de ciertos tipos, puede prevenirse mediante la vacunación.