Deficiência de Alfa-1 Antitripsina (AAT)

Descrição Geral

Bioquímica

• Glicoproteína de cadeia única produzida por hepatócitos, fagócitos e células epiteliais pulmonares
  • Cadeia de 394 aminoácidos que demonstram várias glicoformas
  • Massa de 52 kDa
• Pertence a uma superfamília de proteases Proteases Proteins and Peptides chamadas serpinas:
  • INibidor da SERina Protease
  • Um grupo de proteínas com estruturas semelhantes
  • Inativa irreversivelmente as proteases Proteases Proteins and Peptides do tipo quimotripsina: causa uma mudança conformacional na estrutura da protease Protease Enzyme of the human immunodeficiency virus that is required for post-translational cleavage of gag and gag-pol precursor polyproteins into functional products needed for viral assembly. HIV protease is an aspartic protease encoded by the amino terminus of the pol gene. HIV Infection and AIDS → inibe a ligação do sítio ativo ao ligante

Funções de proteção

• A alfa-1 antitripsina inibe a ação de muitas serina proteases Proteases Proteins and Peptides.
  • Elastase Elastase A protease of broad specificity, obtained from dried pancreas. Molecular weight is approximately 25, 000. The enzyme breaks down elastin, the specific protein of elastic fibers, and digests other proteins such as fibrin, hemoglobin, and albumin. Proteins and Peptides de neutrófilos
  • Catepsina G
  • Proteinase 3 Proteinase 3 Granulomatosis with Polyangiitis
• Estas proteases Proteases Proteins and Peptides são geralmente produzidas por neutrófilos durante processos inflamatórios.
• A ausência de AAT é conhecida por ter efeitos deletérios no fígado e nos pulmões, bem como nos vasos sanguíneos de pequeno a médio calibre.

Epidemiologia

• Doença rara, mas severamente subreconhecida
• Aproximadamente 1 em 1.600-2.000 nados vivos
• O fator genético mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum para problemas hepáticos juvenis
• Maior incidência entre caucasianos de ascendência europeia
• Menor incidência em populações asiáticas

Etiologia

• A única etiologia conhecida é a mutação genética herdada do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics SERPINA1.
  • Gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics encontrado no cromossoma 14 e é pleomórfico
  • ≥ 150 alelos conhecidos
• Transmissão autossómica codominante:
  • Um alelo mutado deve ser herdado de cada progenitor para que o fenótipo patológico seja expresso:
    • O alelo M é normal.
    • O alelo S causa uma produção moderadamente diminuída de proteína.
    • O alelo Z causa uma diminuição dramática na produção de proteína.
    • Indivíduos MM e MS MS Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory autoimmune disease that leads to demyelination of the nerves in the CNS. Young women are more predominantly affected by this most common demyelinating condition. Multiple Sclerosis → normal
    • Indivíduos com MZ → aumento do risco de doença pulmonar
    • Indivíduos ZZ → acumulação de proteína não funcional no fígado e altas taxas de doença pulmonar
    • Homozigótico para mutações nulas → sem AAT no plasma Plasma The residual portion of blood that is left after removal of blood cells by centrifugation without prior blood coagulation. Transfusion Products detetável, doença pulmonar, mas sem doença hepática

Fisiopatologia

Doença hepática:

• A substituição da mutação de um único aminoácido (por exemplo, E342K) resulta na formação anormal da proteína:
  • A anomalia resultante na estrutura leva ao comprometimento da mobilidade da proteína para fora da célula secretora (p. ex., hepatócitos).
  • Leva a danos de inflamação do fígado à medida que a proteína acumulada polimeriza e agrega
  • A toxicidade hepática (resultando em inflamação) predispõe ao cancro de fígado.
• Fatores ambientais desempenham um papel fundamental no desenvolvimento da doença
• Polimorfismos de nucleotídeo único na região flanqueadora a jusante do retículo endoplasmático; manosidase I pode afetar o grau de deficiência de AAT e dano hepático.

Doença pulmonar:

• Em indivíduos saudáveis:
  • Os neutrófilos usam a elastase Elastase A protease of broad specificity, obtained from dried pancreas. Molecular weight is approximately 25, 000. The enzyme breaks down elastin, the specific protein of elastic fibers, and digests other proteins such as fibrin, hemoglobin, and albumin. Proteins and Peptides para degradar o muco e as bactérias.
  • O excesso de atividade da elastase Elastase A protease of broad specificity, obtained from dried pancreas. Molecular weight is approximately 25, 000. The enzyme breaks down elastin, the specific protein of elastic fibers, and digests other proteins such as fibrin, hemoglobin, and albumin. Proteins and Peptides degrada o tecido pulmonar → diminuiu a elasticidade do tecido → aumento da complacência pulmonar
  • A alfa-1 antitripsina bloqueia a atividade da elastase Elastase A protease of broad specificity, obtained from dried pancreas. Molecular weight is approximately 25, 000. The enzyme breaks down elastin, the specific protein of elastic fibers, and digests other proteins such as fibrin, hemoglobin, and albumin. Proteins and Peptides.
• Doentes afetados por AAT:
  • Sem equilíbrio da atividade da elastase Elastase A protease of broad specificity, obtained from dried pancreas. Molecular weight is approximately 25, 000. The enzyme breaks down elastin, the specific protein of elastic fibers, and digests other proteins such as fibrin, hemoglobin, and albumin. Proteins and Peptides
  • O tabagismo e a infeção pulmonar aumentam a carga de elastase Elastase A protease of broad specificity, obtained from dried pancreas. Molecular weight is approximately 25, 000. The enzyme breaks down elastin, the specific protein of elastic fibers, and digests other proteins such as fibrin, hemoglobin, and albumin. Proteins and Peptides no tecido pulmonar: destruição da estrutura alvéolar e perda da complacência pulmonar, leva ao enfisema

Apresentação Clínica

Fígado

• Doença diagnosticada precocemente na infância e manifesta-se a partir dos 2 meses de idade
• Sintomas neonatais:
  • Diminuição da síntese de vitamina K causando hemorragia em:
    • Coto umbilical
    • Trato GI
    • Espaço intracraniano
    • Contusões inexplicáveis
  • Hepatite neonatal com icterícia colestática

• Sintomas da infância/adolescência:
  • Hepatomegalia
  • Esplenomegalia
  • Ascite
  • Hemorragia de varizes esofágicas
  • Icterícia escleral
• Manifestações associadas à cirrose em adultos: carcinoma hepatocelular

Pulmões

• O início da manifestação pulmonar começa na 3ª ou 4ª década de vida.
• Sintomas comuns
  • Tosse
  • Dificuldade respiratória
  • Produção crónica de expetoração
  • Sibilos
• Fatores externos, como exposição ocupacional a irritantes e tabagismo, aceleram a progressão da doença.

Outras manifestações de doença inflamatória

• Paniculite necrosante
• Granulomatose com poliangeíte
• Glomerulonefrite membranoproliferativa
• Nefropatia de IgA IgA Represents 15-20% of the human serum immunoglobulins, mostly as the 4-chain polymer in humans or dimer in other mammals. Secretory iga is the main immunoglobulin in secretions. Immunoglobulins: Types and Functions
• Outras síndromes de vasculite

Diagnóstico

• A deficiência de alfa-1 antitripsina deve ser suspeita em doentes com história de:
  • Doença hepática crónica, especialmente em idade jovem
  • Enfisema < 45 anos
  • Enfisema em não fumadores
  • História familiar de enfisema ou doença hepática e paniculite
• O diagnóstico de deficiência de AAT pode ser confirmado por:
  • Medição dos níveis séricos de AAT:
    • Doentes com níveis séricos < 20 µmol/L (100 mg/dL) devem ser avaliados posteriormente.
    • A alfa-1 antitripsina está elevada nos processos inflamatórios.
    • A dosagem sérica elevada não deve ser usada como única base para a exclusão de deficiência de AAT
  • Testes Testes Gonadal Hormones genéticos direcionados:
    • Teste de PCR PCR Polymerase chain reaction (PCR) is a technique that amplifies DNA fragments exponentially for analysis. The process is highly specific, allowing for the targeting of specific genomic sequences, even with minuscule sample amounts. The PCR cycles multiple times through 3 phases: denaturation of the template DNA, annealing of a specific primer to the individual DNA strands, and synthesis/elongation of new DNA molecules. Polymerase Chain Reaction (PCR) para determinar quais alelos estão presentes
    • Eletroforese em gel de focagem isoelétrica para determinar quais variantes de proteínas estão presentes
• Radiografia de tórax:
  • Não faz diagnóstico, mas tem padrão característico
  • Bolhas enfisematosas basilares dominantes
• Biópsia hepática:
  • Pode ajudar a determinar a extensão do dano hepático e a presença de carcinoma hepatocelular
  • A presença de inclusões PAS-positivas e resistentes à diastase é diagnóstica da doença

Tratamento, Prognóstico e Complicações

Tratamento

• O tratamento de suporte está indicado nas formas mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome leves ou nos estadios iniciais da doença.
  • O stress oxidativo aos hepatócitos e a estase biliar podem ser prevenidos pela administração de vitamina E e ácido ursodesoxicólico, respetivamente.
  • Educação em saúde, cessação do tabagismo
  • Vacinação contra influenza Influenza Influenza viruses are members of the Orthomyxoviridae family and the causative organisms of influenza, a highly contagious febrile respiratory disease. There are 3 primary influenza viruses (A, B, and C) and various subtypes, which are classified based on their virulent surface antigens, hemagglutinin (HA) and neuraminidase (NA). Influenza typically presents with a fever, myalgia, headache, and symptoms of an upper respiratory infection. Influenza Viruses/Influenza, pneumococos e hepatite A e B indicada para reduzir a progressão da doença
• Apenas forma pulmonar: geralmente indicada terapia de reposição com plasma Plasma The residual portion of blood that is left after removal of blood cells by centrifugation without prior blood coagulation. Transfusion Products que contenha AAT
• Formas graves:
  • Transplante hepático
  • Transplante pulmonar

Prognóstico e complicações

• O envolvimento hepático na deficiência de AAT progride lentamente, mas pode ser acelerado na presença de comorbilidades e infeções.
• As manifestações evoluem para formas graves, muito parecidas com as observadas em outras doenças hepáticas crónicas.
• As complicações incluem:
  • Hemorragia grave, especialmente em recém-nascidos
  • Desnutrição
  • Má absorção causada por colestase
• Doentes com deficiência de AAT podem continuar a viver sem complicações relacionadas com o fígado.
• Em casos avançados, os transplantes hepáticos têm demonstrado resultados favoráveis.

Diagnóstico Diferencial

• Bronquiectasia: condição crónica em que há dilatação e destruição brônquica como resultado de inflamação e infeção. Os sintomas de bronquiectasia incluem dispneia, tosse crónica e expetoração purulenta. O diagnóstico é por imagem, incluindo raio-X e tomografia computorizada. O tratamento inclui broncodilatadores e antibióticos para exacerbações agudas.
• Doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC): doença pulmonar caracterizada por obstrução progressiva e amplamente irreversível do fluxo aéreo. Os sintomas da DPOC incluem dispneia progressiva e tosse crónica. Expiração prolongada, sibilos ou sons respiratórios diminuídos podem ser observados no exame objetivo. O diagnóstico é confirmado com testes Testes Gonadal Hormones de função pulmonar. A abordagem inclui cessação tabágica, reabilitação pulmonar e farmacoterapia.
• Hepatite autoimune: inflamação do fígado que ocorre quando o sistema imunológico do corpo ataca as células do fígado. A apresentação clínica varia de assintomática a sintomas de insuficiência hepática aguda. Diagnosticada pelo teste de anticorpos séricos antimúsculo liso e biópsia hepática. O tratamento é feito com corticosteroides e azatioprina. Com tratamento precoce, o prognóstico é favorável. Se não tratada, metade dos doentes morre nos primeiros anos.
• Hepatite viral: infeção por um vírus que causa doença hepática aguda. A hepatite viral apresenta-se com icterícia, febre com hepatomegalia e a elevação das transaminases Transaminases A subclass of enzymes of the transferase class that catalyze the transfer of an amino group from a donor (generally an amino acid) to an acceptor (generally a 2-keto acid). Most of these enzymes are pyridoxyl phosphate proteins. Autoimmune Hepatitis é frequentemente > 500. A diferenciação adicional pode ser estabelecida pela deteção de antígenos virais e anticorpos no soro. O tratamento é baseado na causa e, para certos tipos, pode ser prevenida pela vacinação.