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Ciclo do Ácido Cítrico

O ciclo do ácido cítrico, também conhecido como ciclo do ácido tricarboxílico (TCA pela sigla em inglês) ou ciclo de Krebs, é um conjunto cíclico de reações que ocorre na matriz mitocondrial. O ciclo do TCA é a continuação de qualquer via metabólica que produza piruvato, que é convertido no seu substrato principal, acetil-CoA. O ciclo do TCA oxida o acetil-CoA e produz 2 CO2, GTP, 3 NADH + H+, e FADH2. Os seus produtos finais (NADH + H+ e FADH2) passam para a cadeia transportadora de eletrões para produzir um total de 10 ATP por ciclo.

Última atualização: 25 Feb, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Funções

Produção de energia

  • Produção direta de guanosina trifosfato (GTP) (equivalente a adenosina trifosfato [ATP])
  • NADH + H+ e FADH2 produzem ATP na cadeia respiratória.

Centro anfibólico

O ciclo do ácido cítrico fornece precursores para muitos processos catabólicos e anabólicos.

  • Precursores para aminoácidos:
    • Alfa-cetoglutarato para glutamato
    • Oxaloacetato para aspartato
  • O succinil-CoA é crucial para a síntese de porfirinas ou do heme.
  • O citrato é necessário para a síntese de ácidos gordos e de colesterol.
  • O oxaloacetato é um substrato para a gluconeogénese.

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Reações, Rendimento e Balanço Energético

Ciclo do ácido cítrico ou de krebs

Diagrama esquemático do ciclo do ácido cítrico


Image by Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Dois substratos principais: acetil-CoA e oxaloacetato

  • Acetil-CoA da beta-oxidação de ácidos gordos e da glicólise
    • A piruvato desidrogenase produz acetil-CoA a partir do piruvato.
  • Oxaloacetato de regeneração no ciclo de Krebs ou do piruvato
    • A piruvato carboxilase produz oxaloacetato a partir de piruvato e de CO2.

Passos:
Acetil-CoA (C2) + oxaloacetato (C4) → Citrato (C6) → Isocitrato(C6) → α-Cetoglutarato (C5) → Succinil-CoA (C4) → Succinato (C4) → Fumarato(C4) → Malato (C4) → Oxaloacetato (C4)
Mnemónica: “Citrate Is Krebs’ Starting Substrate For Making Oxaloacetate”

Reações notáveis:

  • Irreversíveis:
    • Acetil-CoA + oxaloacetato → citrato pela citrato sintase
    • Isocitrato → α-cetoglutarato via isocitrato desidrogenase
    • α-cetoglutarato →- succinil-CoA pela α-cetoglutarato desidrogenase
  • Succinato desidrogenase: a única enzima do ciclo de Krebs que está ancorada na membrana interna da mitocôndria.
  • α-cetoglutarato desidrogenase: requer 5 cofatores (tiamina pirofosfato, ácido lipoico, coenzima A, FAD e NAD+)

Rendimento:
3 NADH + H+ + 1 FADH2 + 1 GTP + 2 CO2 por cada acetil-CoA (x 2 por cada glicose)

Balanço energético:
7,5 ATP (3 NADH + H+) + 1,5 ATP (1 FADH2) + 1 ATP (1 GTP) = 10 ATP por cada acetil-CoA (x 2 por cada glicose)

Regulação

Regulação do ciclo do ácido cítrico
(principalmente pela disponibilidade de substratos e pela inibição do produto)
Enzima Ativação por Inibição por
Piruvato desidrogenase
  • ADP
  • Baixa rácio NADH/NAD+
  • Ca2+
  • Alto rácio acetil-CoA/CoA
  • Alto rácio NADH/NAD+
  • Elevado rácio ATP/ADP
Citrato sintase
  • ADP
  • Oxaloacetato
  • Acetil-CoA
  • Citrato
  • NADH + H+
  • ATP
  • Succinil-CoA
Isocitrato desidrogenase (maior impacto no ciclo do ácido cítrico)
  • ADP
  • Ca2+
  • ATP
  • NADH + H+
α-cetoglutarato desidrogenase Ca2+
  • Succinil-CoA
  • NADH + H+
Succinato desidrogenase Succinato Oxaloacetato

Relevância Clínica

O seguinte processo é estimulado pelo ciclo do ácido tricarboxílico (TCA):

  • Cetogénese: a síntese de corpos cetónicos a partir de acetil-CoA. A cetogénese é causada pela fome prolongada, cetoacidose diabética e alcoolismo. A inibição do ciclo do TCA leva a um aumento dos níveis de acetil-CoA, o que estimula diretamente a cetogénese.

As seguintes patologias inibem o ciclo do TCA:

  • Hiperamonemia: uma patologia definida por um excesso de amónia no sangue. Pode ser adquirida (doença hepática) ou hereditária (deficiência de enzimas do ciclo da ureia). Na hiperamonemia, o nível de α-cetoglutarato sobe, inibindo o ciclo do TCA. Apresenta-se como asterixis, fala desarticulada, sonolência, vómito, edema cerebral e visão turva.
  • Deficiência de tiamina: patologia que ocorre devido à desnutrição e/ou alcoolismo, que inibe a enzima α-cetoglutarato desidrogenase por falta de um dos seus cofatores (tiamina). Isto leva à acumulação de glutamato, levando à encefalopatia de Wernicke. Apresenta-se como uma tríade de confusão, oftalmoplegia e ataxia.
  • Cetoacidose diabética: uma doença observada principalmente em pacientes com diabetes mellitus tipo I, causada por níveis insuficientes de insulina. Apresenta-se com hiperglicemia, poliúria, polidipsia, náuseas, vómitos e depleção de volume. Pode inibir o ciclo do TCA ao baixar os níveis de oxaloacetato.
  • Transtorno do abuso de álcool: O alcoolismo é um nível de consumo de álcool que excede o padrão sociocultural. A patologia é marcada pelo vício físico e mental, com um desejo irresistível pelo álcool e pela tolerância à droga. Pode inibir o ciclo do TCA, causando um aumento no rácio NADH/NAD+.

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