Defeitos Congénitos Teratogénicos

Epidemiologia

• Taxa de incidência de malformações: 4%–6%
  • 2%–3% de todos os recém-nascidos
  • 2%–3% das crianças com < 5 anos de idade
• As malformações são a causa mais comum de mortalidade infantil (aproximadamente 21%) e a principal causa de deficiência.
• Só é conhecida uma causa direta em 40%–60% casos:
  • 15%: fatores genéticos (e.g., anomalias cromossómicas e mutações)
  • 10%: agentes teratogénicos
  • 20%–25%: combinação de fatores genéticos e de fatores externos
  • 0,5%–1%: desenvolvimento de gémeos

Classificação

Malformações primárias:

• Ocorrem durante a organogénese (3ª à 8ª semana de gestação)
• Insuficiência orgânica completa ou parcial
• Defeitos estruturais (e.g., agenesia)

Malformações secundárias:

• Ocorrem por destruição ou alteração de órgãos já em desenvolvimento
• E.g., atrésia intestinal, defeitos nas bandas amnióticas

Malformações duplas ou “gémeos siameses:”

Dois fetos que cresceram juntos devido à separação incompleta do embrioblasto no estágio de blastocisto (13º dia):

• Malformação dupla simétrica: Ambos os fetos têm um conjunto completo de órgãos.
• Malformação assimétrica: A alocação desigual leva ao desenvolvimento desigual de ambos os fetos.

Terminologia

• Agenesia: órgão que não se desenvolveu
• Aplasia: órgão desenvolve-se, mas com diferenciação anómala→ regressão ou perda de função
• Hipoplasia: órgão cresce de forma insuficiente → défices funcionais
• Hiperplasia: órgão muito grande → défices funcionais
• Displasia: diferenciação celular anómala
• Distopia: órgão que não se situa na sua localização fisiológica normal.
• Heterotopia: tecido tipicamente diferenciado e é encontrado disperso em ≥ 1 locais atípicos no corpo.
• Coristia: um termo genérico para um agregado de tecido normal mas ectópico
• Deformações: forças mecânicas que afetam o sistema locomotor (e.g., pé boto)
• Disrafismo: encerramento defeituoso do tubo neural (e.g., espinha bífida)
• Estenose: constrição dentro de um órgão oco
• Atrésia: ausência ou oclusão do lúmen de um órgão oco
• As síndromes incluem múltiplas malformações com a mesma causa e numa combinação característica (e.g., síndrome de Down).
• Persistência: existência continuada de um órgão ou parte de um órgão que, fisiologicamente, só existe por um período limitado durante o desenvolvimento embrionário
• Associação: aparecimento frequente de ≥ 2 malformações com causa compartilhada desconhecida

Fisiopatologia

O desenvolvimento de malformações varia ao longo dos diferentes estágios do desenvolvimento embriológico/fetal, sendo referido como uma vulnerabilidade fase dependente.

• Gametopatia: comprometimento pré-concepcional do gâmeta materno ou paterno → defeitos cromossómicos estruturais ou numéricos → aborto
• Blastopatia: deficiências do blastocisto fertilizado (dias 1-14 de gestação) → falha na implantação, malformações duplas ou gémeos idênticos
• Embriopatia: todas as deficiências dos órgãos durante a organogénese (semanas 2-8):
  • Alta vulnerabilidade a agentes teratogénicos
  • SNC, tubo neural (semanas 3 a 32-40) → defeitos do tubo neural, como espinha bífida e deficiência mental
  • Coração (semanas 3 a 7-9) → tronco arterioso comum, defeito do septo auricular e ventricular
  • Extremidades (semanas 4 a 6–9) → ausência parcial (meromelia) ou ausência completa (amelia) de ≥ 1 extremidade
  • Orelhas (semanas 4 a 10-32) → surdez, displasia auricular ou base profunda da orelha
  • Trato respiratório (semanas 4 a 16–40) → fístulas, estenoses e atrésia
  • Sistema urogenital (semanas 4 a 16-40) → fístula do úraco, rim em ferradura
  • Trato GI (semanas 5 a 32–40) → estenoses, atrésia, deficiências rotacionais, hérnias ou onfalocelo
  • Face, lábios, palato (semanas 5–8 a 16) → fenda labiopalatina
• Fetopatia: deficiências na maturação/diferenciação de órgãos (semanas 9-38) → incapacidades funcionais

Doenças Sistémicas Maternas

• Diabetes mellitus:
  • Hiperglicemia materna → hiperglicemia fetal → hiperinsulinemia fetal + hiperplasia de células das ilhotas → macrossomia → maior risco de lesões durante o parto e hipoglicemia neonatal
  • Aumento do risco de:
    • Malformações congénitas (sobretudo defeitos cardíacos e neuronais)
    • Perda fetal
    • Restrição de crescimento
    • Cetoacidose diabética
    • Mortalidade materna e perinatal
• Hipertensão → ↓ fluxo de nutrientes para o feto + ↓ fluxo sanguíneo placentário → restrição do crescimento fetal, pré-eclâmpsia, parto prematuro, descolamento de placenta e necessidade de cesariana
• Obesidade: IMC ≥ 30 kg/m²
  • ↑ Risco materno de diabetes gestacional, pré-eclâmpsia e apneia do sono
  • ↑ Risco fetal de macrossomia, parto prematuro e nado morto
  • Defeitos do tubo neural, defeitos cardíacos, onfalocelo
• Doença de Graves → tireotoxicose neonatal
• Hipotiroidismo → hipotiroidismo congénito → falha no crescimento e deficiência intelectual permanente

Abuso de Substâncias

Tabagismo

• A nicotina é um forte vasoconstritor → ↓ fluxo sanguíneo uterino e placentário → ↓ suprimento sanguíneo fetal
• Aumenta significativamente o risco de:
  • Aborto espontâneo
  • Nascimento prematuro
  • Descolamento prematuro da placenta
  • Síndrome de morte súbita infantil (SMSI)
  • Asma
  • Infeções respiratórias superiores
  • Fissuras orofaciais
  • Baixo peso ao nascimento
• Aumenta moderadamente o risco de:
  • Transposição das grandes artérias
  • Defeito do septo auricular
  • Estenose pulmonar
  • Tronco arterioso comum

Abuso de álcool

Abuso de álcool → distúrbio do espectro alcoólico fetal (FASD, pela sigla em inglês)/síndrome alcoólica fetal (extremidade grave do espectro dos defeitos relacionados com o álcool)

• Aproximadamente 1 em 100 crianças tem FASD.
• Principal causa de deficiência intelectual prevenível
• A atividade da álcool desidrogenase é menor no fígado fetal → o líquido amniótico atua como reservatório para o álcool → o etanol e acetaldeído alteram o desenvolvimento fetal
• A mais grave é a síndrome alcoólica fetal caracterizada por anomalias congénitas, atraso do crescimento, deficiência intelectual e características craniofaciais típicas:
  • Fissuras palpebrais curtas
  • Face média plana e pequena
  • Filtro nasolabial longo e plano
  • Borda do lábio superior fina
  • Circunferência da cabeça pequena
  • Abertura ocular pequena

Opioides

• O uso de opioides aumenta o risco de:
  • Restrição de Crescimento Fetal (RCF)
  • Descolamento prematuro da placenta
  • Parto pré-termo
  • Morte fetal
  • Defeitos do tubo neural
  • Defeitos cardíacos
  • Gastrosquise
• Assim que nascem, os bebés apresentam síndrome de abstinência neonatal.

Marijuana

• Associada a uma série de efeitos adversos na gravidez, independentemente de ser fumada ou ingerida
• Associada a um risco aumentado de anencefalia (uso de drogas durante as 1ª e 4 semanas)
• Aumenta o risco de deficiências do neurodesenvolvimento:
  • PHDA – Perturbação de Hiperatividade e Défice de Atenção
  • Dificuldades de aprendizagem
  • Alterações da memória

Fármacos

Os fármacos contraindicados durante a gravidez e as possíveis complicações a que estão associados são os seguintes:

• Antibióticos:
  • Aminoglicosídeos (ototoxicidade)
  • Tetraciclinas (doenças dentárias ou surdez)
• Anti-hipertensores:
  • Inibidores da ECA (oligohidrâmnios, insuficiência renal)
  • ARAs (displasia renal)
• Anticonvulsivantes: fenitoína ou ácido valproico (dismorfia facial, defeitos do tubo neural, cardiopatia congénita)
• Fármacos psiquiátricos: lítio (anomalias cardíacas, incluindo anomalia de Ebstein)
• Isotretinoína (anomalias faciais, cardiopatia congénita, defeitos do tubo neural)
• Varfarina (anomalias esqueléticas)
• Talidomida (amelia/meromelia e distúrbios cardíacos)
• Dietilestilbestrol (adenocarcinoma vaginal de células claras)

Infeções

• As infeções do trato urinário durante a gravidez aumentam o risco de baixo peso ao nascimento, parto prematuro, sépsis, pneumonia e aborto espontâneo.
• Infeção por rubéola durante a gravidez:
  • Pode levar à tríade clássica de catarata, surdez e persistência do canal arterial
  • Também pode apresentar glaucoma, microftalmia, estenose da artéria pulmonar, défice intelectual, microcefalia ou hepatomegalia
• As infeções sexualmente transmissíveis podem causar vários problemas na gravidez:
  • Gonorreia e/ou clamídia:
    • Aumento do risco de aborto espontâneo e parto prematuro
    • A infeção congénita pode causar conjuntivite, pneumonia e sépsis.
  • Sífilis:
    • Aumenta o risco de aborto espontâneo e muitas vezes resulta em nado morto
    • A sífilis congénita pode causar surdez, deformidades esqueléticas, icterícia e anomalias faciais.