Defeitos Congénitos Teratogénicos

Epidemiologia

• Taxa de incidência de malformações: 4%–6%
  • 2%–3% de todos os recém-nascidos
  • 2%–3% das crianças com < 5 anos de idade
• As malformações são a causa mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de mortalidade infantil (aproximadamente 21%) e a principal causa de deficiência.
• Só é conhecida uma causa direta em 40%–60% casos:
  • 15%: fatores genéticos (e.g., anomalias cromossómicas e mutações)
  • 10%: agentes teratogénicos
  • 20%–25%: combinação de fatores genéticos e de fatores externos
  • 0,5%–1%: desenvolvimento de gémeos

Classificação

Malformações primárias:

• Ocorrem durante a organogénese (3ª à 8ª semana de gestação)
• Insuficiência orgânica completa ou parcial
• Defeitos estruturais (e.g., agenesia)

Malformações secundárias:

• Ocorrem por destruição ou alteração de órgãos já em desenvolvimento
• E.g., atrésia intestinal, defeitos nas bandas amnióticas

Malformações duplas ou “gémeos siameses:”

Dois fetos que cresceram juntos devido à separação incompleta do embrioblasto no estágio de blastocisto (13º dia):

• Malformação dupla simétrica: Ambos os fetos têm um conjunto completo de órgãos.
• Malformação assimétrica: A alocação desigual leva ao desenvolvimento desigual de ambos os fetos.

Terminologia

• Agenesia: órgão que não se desenvolveu
• Aplasia Aplasia Cranial Nerve Palsies: órgão desenvolve-se, mas com diferenciação anómala→ regressão ou perda de função
• Hipoplasia: órgão cresce de forma insuficiente → défices funcionais
• Hiperplasia: órgão muito grande → défices funcionais
• Displasia: diferenciação celular anómala
• Distopia: órgão que não se situa na sua localização fisiológica normal.
• Heterotopia: tecido tipicamente diferenciado e é encontrado disperso em ≥ 1 locais atípicos no corpo.
• Coristia: um termo genérico para um agregado de tecido normal mas ectópico
• Deformações: forças mecânicas que afetam o sistema locomotor (e.g., pé boto)
• Disrafismo: encerramento defeituoso do tubo neural (e.g., espinha bífida)
• Estenose: constrição dentro de um órgão oco
• Atrésia: ausência ou oclusão do lúmen de um órgão oco
• As síndromes incluem múltiplas malformações com a mesma causa e numa combinação característica (e.g., síndrome de Down).
• Persistência: existência continuada de um órgão ou parte de um órgão que, fisiologicamente, só existe por um período limitado durante o desenvolvimento embrionário
• Associação: aparecimento frequente de ≥ 2 malformações com causa compartilhada desconhecida

Fisiopatologia

O desenvolvimento de malformações varia ao longo dos diferentes estágios do desenvolvimento embriológico/fetal, sendo referido como uma vulnerabilidade fase dependente.

• Gametopatia: comprometimento pré-concepcional do gâmeta materno ou paterno → defeitos cromossómicos estruturais ou numéricos → aborto
• Blastopatia: deficiências do blastocisto fertilizado (dias 1-14 de gestação) → falha na implantação, malformações duplas ou gémeos idênticos
• Embriopatia: todas as deficiências dos órgãos durante a organogénese (semanas 2-8):
  • Alta vulnerabilidade a agentes teratogénicos
  • SNC, tubo neural (semanas 3 a 32-40) → defeitos do tubo neural, como espinha bífida e deficiência mental
  • Coração (semanas 3 a 7-9) → tronco arterioso comum, defeito do septo auricular e ventricular
  • Extremidades (semanas 4 a 6–9) → ausência parcial ( meromelia Meromelia The condition when a part of the limb is missing. This occurs due to a disturbance in development during the 5th week of development. Development of the Limbs) ou ausência completa ( amelia Amelia The absence of one or both limbs, which occurs due to suspension in development during the 4th week. Development of the Limbs) de ≥ 1 extremidade
  • Orelhas (semanas 4 a 10-32) → surdez, displasia auricular ou base profunda da orelha
  • Trato respiratório (semanas 4 a 16–40) → fístulas, estenoses e atrésia
  • Sistema urogenital (semanas 4 a 16-40) → fístula do úraco, rim em ferradura
  • Trato GI (semanas 5 a 32–40) → estenoses, atrésia, deficiências rotacionais, hérnias ou onfalocelo
  • Face, lábios, palato (semanas 5–8 a 16) → fenda labiopalatina
• Fetopatia: deficiências na maturação/diferenciação de órgãos (semanas 9-38) → incapacidades funcionais

Doenças Sistémicas Maternas

• Diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus mellitus:
  • Hiperglicemia materna → hiperglicemia fetal → hiperinsulinemia fetal + hiperplasia de células das ilhotas → macrossomia → maior risco de lesões durante o parto e hipoglicemia neonatal
  • Aumento do risco de:
    • Malformações congénitas (sobretudo defeitos cardíacos e neuronais)
    • Perda fetal
    • Restrição de crescimento
    • Cetoacidose diabética
    • Mortalidade materna e perinatal
• Hipertensão → ↓ fluxo de nutrientes para o feto + ↓ fluxo sanguíneo placentário → restrição do crescimento fetal, pré-eclâmpsia, parto prematuro, descolamento de placenta Placenta A highly vascularized mammalian fetal-maternal organ and major site of transport of oxygen, nutrients, and fetal waste products. It includes a fetal portion (chorionic villi) derived from trophoblasts and a maternal portion (decidua) derived from the uterine endometrium. The placenta produces an array of steroid, protein and peptide hormones (placental hormones). Placenta, Umbilical Cord, and Amniotic Cavity e necessidade de cesariana
• Obesidade: IMC ≥ 30 kg/m²
  • ↑ Risco materno de diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus gestacional, pré-eclâmpsia e apneia do sono
  • ↑ Risco fetal de macrossomia, parto prematuro e nado morto
  • Defeitos do tubo neural, defeitos cardíacos, onfalocelo
• Doença de Graves → tireotoxicose neonatal
• Hipotiroidismo → hipotiroidismo congénito → falha no crescimento e deficiência intelectual permanente

Abuso de Substâncias

Tabagismo

• A nicotina é um forte vasoconstritor → ↓ fluxo sanguíneo uterino e placentário → ↓ suprimento sanguíneo fetal
• Aumenta significativamente o risco de:
  • Aborto espontâneo
  • Nascimento prematuro
  • Descolamento prematuro da placenta Placenta A highly vascularized mammalian fetal-maternal organ and major site of transport of oxygen, nutrients, and fetal waste products. It includes a fetal portion (chorionic villi) derived from trophoblasts and a maternal portion (decidua) derived from the uterine endometrium. The placenta produces an array of steroid, protein and peptide hormones (placental hormones). Placenta, Umbilical Cord, and Amniotic Cavity
  • Síndrome de morte súbita infantil (SMSI)
  • Asma ASMA Autoimmune Hepatitis
  • Infeções respiratórias superiores
  • Fissuras orofaciais
  • Baixo peso ao nascimento
• Aumenta moderadamente o risco de:
  • Transposição das grandes artérias
  • Defeito do septo auricular
  • Estenose pulmonar
  • Tronco arterioso comum

Abuso de álcool

Abuso de álcool → distúrbio do espectro alcoólico fetal (FASD, pela sigla em inglês)/síndrome alcoólica fetal (extremidade grave do espectro dos defeitos relacionados com o álcool)

• Aproximadamente 1 em 100 crianças tem FASD.
• Principal causa de deficiência intelectual prevenível
• A atividade da álcool desidrogenase é menor no fígado fetal → o líquido amniótico atua como reservatório para o álcool → o etanol e acetaldeído alteram o desenvolvimento fetal
• A mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome grave é a síndrome alcoólica fetal caracterizada por anomalias congénitas, atraso do crescimento, deficiência intelectual e características craniofaciais típicas:
  • Fissuras palpebrais curtas
  • Face média plana e pequena
  • Filtro nasolabial longo e plano
  • Borda do lábio superior fina
  • Circunferência da cabeça pequena
  • Abertura ocular pequena

Opioides

• O uso de opioides aumenta o risco de:
  • Restrição de Crescimento Fetal (RCF)
  • Descolamento prematuro da placenta Placenta A highly vascularized mammalian fetal-maternal organ and major site of transport of oxygen, nutrients, and fetal waste products. It includes a fetal portion (chorionic villi) derived from trophoblasts and a maternal portion (decidua) derived from the uterine endometrium. The placenta produces an array of steroid, protein and peptide hormones (placental hormones). Placenta, Umbilical Cord, and Amniotic Cavity
  • Parto pré-termo
  • Morte fetal
  • Defeitos do tubo neural
  • Defeitos cardíacos
  • Gastrosquise
• Assim que nascem, os bebés apresentam síndrome de abstinência neonatal.

Marijuana

• Associada a uma série de efeitos adversos na gravidez, independentemente de ser fumada ou ingerida
• Associada a um risco aumentado de anencefalia (uso de drogas durante as 1ª e 4 semanas)
• Aumenta o risco de deficiências do neurodesenvolvimento:
  • PHDA – Perturbação de Hiperatividade e Défice de Atenção
  • Dificuldades de aprendizagem
  • Alterações da memória

Fármacos

Os fármacos contraindicados durante a gravidez e as possíveis complicações a que estão associados são os seguintes:

• Antibióticos:
  • Aminoglicosídeos (ototoxicidade)
  • Tetraciclinas (doenças dentárias ou surdez)
• Anti-hipertensores:
  • Inibidores da ECA (oligohidrâmnios, insuficiência renal)
  • ARAs (displasia renal)
• Anticonvulsivantes: fenitoína ou ácido valproico (dismorfia facial, defeitos do tubo neural, cardiopatia congénita)
• Fármacos psiquiátricos: lítio (anomalias cardíacas, incluindo anomalia de Ebstein)
• Isotretinoína (anomalias faciais, cardiopatia congénita, defeitos do tubo neural)
• Varfarina (anomalias esqueléticas)
• Talidomida ( amelia Amelia The absence of one or both limbs, which occurs due to suspension in development during the 4th week. Development of the Limbs/ meromelia Meromelia The condition when a part of the limb is missing. This occurs due to a disturbance in development during the 5th week of development. Development of the Limbs e distúrbios cardíacos)
• Dietilestilbestrol (adenocarcinoma vaginal de células claras)

Infeções

• As infeções do trato urinário durante a gravidez aumentam o risco de baixo peso ao nascimento, parto prematuro, sépsis, pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia e aborto espontâneo.
• Infeção por rubéola durante a gravidez:
  • Pode levar à tríade clássica de catarata, surdez e persistência do canal arterial
  • Também pode apresentar glaucoma Glaucoma Glaucoma is an optic neuropathy characterized by typical visual field defects and optic nerve atrophy seen as optic disc cupping on examination. The acute form of glaucoma is a medical emergency. Glaucoma is often, but not always, caused by increased intraocular pressure (IOP). Glaucoma, microftalmia, estenose da artéria pulmonar, défice intelectual, microcefalia ou hepatomegalia
• As infeções sexualmente transmissíveis podem causar vários problemas na gravidez:
  • Gonorreia e/ou clamídia:
    • Aumento do risco de aborto espontâneo e parto prematuro
    • A infeção congénita pode causar conjuntivite, pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia e sépsis.
  • Sífilis:
    • Aumenta o risco de aborto espontâneo e muitas vezes resulta em nado morto
    • A sífilis congénita pode causar surdez, deformidades esqueléticas, icterícia e anomalias faciais.