Defectos Teratogénicos al Nacimiento

Epidemiología

• Tasa de incidencia de malformaciones: 4%–6%
  • 2%–3% de todos los recién nacidos
  • 2%–3% de los niños < 5 años
• Las malformaciones son la causa más común de mortalidad infantil (aproximadamente el 21%) y la principal causa de discapacidad.
• Una causa directa solo se conoce en el 40%–60% de los casos:
  • 15%: factores genéticos (e.g., anomalías y mutaciones cromosómicas)
  • 10%: teratógenos
  • 20%–25%: una combinación de factores genéticos y externos
  • 0,5%–1%: desarrollo de gemelos

Clasificación

Malformaciones primarias:

• Ocurren durante la organogénesis (3ra a 8va semana de gestación)
• Falla orgánica total o parcial
• Defectos estructurales (e.g., agenesia)

Malformaciones secundarias:

• Ocurren por destrucción o alteración de órganos en desarrollo
• E.g., atresia intestinal, defectos de bandas amnióticas

Malformaciones dobles o “gemelos siameses”:

Dos fetos que han crecido juntos debido a un entrelazamiento incompleto del embrioblasto en la etapa de blastocisto (día 13):

• Doble malformación simétrica: ambos fetos tienen un conjunto completo de órganos.
• Malformación asimétrica: la asignación desigual conduce al desarrollo desigual de ambos fetos.

Terminología

• Agenesia: un órgano que no se ha desarrollado
• Aplasia: el órgano se desarrolla con diferenciación defectuosa → regresión o pérdida de función
• Hipoplasia: el órgano crece insuficientemente → discapacidades funcionales
• Hiperplasia: órgano demasiado grande → discapacidades funcionales
• Displasia: diferenciación celular anormal
• Distopía: un órgano no se encuentra en su ubicación fisiológica normal.
• Heterotopía: el tejido típicamente diferenciado se encuentra disperso en ≥ 1 ubicación atípica en el cuerpo.
• Coristia: término genérico para designar un conjunto de tejidos normales pero ectópicos
• Deformaciones: fuerzas mecánicas que afectan el aparato locomotor (e.g., pie zambo)
• Disrafismo: cierre defectuoso del tubo neural (e.g., espina bífida)
• Estenosis: constricción dentro de un órgano hueco
• Atresia: ausencia u oclusión de la luz de un órgano hueco
• Los síndromes incluyen múltiples malformaciones con la misma causa y en una combinación característica (e.g., síndrome de Down).
• Persistencia: existencia de un órgano o parte de un órgano que, fisiológicamente, solo existe durante un período limitado durante el desarrollo embrionario
• Asociación: aparición frecuente de ≥ 2 malformaciones de causa compartida desconocida

Fisiopatología

El desarrollo de malformaciones varía a lo largo de las diferentes etapas del desarrollo embrionario/fetal y se denomina vulnerabilidad dependiente de la fase.

• Gametopatía: deterioro previo a la concepción del gameto materno o paterno → defectos cromosómicos estructurales o numéricos → aborto
• Blastopatía: alteraciones del blastocisto fecundado (días 1–14 de gestación) → falta de implantación, malformaciones dobles o gemelos idénticos
• Embriopatía: todas las alteraciones de los órganos durante la organogénesis (semanas 2–8):
  • Alta vulnerabilidad a los teratógenos
  • Sistema nervioso central (SNC), tubo neural (semanas 3 a 32–40) → defectos del tubo neural como espina bífida y discapacidad mental
  • Corazón (semanas 3 a 7–9) → tronco arterioso común, comunicación interauricular y comunicación interventricular
  • Extremidades (semanas 4 a 6–9) → ausencia parcial (meromelia) o ausencia completa (amelia) de ≥ 1 extremidad
  • Oídos (semanas 4 a 10–32) → sordera, displasia auricular o implantación baja del oído
  • Tracto respiratorio (semanas 4 a 16–40) → fístulas, estenosis y atresia
  • Sistema urogenital (semanas 4 a 16–40) → fístula uracal, riñón en herradura
  • Tracto gastrointestinal (semanas 5 a 32–40) → estenosis, atresia, discapacidades rotacionales, hernias u onfalocele
  • Cara, labios, paladar (semanas 5–8 a 16) → labio leporino y paladar hendido
• Fetopatía: alteraciones en la maduración/diferenciación de órganos (semanas 9–38) → discapacidades funcionales

Enfermedades Sistémicas Maternas

• Diabetes mellitus:
  • Hiperglucemia materna → hiperglucemia fetal → hiperinsulinemia fetal + hiperplasia de células de los islotes → macrosomía → mayor riesgo de lesiones durante el parto e hipoglucemia neonatal
  • Mayor riesgo de:
    • Malformaciones congénitas (especialmente defectos cardíacos y neurales)
    • Pérdida del embarazo
    • Restricción de crecimiento
    • Cetoacidosis diabética
    • Mortalidad materna y perinatal
• Hipertensión → ↓ flujo de nutrientes al feto + ↓ flujo sanguíneo placentario → restricción del crecimiento fetal, preeclampsia, parto prematuro, desprendimiento de placenta y necesidad de cesárea
• Obesidad: Índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m²
  • ↑ Riesgo materno de diabetes gestacional, preeclampsia y apnea del sueño
  • ↑ Riesgo fetal de macrosomía, parto prematuro y muerte fetal
  • Defectos del tubo neural, defectos cardíacos, onfalocele
• Enfermedad de Graves → tirotoxicosis neonatal
• Hipotiroidismo → hipotiroidismo congénito → falla del crecimiento y discapacidad intelectual permanente

Abuso de Sustancias

Tabaquismo

• La nicotina es un vasoconstrictor fuerte → ↓ flujo sanguíneo uterino y placentario → ↓ irrigación fetal
• Aumenta significativamente el riesgo de:
  • Aborto espontáneo
  • Nacimiento prematuro
  • Desprendimiento de la placenta
  • Síndrome de muerte súbita del lactante
  • Asma
  • Infecciones de las vías respiratorias superiores
  • Hendiduras orofaciales
  • Bajo peso al nacer
• Aumenta moderadamente el riesgo de:
  • Transposición de las grandes arterias
  • Comunicación interauricular
  • Estenosis pulmonar
  • Tronco arterioso común

Abuso de alcohol

Abuso de alcohol → defectos fetales por consumo de alcohol/síndrome alcohólico fetal (extremo severo del espectro de defectos relacionados con el alcohol)

• Aproximadamente 1 de cada 100 niños tiene defecto fetal por consumo de alcohol.
• Principal causa prevenible de discapacidad intelectual
• La actividad de la alcohol deshidrogenasa es menor en el hígado fetal → el líquido amniótico actúa como reservorio de alcohol → el etanol y el acetaldehído alteran el desarrollo fetal
• El más grave es el síndrome alcohólico fetal caracterizado por anomalías congénitas, retraso del crecimiento, discapacidad intelectual y rasgos craneofaciales característicos:
  • Fisuras palpebrales cortas
  • Área centrofacial plana y pequeña
  • Surco subnasal largo y plano
  • Borde bermellón fino del labio superior
  • Perímetro cefálico pequeño
  • Aperturas oculares pequeñas

Opioides

• El uso de opioides aumenta el riesgo de:
  • Restricción del crecimiento intrauterino
  • Desprendimiento de la placenta
  • Trabajo de parto pretérmino
  • Muerte fetal
  • Defectos del tubo neural
  • Defectos cardiacos
  • Gastrosquisis
• Una vez que nacen, los bebés presentan síndrome de abstinencia neonatal y abstinencia.

Marihuana

• Vinculada a una serie de resultados adversos del embarazo, independientemente de si se fuma o se ingiere
• Asociada con un mayor riesgo de anencefalia (consumo de drogas durante las 1ras 4 semanas)
• Aumenta el riesgo de deficiencias en el desarrollo neurológico:
  • Trastorno de déficit de atención
  • Dificultades de aprendizaje
  • Deterioro de la memoria

Medicamentos

Los medicamentos que están contraindicados durante el embarazo y las posibles complicaciones con las que están asociados son los siguientes:

• Antibióticos:
  • Aminoglucósidos (ototoxicidad)
  • Tetraciclinas (enfermedades dentales o sordera)
• Antihipertensivos:
  • Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) (oligohidramnios, insuficiencia renal)
  • Antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA) (displasia renal)
• Anticonvulsivos: fenitoína o ácido valproico (dismorfia facial, defectos del tubo neural, cardiopatía congénita)
• Medicamentos psiquiátricos: litio (anomalías cardíacas, incluida la anomalía de Ebstein)
• Isotretinoína (anomalías faciales, cardiopatía congénita, defectos del tubo neural)
• Warfarina (anomalías esqueléticas)
• Talidomida (amelia/meromelia y trastornos cardíacos)
• Dietilestilbestrol (adenocarcinoma vaginal de células claras)

Infecciones

• Las infecciones del tracto urinario durante el embarazo aumentan el riesgo de bajo peso al nacer, parto prematuro, sepsis, neumonía y aborto espontáneo.
• Infección por rubéola durante el embarazo:
  • Puede conducir a una tríada clásica de cataratas, sordera y conducto arterioso persistente
  • También puede presentarse con glaucoma, microftalmia, estenosis de la arteria pulmonar, discapacidad intelectual, microcefalia o hepatomegalia
• Las infecciones de transmisión sexual pueden causar varios problemas durante el embarazo:
  • Gonorrea y/o clamidia:
    • Mayor riesgo de aborto espontáneo y parto prematuro
    • La infección congénita puede causar conjuntivitis, neumonía y sepsis.
  • Sífilis:
    • Aumenta el riesgo de aborto espontáneo y a menudo resulta en muerte fetal
    • La sífilis congénita puede causar sordera, deformidades esqueléticas, ictericia y anomalías faciales.