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Cryptosporidium/Cryptosporidiosis

O Cryptosporidium é um protozoário intracelular e uma importante causa de diarreia infeciosa. A infeção é transmitida por via fecal-oral e causada pela ingestão de oocistos de Cryptosporidium; a fonte mais comum de surtos é a água contaminada. O Cryptosporidium afeta as células epiteliais intestinais; a infeção apresenta-se com diarreia aquosa, náuseas, dores abdominais agudas e possivelmente febre. A doença é tipicamente autolimitada (cerca de 10-14 dias) em doentes imunocompetentes, mas pode ser crónica e mais grave em doentes imunocomprometidos (possivelmente resultando em má absorção, desidratação e desperdício). A criptosporidiose é uma das infeções oportunistas que podem ocorrer em indivíduos com SIDA, resultando em colangiopatia por SIDA. O diagnóstico envolve microscopia, imunoensaios ou testes PCR de amostras fecais. O tratamento é principalmente de suporte, utilizando o agente antiparasitário nitazoxanida na doença grave.

Última atualização: May 20, 2023

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Características Gerais do Cryptosporidium

  • Género Cryptosporidium: 
    • Protozoário parasita apicomplexo
    • > 30 espécies
    • Espécies clinicamente relevantes (causam > 90% das infeções humanas):
      • Cryptosporidium hominis (anteriormente, C. parvum genótipo 1)
      • Cryptosporidium parvum (anteriormente, C. parvum genótipo 2)
  • Provoca a criptosporidiose
  • Transmissão fecal-oral
  • O ciclo de vida requer apenas um único hospedeiro (monoxeno).
  • O organismo não se multiplica fora do hospedeiro.
  • Os oocistos existem em 2 formas morfológicas:
    • Estruturas de paredes finas, que permanecem no hospedeiro e causam autoinoculação (infeção das células hospedeiras próximas)
    • Estruturas de parede espessa, que saem do hospedeiro pelas fezes
  • As infeções são zoonóticas ou antroponóticas.

Epidemiologia e Fatores de Risco

Epidemiologia

  • Importante causa de diarreia em todo o mundo tanto em crianças como em adultos
  • 2ª causa mais comum de diarreia moderada a grave em crianças com < 24 meses, em África e na Ásia
  • Incidência por idade:
    • Mais comum: crianças < 5 anos
    • 2ª mais comum: mulheres em idade fértil
    • Pouco frequente em adultos imunocompetentes em países desenvolvidos
  • Seroprevalência (isto é, criptosporidiose em algum momento da vida) nos EUA: estimada em 25%-35%
  • Grupos com prevalência crescente:
    • Doentes imunocomprometidos
    • Produtores de lacticínios
  • A infeção é mais comum em:
    • Climas/condições quentes:
      • Nos EUA, as infeções atingem o seu pico em Julho-Setembro.
      • No Reino Unido, as infeções atingem o seu pico na primavera (associadas a C. parvum e animais de quinta) e outono (associadas a C. hominis e águas para fins recreativos).
    • Períodos chuvosos em zonas endémicas

Fatores de risco

  • Sobrelotação
  • Más condições sanitárias (locais de defecação abertos)
  • Contacto com animais infetados
  • Consumo de água não filtrada e não tratada
  • Engolir água para fins recreativos contaminada (i.e. de piscinas)
  • Exposição a material fecal através do contacto sexual
  • Imunossupressão/imunodeficiências, incluindo:
    • Doentes com VIH com contagem de CD4 < 100 células/μL
    • Doentes sob terapêutica imunossupressora/ recetores de transplante de órgãos
    • Neoplasia
    • Hipogamaglobulinemia

Fisiopatologia

Reservatórios

  • C. hominis infeta principalmente seres humanos
  • C. parvum infeta principalmente seres humanos e outros mamíferos, particularmente o gado
  • Outras espécies de Cryptosporidium infetam:
    • Humanos
    • Outros mamíferos (gado, roedores, gatos, cães e porquinhos-da-índia)
    • Pássaros
    • Répteis e peixes

Transmissão

A transmissão faz-se pela via fecal-oral. A ingestão de oocistos de Cryptosporidium inicia a infeção. As diferentes fontes de transmissão são:

  • Água contaminada:
    • Fontes comuns:
      • Piscinas (surtos associados a água para fins recreativos)
      • Água potável contaminada
      • Lagoas naturais
    • Responsável por surtos comunitários e diarreia do viajante
    • Os oocistos estão presentes na maioria das massas de água de superfície.
    • A erradicação de oocistos é difícil porque são resistentes a um elevado número de desinfetantes, incluindo o cloro.
  • Contacto entre pessoas: 
    • Espalha-se normalmente entre:
      • Membros do agregado familiar
      • Parceiros sexuais
      • Crianças em creches
      • Cuidadores de crianças nos grupos etários suscetíveis
      • Profissionais de saúde
    • O C. hominis e C. parvum estão ambos envolvidos na transmissão entre pessoas.
  • Contacto animal: 
    • Exposição a fezes de animais infetados com oocistos
    • Espalha-se normalmente entre:
      • Estudantes veterinários
      • Produtores de leite
  • Comida contaminada: 
    • Exposição menos comum do que os surtos com origem em água
    • Foram relatados surtos na literatura em associação com:
      • Alimentos crus
      • Leite de cabra e de vaca não pasteurizado
      • Sidra de maçã
      • Carne grelhada

Ciclo de vida

A infeção é iniciada pela ingestão de oocistos totalmente esporulados e resistentes ao ambiente.

  1. Oocistos ativados no estômago e intestino superior → excistação, libertação de 4 esporozoítos móveis
  2. Os esporozoítos penetram na camada mucosa e fixam-se aos enterócitos da bordadura em escova.
  3. Forma-se um vacúolo à volta do parasita:
    • Localizado dentro da membrana plasmática da célula hospedeira, mas fora do citoplasma
    • Desencadeia a diferenciação dos esporozoítos em trofozoítos
  4. A reprodução assexuada (mitose) no vacúolo leva à formação de um meronte de tipo I, que acaba por produzir 6-8 merozoítos de tipo I (semelhantes aos esporozoítos).
  5. Os merozoítos escapam do vacúolo e:
    • Ou continuam o ciclo de reprodução assexuada: fixam-se aos enterócitos → formação de vacúolos → meronte do tipo I → merozoítos
    • Ou entram no ciclo de reprodução sexuada: formação de um meronte de tipo II → produção de 4 merozoítos de tipo II
  6. Merozoítos de tipo II:
    • Infetam enterócitos próximos
    • Formam um gâmeta indiferenciado, que eventualmente produz uma das seguintes opções:
      • Macrogamonte (fêmea)
      • Microgamonte (macho)
  7. O microgamonte lança ≥ 16 microgametas, cada um dos quais fertiliza uma macrogamonte para formar um zigoto diploide.
  8. O zigoto diploide diferencia-se num oocisto, que pode ser de:
    • Parede fina (20%) → permanece no hospedeiro e causa autoinfeção (infeção das células hospedeiras próximas)
    • Parede espessa (80%) → excretado do hospedeiro nas fezes
Ciclo de vida do cryptosporidium

Ciclo de vida do Cryptosporidium: O oocisto (A) rompe-se, libertando esporozoítos (B) que se implantam na bordadura em escova dos enterócitos. O esporozoíto desenvolve-se num trofozoíto (C), que cresce e amadurece até se tornar um meronte do tipo I (D) e (E). O meronte tipo I liberta merozoítos, que se implantam em enterócitos próximos e podem desenvolver-se novamente em merontes tipo I (reprodução assexuada) ou merontes tipo II (entrando no ciclo de reprodução sexuada). Estes merontes de tipo II (F) libertam os merozoítos que se implantam e amadurecem em gamontes indiferenciados. Em seguida, estes irão diferenciar-se num microgamonte (G, o masculino) ou num macrogamonte (H, a feminino). O microgamonte liberta microgametas que fertilizam o macrogamonte, criando um zigoto (I). O zigoto amadurece, ou num oocisto de parede espessa (J, que é excretado pelo hospedeiro nas fezes), ou num oocisto de parede fina (K, que permanece no lúmen GI e liberta esporozoítos que continuam a infetar os enterócitos próximos).

Imagem por Lecturio.

Patogénese

O cryptosporidium causa diarreia secretora associada a má absorção.

  • Localização do parasita:
    • Implanta-se nas células epiteliais intestinais (enterócitos)
    • Intracelular, mas extracitoplasmático
  • Implantação dos parasitas → distorção das microvilosidades (pode causar inflamação) → interfere com a absorção e secreção → diarreia secretora
  • Os achados típicos incluem:
    • Aumento da permeabilidade intestinal/ redução da função de barreira
    • Secreção de cloretos
    • Hiperplasia críptica
    • Atrofia vilositária → ↓ área de superfície absorvente
    • Má absorção de glicose
  • Extensão da doença:
    • Doentes imunocompetentes → A infeção é tipicamente limitada ao intestino delgado.
    • Doentes imunocomprometidos → a infeção pode envolver:
      • Trato biliar e fígado
      • Pâncreas
      • Mucosa gástrica
      • Trato respiratório

Apresentação clínica

Espectro da doença

  • Assintomático
  • Diarreia ligeira: diarreia autolimitada
  • Grave: enterite significativa, potencialmente com envolvimento extraintestinal

Curso da doença

  • Período de incubação: cerca de 5-10 dias
  • Tipicamente, dura 10-14 dias (autolimitado)
  • Pode tornar-se crónico em doentes imunocomprometidos

Sintomas

A criptosporidiose sintomática apresenta-se com:

  • Diarreia:
    • Mais comum: profusa e aquosa (até 25 L/dia) → pode levar à depleção de volume
    • Intermitente ou contínua
  • Mal-estar
  • Náuseas
  • Anorexia
  • Dor abdominal em cólica
  • Febre de grau baixo
  • Os doentes imunocomprometidos podem também apresentar doenças extraintestinais:
    • Colecistite
    • Colangite
    • Hepatite
    • Pancreatite
    • Doença pulmonar

Complicações

A criptosporidiose está associada às seguintes complicações (mais frequentemente em doentes imunocomprometidos):

  • Sequelas a longo prazo (os sintomas persistem após a resolução da infeção aguda):
    • Dor abdominal
    • Diarreia
    • Síndrome do intestino irritável (SII)
    • Perda de peso
    • Dores articulares
    • Dor ocular
    • Cefaleias e tonturas
    • Fadiga
  • Colangiopatia da SIDA: 
    • Infeção crónica do trato biliar → inflamação crónica → estenose e obstrução biliar
    • O Cryptosporidium é o agente patogénico mais comum.
    • Pode progredir para colangite esclerosante → colestase e insuficiência hepática
    • Aumenta o risco de colangiocarcinoma

Diagnóstico

A análise das fezes não testa a presença de criptosporidiose de forma rotineira, a menos que estejamos perante um surto de diarreia. Se suspeita, solicitar testes específicos para o Cryptosporidium, quando as amostras são enviadas para o laboratório.

Métodos de diagnóstico

  • Microscopia com coloração resistente aos ácidos pela técnica de Ziehl-Neelsen modificada (MZN, pela sigla em inglês):
    • Procura de oocistos parasitas
    • Os oocistos coram de vermelho ou rosa.
    • 4-6 μm em diâmetro
  • Técnica de imunofluorescência direta (IFD): 
    • Os anticorpos marcados com fluoresceína são dirigidos contra os antigénios da parede celular dos oocistos
    • Considerado o gold standard no diagnóstico da criptosporidiose
  • Técnica de imunoabsorção enzimática (ELISA, pela sigla em inglês): 
    • Frequentemente utilizada em investigações epidemiológicas
    • Não é tão sensível como a PCR
  • Reação em cadeia da polimerase (PCR, pela sigla em inglês): 
    • Altamente sensível
    • Pode distinguir os diferentes genótipos do Cryptosporidium.
    • É uma ferramenta útil nas investigações epidemiológicas.
  • Histopatologia de Cryptosporidium (coloração de H&E):
    • Aspeto basófilo
    • Solitários ou ocorrem em aglomerados
    • Presente na bordadura em escova da superfície da mucosa
    • Tipicamente, menos sensível que o exame de fezes, uma vez que as infeções podem ser focais por todo o intestino
  • Amostras de teste:
    • Fezes:
      • Mais comum; tipicamente 1ª amostra pedida
      • A recolha de amostras durante 3 dias aumenta a sensibilidade porque a excreção de oocistos é intermitente.
    • Aspirado duodenal
    • Secreções biliares
    • Biópsia do tecido gastrointestinal afetado
    • Secreções respiratórias

Imagiologia

  • Achados não específicos, mas podem ajudar no diagnóstico
  • A TC, radiografia abdominal ou a ecografia abdominal podem apresentar:
    • Distensão das ansas intestinais
    • Níveis hidroaéreos
    • Vesícula biliar aumentada
    • Ductos biliares dilatados ou irregulares
  • Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) ou colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM):
    • Considerar quando há suspeita de doença biliar
    • Pode permitir intervenção terapêutica simultânea

Teste sorológico

Em casos com diarreia significativa:

  • Eletrólitos (avaliar a necessidade de reposição de volume, estado do volume)
  • Testes de função hepática/enzimas pancreáticas (avaliar o potencial envolvimento hepático/pancreático)
  • Teste de VIH em doentes com criptosporidiose prolongada

Tratamento e Prevenção

Tratamento

A maioria dos doentes são assintomáticos ou têm uma doença ligeira. O tratamento de suporte é a principal abordagem.

  • Substituição de fluidos e eletrólitos → para compensar a perda de volume devido à diarreia grave, incluindo:
    • Reposição de volume (oral ou IV)
    • Eletrólitos (sódio, potássio e bicarbonato)
    • Glucose
  • Suporte nutricional:
    • Dieta sem lactose até à recuperação
    • Considerar nutrição parentérica em doentes com persistência crónica dos sintomas (> 4-6 semanas), que está associada à caquexia.
  • Agentes antidiarreicos (administrados em caso de perda excessiva de fluidos):
    • Loperamida (Imodium®)
    • Combinação de difenoxilato e atropina (Lomotil®)
    • Tintura de ópio
    • Octreótido (se criptosporidiose crónica)
  • Agente antiparasitário (nitazoxanida):
    • O único medicamento aprovado pela FDA nos EUA para o tratamento da criptosporidiose
    • Tipicamente reservado para a doença grave e doentes imunocomprometidos
    • Inibe o crescimento de trofozoítos Cryptosporidium
    • Diminui a duração da diarreia
    • Diminui a mortalidade em crianças subnutridas
    • Indicado em adultos e crianças > 12 meses de idade

Tratamento de doentes imunocomprometidos

A criptosporidiose é uma das infeções oportunísticas que podem ocorrer em doentes com VIH.

  • Iniciar teraêutica de suporte
  • Continuar (ou iniciar) a terapêutica antirretroviral (TAR) para restaurar a função imunológica:
    • É muitas vezes necessário para eliminar a infeção
    • Os inibidores da aspartil protease têm um efeito benéfico direto no ciclo de vida do Cryptosporidium.
  • Administrar terapêutica antiparasitária:
    • Nitazoxanida:
      • Menos eficaz em doentes imunocomprometidos
      • Pode ser administrada em doentes com doença grave ou sintomas persistentes, que não respondem a outras terapêuticas
    • Paromomicina:
      • Um aminoglicosídeo inabsorvível com actividade parcial contra o Cryptosporidium
      • Usado se a nitazoxanida estiver contraindicada
    • Azitromicina:
      • Pode ser administrada em combinação com nitazoxanida ou paromomicina
      • Proporciona alívio sintomático
  • O tratamento da colangiopatia da SIDA pode incluir:
    • Colecistectomia (se colecistite acalculosa)
    • CPRE com esfíncterotomia biliar (se colangite esclerosante)
    • Colocação de stent por via endoscópica (se estenose biliar)
    • Ácido ursodeoxicólico (se colestase intra-hepática)

Prevenção

  • Água:
    • Monitorizar regularmente as fontes comuns envolvidas na transmissão, especialmente a água potável.
    • Consumir água filtrada.
    • Evitar a ingestão de água para uso recreativo (e.g., piscinas).
  • Boas práticas de higiene
  • Usar luvas enquanto se manuseia fraldas sujas em ambientes de creche/hospitalar.
  • Os doentes infetados devem ser instruídos para a prevenção da propagação da doença:
    • Evitar a água para uso recreativo até 2 semanas após a resolução dos sintomas.
    • Efetuar uma excelente lavagem das mãos. (Nota: Os higienizadores à base de álcool não são eficazes contra o Cryptosporidium).
  • As populações em risco devem limitar a exposição, evitando o contacto com fontes públicas ou comuns de transmissão.

Diagnóstico diferencial

  • Giardiasis: doença diarreica causada pelo protozoário Giardia lamblia. O espectro da doença varia de assintomática a diarreia severa e má absorção. A maioria dos doentes apresenta diarreia, distensão abdominal, dor abdominal, náuseas, vómitos e esteatorreia com cheiro fétido. Diagnosticada pela IFD e microscopia de fezes. O tratamento inclui terapêutica de suporte e antimicrobiana.
  • Enterite por rotavírus: causa comum de diarreia na população pediátrica. A enterite por rotavírus apresenta-se com vómitos, febre e diarreia aquosa. Diagnosticada por ensaios imunológicos e PCR. O tratamento é principalmente de suporte, o que pode incluir fluidos EV em casos de desidratação grave.
  • Microsporidiose: Microsporidios são organismos intracelulares obrigatórios (recentemente reclassificados como fungos) que infetam principalmente indivíduos imunocomprometidos. A microsporidiose apresenta-se clinicamente com diarreia aquosa, dor abdominal, febre e inflamação ocular. Os sintomas podem tornar-se crónicos e levar à má absorção e à perda de peso. O diagnóstico é confirmado pelo exame microscópico das amostras de fezes colhidas. A doença é tratada com administração de agentes antifúngicos como o albendazol.
  • Ciclosporiose: infeção causada pela Cyclospora cayetanensis, um protozoário intracelular obrigatório que causa doença GI. A doença causa diarreia aquosa, que pode durar semanas a meses se não for tratada. O diagnóstico é realizado através da identificação de oocistos em amostras de fezes. O tratamento inclui terapêutica antimicrobiana, como o trimetoprim-sulfametoxazol.
  • Diarreia do viajante: gastroenterite geralmente causada por bactérias, vírus ou parasitas na água local, tais como Escherichia coli enterotoxigénica (ETEC), Campylobacter ou norovírus. (Nota: O cryptosporidium também pode causar diarreia do viajante.) Os sintomas ocorrem após o consumo de água ou alimentos contaminados e incluem diarreia aquosa, mal-estar e cólicas abdominais. O diagnóstico é clínico e a doença é autolimitada.
  • Doença celíaca: doença autoimune que resulta na inflamação da mucosa e atrofia das vilosidades no intestino delgado; causada pela ingestão de glúten. Os sintomas incluem distensão abdominal e diarreia com cheiro fétido. Os doentes também podem ter deficiências nutricionais e perda de peso devido à má absorção. O diagnóstico é estabelecido com marcadores serológicos e biópsia do intestino delgado. O tratamento requer uma dieta rigorosa sem glúten.
  • Doença inflamatória intestinal: inclui a doença de Crohn e a colite ulcerosa. A doença inflamatória intestinal é caracterizada pela inflamação crónica do trato gastrointestinal, devido a uma resposta imunitária mediada por células à mucosa gastrointestinal. Os sintomas incluem diarreia, dor abdominal, perda de peso e manifestações extraintestinais. O diagnóstico realiza-se com base na imagem, endoscopia e biópsia. O tratamento envolve corticoesteroides, aminossalicilatos, imunomoduladores e agentes biológicos.
  • Intolerância à lactose: intolerância a alimentos que contêm lactose devido ao défice de lactase. Os sintomas incluem dores abdominais agudas, distensão abdominal, náuseas e diarreia após a ingestão de lactose. O diagnóstico baseia-se na associação com alimentos que contêm lactose e no teste respiratório de intolerância à lactose. O tratamento inclui a restrição da lactose na dieta e a substituição enzimática.

Referências

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  2. Leder, K., Weller, P. F. (2022). Cryptosporidiosis: epidemiology, clinical manifestations, and diagnosis. UpToDate. Retrieved September 8, 2022, from https://www.uptodate.com/contents/cryptosporidiosis-epidemiology-clinical-manifestations-and-diagnosis
  3. Leder, K., Weller, P. F., (2022). Cryptosporidiosis: treatment and prevention. UpToDate. Retrieved September 8, 2022, from https://www.uptodate.com/contents/cryptosporidiosis-treatment-and-prevention
  4. Afdhal, N. H., Gandhi, R. T. (2021). AIDS cholangiopathy. UpToDate. Retrieved September 8, 2022, from https://www.uptodate.com/contents/aids-cholangiopathy
  5. Leitch, G. J., He, Q. (2011). Cryptosporidiosis—an overview. Journal of Biomedical Research, 25(1), 1–16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3368497/
  6. Caravedo, M. A., Tanabe, M. B., White, A. C. (2022). Cryptosporidiosis. Medscape. Retrieved June 4, 2022, from https://emedicine.medscape.com/article/215490-overview

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