Ciclo do Ácido Cítrico

Funções

Produção de energia

• Produção direta de guanosina trifosfato (GTP) (equivalente a adenosina trifosfato [ATP])
• NADH + H⁺ e FADH₂ produzem ATP na cadeia respiratória.

Centro anfibólico

O ciclo do ácido cítrico fornece precursores para muitos processos catabólicos e anabólicos.

• Precursores para aminoácidos:
  • Alfa-cetoglutarato para glutamato
  • Oxaloacetato para aspartato
• O succinil-CoA é crucial para a síntese de porfirinas ou do heme.
• O citrato é necessário para a síntese de ácidos gordos e de colesterol.
• O oxaloacetato é um substrato para a gluconeogénese.

Reações, Rendimento e Balanço Energético

Dois substratos principais: acetil-CoA e oxaloacetato

• Acetil-CoA da beta-oxidação de ácidos gordos e da glicólise
  • A piruvato desidrogenase produz acetil-CoA a partir do piruvato.
• Oxaloacetato de regeneração no ciclo de Krebs ou do piruvato
  • A piruvato carboxilase produz oxaloacetato a partir de piruvato e de CO₂.

Passos:
Acetil-CoA (C2) + oxaloacetato (C4) → Citrato (C6) → Isocitrato(C6) → α-Cetoglutarato (C5) → Succinil-CoA (C4) → Succinato (C4) → Fumarato(C4) → Malato (C4) → Oxaloacetato (C4)
Mnemónica: “Citrate Is Krebs’ Starting Substrate For Making Oxaloacetate”

Reações notáveis:

• Irreversíveis:
  • Acetil-CoA + oxaloacetato → citrato pela citrato sintase
  • Isocitrato → α-cetoglutarato via isocitrato desidrogenase
  • α-cetoglutarato →- succinil-CoA pela α-cetoglutarato desidrogenase
• Succinato desidrogenase: a única enzima do ciclo de Krebs que está ancorada na membrana interna da mitocôndria.
• α-cetoglutarato desidrogenase: requer 5 cofatores
  • Tiamina pirofosfato
  • Ácido lipoico
  • Coenzima A
  • FAD
  • NAD⁺)

Rendimento:
3 NADH + H⁺ + 1 FADH₂ + 1 GTP + 2 CO₂ por cada acetil-CoA (x 2 por cada glicose)

Balanço energético:
7.5 ATP (3 NADH + H⁺) + 1.5 ATP (1 FADH₂) + 1 ATP (1 GTP) = 10 ATP por cada acetil-CoA (x 2 por cada glicose)

Regulação

Relevância Clínica

O seguinte processo é estimulado pelo ciclo do ácido tricarboxílico (TCA):

• Cetogénese: a síntese de corpos cetónicos a partir de acetil-CoA. A cetogénese é causada pela fome prolongada, cetoacidose diabética e alcoolismo. A inibição do ciclo do TCA leva a um aumento dos níveis de acetil-CoA, o que estimula diretamente a cetogénese.

As seguintes patologias inibem o ciclo do TCA:

• Hiperamonemia: uma patologia definida por um excesso de amónia no sangue. Pode ser adquirida (doença hepática) ou hereditária (deficiência de enzimas do ciclo da ureia). Na hiperamonemia, o nível de α-cetoglutarato sobe, inibindo o ciclo do TCA. Apresenta-se como asterixis, fala desarticulada, sonolência, vómito, edema cerebral e visão turva.
• Deficiência de tiamina: patologia que ocorre devido à desnutrição e/ou alcoolismo, que inibe a enzima α-cetoglutarato desidrogenase por falta de um dos seus cofatores (tiamina). Isto leva à acumulação de glutamato, levando à encefalopatia de Wernicke. Apresenta-se como uma tríade de confusão, oftalmoplegia e ataxia.
• Cetoacidose diabética: uma doença observada principalmente em pacientes com diabetes mellitus tipo I, causada por níveis insuficientes de insulina. Apresenta-se com hiperglicemia, poliúria, polidipsia, náuseas, vómitos e depleção de volume. Pode inibir o ciclo do TCA ao baixar os níveis de oxaloacetato.
• Transtorno do abuso de álcool: O alcoolismo é um nível de consumo de álcool que excede o padrão sociocultural. A patologia é marcada pelo vício físico e mental, com um desejo irresistível pelo álcool e pela tolerância à droga. Pode inibir o ciclo do TCA, causando um aumento no rácio NADH/NAD⁺.