Cryptosporidium/Criptosporidiosis

Características Generales de Cryptosporidium

• Género Cryptosporidium: 
  • Parásito protozoario apicomplejo
  • > 30 especies
  • Especies clínicamente relevantes (causan > 90% de infecciones humanas):
    • Cryptosporidium hominis (anteriormente, C. parvum genotipo 1)
    • Cryptosporidium parvum (anteriormente, C. parvum genotipo 2)
• Causa la enfermedad criptosporidiosis
• Transmisión fecal-oral
• El ciclo de vida requiere un único huésped (monoxeno).
• El organismo no se multiplica fuera del huésped.
• Los ooquistes existen en 2 formas morfológicas:
  • Estructuras de paredes finas, que permanecen en el huésped y causan autoinoculación (infección de células huéspedes cercanas).
  • Estructuras de paredes gruesas, que salen del huésped en las heces.
• Las infecciones son zoonóticas o antroponóticas.

Epidemiología y Factores de Riesgo

Epidemiología

• Causa importante de diarrea en niños y adultos a nivel mundial
• 2da causa más frecuente de enfermedad diarreica moderada a severa en niños menores de 24 meses en África y Asia.
• Incidencia por edad:
  • Más común: niños < 5 años
  • 2da más frecuente: mujeres en edad fértil
  • Poco frecuente en adultos inmunocompetentes de países desarrollados
• Seroprevalencia (es decir, criptosporidiosis en algún momento de la vida) en EE.UU: estimada en un 25%-35%.
• Grupos con mayor prevalencia:
  • Pacientes inmunocomprometidos
  • Productores de lácteos
• La infección es más frecuente en:
  • Climas/condiciones cálidos:
    • Las infecciones en EE.UU. alcanzan su pico en julio-septiembre.
    • Las infecciones en el Reino Unido alcanzan su pico en primavera (asociadas a C. parvum y animales de granja) y otoño (asociadas a C. hominis y aguas recreativas).
  • Periodos lluviosos en zonas endémicas

Factores de riesgo

• Hacinamiento
• Condiciones sanitarias deficientes (defecación al aire libre)
• Contacto con animales infectados
• Consumo de agua no filtrada ni tratada
• Ingesta de agua recreativa contaminada (por ejemplo, de piscinas)
• Exposición a materia fecal por contacto sexual
• Inmunosupresión/inmunodeficiencias, incluyendo:
  • Pacientes con infección por VIH con recuento de CD4 < 100 células/μL.
  • Terapia inmunosupresora/pacientes trasplantados de órganos
  • Cáncer
  • Hipogammaglobulinemia

Fisiopatología

Reservorios

• C. hominis infecta principalmente a los humanos
• C. parvum infecta principalmente a los seres humanos y a otros mamíferos, en particular al ganado.
• Otras especies de Cryptosporidium infectan:
  • Humanos
  • Otros mamíferos (ganado, roedores, gatos, perros y cobayos)
  • Pájaros
  • Reptiles y peces

Transmisión

La transmisión se produce por vía fecal-oral. La ingestión de ooquistes de Cryptosporidium inicia la infección. Las diferentes fuentes de transmisión son:

• Agua contaminada:
  • Fuentes comunes:
    • Piscinas (brotes asociados a aguas recreativas)
    • Agua potable contaminada
    • Estanques naturales
  • Responsable de brotes comunitarios y diarrea del viajero
  • Los ooquistes están presentes en la mayoría de las masas de agua superficiales.
  • La erradicación de los ooquistes es difícil porque son resistentes a un gran número de desinfectantes, incluido el cloro.
• Contacto de persona a persona: 
  • Comúnmente se propaga entre:
    • Miembros del hogar
    • Parejas sexuales
    • Niños en guarderías
    • Cuidadores de niños en los grupos de edad susceptibles
    • Trabajadores de la salud
  • Tanto C. hominis como C. parvum están implicados en la transmisión de persona a persona.
• Contacto animal: 
  • Exposición a heces de animales infectados con ooquistes
  • Comúnmente se propaga entre:
    • Estudiantes de veterinaria
    • Productores de lácteos
• Comida contaminada: 
  • La exposición es menos frecuente que los brotes transmitidos por el agua
  • Se han notificado brotes en la literatura en asociación con:
    • Productos crudos
    • Leche de cabra y vaca no pasteurizada
    • Sidra de manzana
    • Carne asada

Ciclo Vital

La infección se inicia por la ingesta de ooquistes completamente esporulados y resistentes al ambiente.

1. Ooquistes activados en el estómago y la parte superior del intestino → exquistación, liberación de 4 esporozoítos móviles
2. Los esporozoítos penetran en la capa mucosa y se adhieren a los enterocitos con borde en cepillo.
3. Se forma una vacuola alrededor del parásito:
   • Se localiza dentro de la membrana plasmática de la célula huésped pero fuera del citoplasma
   • Desencadena la diferenciación de los esporozoítos en trofozoítos .
4. La reproducción asexual (mitosis) dentro de la vacuola conduce a la formación de un meronte de tipo I, que finalmente produce 6-8 merozoítos de tipo I (similares a los esporozoítos).
5. Los merozoítos escapan de la vacuola y siguen cualquiera de los dos caminos:
   • Continúan los ciclos de reproducción asexual: se adhieren a los enterocitos → formación de vacuolas → merontes de tipo I → merozoítos.
   • Entran en el ciclo de reproducción sexual: forman un meronto de tipo II → producen 4 merozoítos de tipo II
6. Merozoítos de tipo II:
   • Infectan los enterocitos cercanos
   • Forman un gameto indiferenciado que finalmente produce solo uno de los siguientes:
     • Macrogamonte (hembra)
     • Microgamonte (macho)
7. El microgamonte libera ≥ 16 microgametos, cada uno de los cuales fecunda a un macrogamonte para formar un cigoto diploide.
8. El cigoto diploide se diferencia en un ooquiste, que puede ser:
   • Pared fina (20%) → permanece en el huésped y causa autoinfección (infección de células huéspedes cercanas).
   • Pared gruesa (80%) → excretado por el huésped en las heces.

Patogénesis

Cryptosporidium causa diarrea secretora asociada a malabsorción.

• Localización del parásito:
  • Se implanta en las células intestinales epiteliales (enterocitos)
  • Intracelular pero extracitoplasmática
• Implantación parasitaria → distorsión de las microvellosidades (puede causar inflamación) → interfiere en la absorción y secreción → diarrea secretora.
• Los hallazgos típicos incluyen:
  • Aumento de la permeabilidad intestinal/reducción de la función de barrera
  • Secreción de cloruro
  • Hiperplasia de las criptas
  • Atrofia vellositaria → ↓ superficie de absorción.
  • Malabsorción de glucosa
• Extensión de la enfermedad:
  • Pacientes inmunocompetentes → la infección suele limitarse al intestino delgado.
  • Pacientes inmunocomprometidos → la infección puede implicar:
    • Vías biliares e hígado
    • Páncreas
    • Mucosa gástrica
    • Tracto respiratorio

Presentación Clínica

Espectro de la enfermedad

• Asintomático
• Leve: diarrea autolimitada
• Grave: enteritis importante, potencialmente con afectación extraintestinal

Curso de la enfermedad

• Periodo de incubación: aproximadamente 5-10 días
• Típicamente, dura 10-14 días (autolimitada)
• Puede cronificarse en pacientes inmunocomprometidos

Síntomas

La criptosporidiosis sintomática se presenta con:

• Diarrea:
  • Más común: profusa y acuosa (hasta 25 L/día) → puede llevar a la depleción de volumen.
  • Intermitente o continua
• Malestar
• Náuseas
• Anorexia
• Dolor abdominal tipo cólico
• Fiebre baja
• Los pacientes inmunocomprometidos también pueden presentar enfermedad extraintestinal:
  • Colecistitis
  • Colangitis
  • Hepatitis
  • Pancreatitis
  • Enfermedad pulmonar

Complicaciones

La criptosporidiosis se asocia a las siguientes complicaciones (más frecuentes en pacientes inmunocomprometidos):

• Secuelas a largo plazo (los síntomas persisten tras la resolución de la infección aguda):
  • Dolor abdominal
  • Diarrea
  • Síndrome de intestino irritable
  • Pérdida de peso
  • Artralgia
  • Dolor ocular
  • Cefaleas y mareos
  • Fatiga
• Colangiopatía del SIDA: 
  • Infección crónica en el tracto biliar → inflamación crónica → estenosis y obstrucción biliar.
  • Cryptosporidium es el patógeno más común.
  • Puede evolucionar a colangitis esclerosante → colestasis e insuficiencia hepática
  • Aumenta el riesgo de colangiocarcinoma

Diagnóstico

Los exámenes parasitológicos de heces no incluyen regularmente el descarte de criptosporidiosis, a menos que haya un brote de diarrea. Si se sospecha la presencia de Cryptosporidium, debe solicitarse una prueba específica cuando se envíen las muestras al laboratorio.

Métodos de diagnóstico

• Microscopía con tinción ácido alcohol resistente modificada de Ziehl-Neelsen:
  • Busca ooquistes parasitarios
  • Los ooquistes se tiñen de rojo o rosa.
  • 4-6 μm de diámetro
• Inmunofluorescencia directa: 
  • Anticuerpos marcados con fluoresceína dirigidos contra antígenos de la pared celular de ooquistes
  • Considerado el patrón oro en el diagnóstico de la criptosporidiosis
• Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA): 
  • De uso común en investigaciones epidemiológicas
  • No es tan sensible como la PCR
• Reacción en cadena de la polimerasa (PCR): 
  • Alta sensibilidad
  • Puede diferenciar entre los distintos genotipos de Cryptosporidium.
  • Herramienta útil en investigaciones epidemiológicas.
• Histopatología de Cryptosporidium (tinción H&E):
  • Aspecto basófilo
  • Solitarios o en grupos
  • Presente en el borde en cepillo de la superficie mucosa
  • Normalmente, es menos sensible que el examen de heces, ya que las infecciones pueden ser «irregulares» en todo el intestino.
• Muestras para análisis:
  • Heces:
    • Más común; suele ser la 1era muestra solicitada
    • La toma de muestras durante 3 días aumenta la sensibilidad porque la excreción de ooquistes es intermitente.
  • Aspirado duodenal
  • Secreciones biliares
  • Biopsia del tejido GI afectado
  • Secreciones respiratorias

Imagenología

• Hallazgos inespecíficos, pero pueden ayudar al diagnóstico
• La TC, la radiografía abdominal o el ultrasonido abdominal pueden mostrar:
  • Distensión de las asas intestinales
  • Niveles de aire-líquido
  • Vesícula biliar agrandada
  • Vías biliares dilatadas o irregulares
• Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) o colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM):
  • Considerar cuando se sospecha enfermedad biliar
  • Puede permitir una intervención terapéutica simultánea

Pruebas serológicas

En casos con diarrea importante:

• Electrolitos (evaluar la necesidad de reposición, estado de volumen)
• Pruebas de función hepática/enzimas pancreáticas (evaluar la posible afectación hepática/pancreática)
• Pruebas del VIH en pacientes con criptosporidiosis prolongada

Tratamiento y Prevención

Tratamiento

La mayoría de los pacientes son asintomáticos o presentan una enfermedad leve. El tratamiento de soporte es el enfoque principal.

• Reposición de líquidos y electrolitos → para compensar la pérdida de volumen debida a la diarrea grave, incluyendo:
  • Reposición de volumen (oral o IV)
  • Electrolitos (sodio, potasio y bicarbonato)
  • Glucosa
• Apoyo nutricional:
  • Dieta sin lactosa hasta la recuperación
  • Considerar la nutrición parenteral en pacientes con persistencia crónica de los síntomas (> 4-6 semanas), que se asocia a caquexia.
• Antidiarreicos (administrados en caso de pérdida excesiva de líquidos):
  • Loperamida
  • Combinación de difenoxilato y atropina
  • Tintura de opio
  • Octreótide (en criptosporidiosis crónica)
• Antiparasitario (nitazoxanida):
  • Único medicamento aprobado por la FDA en EE.UU. para el tratamiento de la criptosporidiosis.
  • Normalmente, se reserva para cuadros severos y para pacientes inmunocomprometidos.
  • Inhibe el crecimiento de los trofozoitos de Cryptosporidium
  • Acorta la duración de la diarrea
  • Disminuye la mortalidad en niños malnutridos
  • Indicada para adultos y niños > 12 meses de edad

Tratamiento de pacientes inmunocomprometidos

La criptosporidiosis es una de las infecciones oportunistas que pueden aparecer en pacientes con infección por VIH.

• Iniciar terapia de soporte
• Continuar (o iniciar) la terapia antirretroviral (TAR) para restablecer la función inmunológica:
  • A menudo necesaria para eliminar la infección
  • Los inhibidores de la aspartil proteasa tienen un efecto directo beneficioso sobre el ciclo de vida de Cryptosporidium.
• Administrar terapia antiparasitaria:
  • Nitazoxanida:
    • Menos efectiva en pacientes inmunocomprometidos
    • Puede administrarse a pacientes con enfermedad severa o síntomas persistentes que no responden a otros tratamientos.
  • Paromomicina:
    • Un aminoglucósido no absorbible con actividad parcial contra Cryptosporidium
    • Se utiliza si la nitazoxanida está contraindicada
  • Azitromicina:
    • Puede administrarse en combinación con nitazoxanida o paromomicina
    • Proporciona alivio sintomático
• El tratamiento de la colangiopatía del SIDA puede incluir:
  • Colecistectomía (para manejo de colecistitis acalculosa)
  • CPRE con esfinterotomía biliar (para manejo de colangitis esclerosante)
  • Colocación endoscópica de endoprótesis (para manejo de estenosis biliar)
  • Ácido ursodesoxicólico (para manejo de colestasis intrahepática)

Prevención

• Agua:
  • Vigilar regularmente las fuentes comunes implicadas en la transmisión, especialmente el agua potable.
  • Consumir agua filtrada.
  • Evitar la ingestión de aguas recreativas (por ejemplo, piscinas).
• Buenas prácticas de higiene
• Utilizar guantes para manipular pañales sucios en guarderías y hospitales.
• Los pacientes infectados deben recibir asesoramiento para evitar la propagación de la enfermedad:
  • Evitar las aguas recreativas hasta 2 semanas después de la resolución de los síntomas.
  • Realizar un excelente lavado de manos. (Nota: los desinfectantes a base de alcohol no son efectivos contra Cryptosporidium).
• Las poblaciones de riesgo deben limitar la exposición evitando el contacto con fuentes de transmisión públicas o comunes.

Diagnóstico Diferencial

• Giardiasis: enfermedad diarreica causada por el protozoario Giardia lamblia. El espectro de la enfermedad va de asintomática a diarrea severa y malabsorción. La mayoría de los pacientes presentan diarrea, distensión abdominal, dolor abdominal, náuseas, vómitos y esteatorrea fétida. Diagnosticado por inmunofluorescencia directa y microscopía de heces. El tratamiento incluye terapia de soporte y antimicrobiana.
• Enteritis por rotavirus: causa frecuente de diarrea en la población pediátrica. La enteritis por rotavirus cursa con vómitos, fiebre y diarrea acuosa. Se diagnostica mediante pruebas inmunológicas y PCR. El tratamiento es principalmente de soporte, que puede incluir líquidos intravenosos en casos de deshidratación severa.
• Microsporidiosis: Los microsporidios son organismos intracelulares obligados (recientemente reclasificados como hongos) que infectan principalmente a individuos inmunocomprometidos. La microsporidiosis se presenta clínicamente con diarrea acuosa, dolor abdominal, fiebre e inflamación ocular. Los síntomas pueden volverse crónicos y provocar malabsorción y emaciación. El diagnóstico se confirma mediante el examen microscópico de las muestras de heces recogidas. El trastorno se trata mediante la administración de agentes antifúngicos como el albendazol.
• Ciclosporiasis: infección causada por Cyclospora cayetanensis, un protozoario intracelular obligado que causa enfermedad gastrointestinal. La enfermedad provoca diarrea acuosa, que puede durar semanas o meses si no se trata. El diagnóstico se realiza mediante la identificación de ooquistes en muestras de heces. El tratamiento incluye terapia antimicrobiana, como trimetoprim-sulfametoxazol.
• Diarrea del viajero: gastroenteritis causada generalmente por bacterias, virus o parásitos presentes en el agua local, como Escherichia coli enterotoxigénica (ECET), Campylobacter o norovirus. (Nota: Cryptosporidium también puede causar diarrea del viajero.) Los síntomas aparecen tras el consumo de agua o alimentos contaminados e incluyen diarrea acuosa, malestar y calambres abdominales. El diagnóstico es clínico y la enfermedad es autolimitada.
• Enfermedad celíaca: enfermedad mediada inmunológicamente que provoca inflamación de la mucosa y atrofia de las vellosidades del intestino delgado; causada por la ingestión de gluten. Los síntomas incluyen distensión abdominal y diarrea fétida. Los pacientes también pueden presentar deficiencias nutricionales y pérdida de peso debido a la malabsorción. El diagnóstico se establece con marcadores serológicos y una biopsia del intestino delgado. El tratamiento requiere una dieta estricta sin gluten.
• Enfermedad inflamatoria intestinal: incluye la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. La enfermedad inflamatoria intestinal se caracteriza por una inflamación crónica del tracto gastrointestinal debida a una respuesta inmunológica mediada por células en la mucosa gastrointestinal. Los síntomas incluyen diarrea, dolor abdominal, pérdida de peso y manifestaciones extraintestinales. El diagnóstico se realiza por imagen, endoscopia y biopsia. El tratamiento incluye esteroides, aminosalicilatos, inmunomoduladores y agentes biológicos.
• Intolerancia a la lactosa: intolerancia a los alimentos que contienen lactosa debido a la deficiencia de lactasa. Los síntomas incluyen dolor abdominal tipo cólico, distensión abdominal, náuseas y diarrea después de ingerir lactosa. El diagnóstico se basa en la asociación con alimentos que contienen lactosa y en una prueba de hidrógeno en aliento de tolerancia a la lactosa. El tratamiento incluye la restricción de lactosa en la dieta y la sustitución de enzimas.