Ciclo del Ácido Cítrico

Funciones

Producción de energía

• Producción directa de GTP (equivalente a ATP)
• NADH + H ⁺ y FADH₂ luego producen ATP dentro de la cadena respiratoria.

Centro anfibólico

El ciclo del ácido cítrico proporciona precursores para muchos procesos catabólicos y anabólicos.

• Precursores de aminoácidos:
  • Alfa-cetoglutarato para glutamato
  • Oxalacetato para aspartato
• La succinil-CoA es crucial para la síntesis de porfirinas o hemo.
• El citrato es necesario para la síntesis de ácidos grasos y colesterol.
• El oxaloacetato es un sustrato para la gluconeogénesis.

Reacciones, Rendimiento y Balance Energético

Dos sustratos principales: acetil-CoA y oxaloacetato

• Acetil-CoA de la beta-oxidación de ácidos grasos y la glucólisis
  • La piruvato deshidrogenasa produce acetil-CoA a partir del piruvato.
• Oxalacetato de regeneración dentro del ciclo de Krebs o de piruvato
  • La piruvato carboxilasa produce oxaloacetato a partir de piruvato y CO₂.

Pasos:
Acetil-CoA (C2) + oxaloacetato (C4) → Citrato (C6) → Isocitrato (C6) → α- Cetoglutarato (Ketoglutarate) (C5) → Succinil-CoA (C4) → Succinato (C4) → Fumarato (C4) → Malato (C4) → Oxalacetato (C4)
Mnemotecnia (en inglés es): Citrate (citrato) Is (es) Krebs’ (Krebs) Starting (inicial) Substrate (sustrato) For (para) Making (formar) Oxaloacetate (oxaloacetato)

Reacciones notables:

• Irreversibles:
  • Acetil-CoA + oxaloacetato → citrato vía citrato sintasa
  • Isocitrato → α-cetoglutarato vía isocitrato deshidrogenasa
  • α-cetoglutarato → succinil-CoA a través de α-cetoglutarato deshidrogenasa
• Succinato deshidrogenasa: única enzima del ciclo de Krebs que está anclada a la membrana interna de la mitocondria
• α-cetoglutarato deshidrogenasa: requiere de 5 cofactores
  • Pirofosfato de tiamina
  • Ácido lipoico
  • Coenzima A
  • FAD
  • NAD⁺

Rendimiento:
3 NADH + H⁺ + 1 FADH₂ + 1 GTP + 2 CO₂ por acetil-CoA (x 2 por glucosa)

Balance de energía:
7.5 ATP (3 NADH + H⁺) + 1.5 ATP (1 FADH₂) + 1 ATP (1 GTP) = 10 ATP por cada acetil-CoA (x 2 por glucosa)

Regulación

Relevancia Clínica

El siguiente proceso es estimulado por el ciclo del ácido tricarboxílico:

• Cetogénesis: la síntesis de cuerpos cetónicos a partir de acetil-CoA. La cetogénesis es causada por inanición prolongada, cetoacidosis diabética y alcoholismo. La inhibición del ciclo del ácido tricarboxílico conduce a un aumento de los niveles de acetil-CoA, lo que estimula directamente la cetogénesis.

Las siguientes afecciones inhiben el ciclo del ácido tricarboxílico:

• Hiperamonemia: una afección definida por un exceso de amoníaco en la sangre. Puede ser adquirida (enfermedad hepática) o hereditaria (deficiencias enzimáticas del ciclo de la urea). En la hiperamonemia, el nivel de α-cetoglutarato aumenta, lo que inhibe el ciclo del ácido tricarboxílico. Se presenta como asterixis, dificultad para hablar, somnolencia, vómitos, edema cerebral y visión borrosa.
• Deficiencia de tiamina: afección que se produce por desnutrición y/o alcoholismo, que inhibe la enzima α-cetoglutarato deshidrogenasa por falta de uno de sus cofactores (tiamina). Esto conduce a la acumulación de glutamato, lo que lleva a la encefalopatía de Wernicke. Se presenta como una tríada de confusión, oftalmoplejía y ataxia.
• Cetoacidosis diabética: una afección que se observa principalmente en pacientes con diabetes mellitus tipo I, que es causada por niveles insuficientes de insulina. Se presenta con hiperglucemia, poliuria, polidipsia, náuseas, vómitos y depleción de volumen. Puede inhibir el ciclo del ácido tricarboxílico al reducir los niveles de oxaloacetato.
• Trastornos por consumo de alcohol: el alcoholismo es un nivel de consumo de alcohol que excede el estándar sociocultural. La afección está marcada por la adicción mental y física, con un deseo irresistible por el alcohol y la tolerancia a la sustancia. Puede inhibir el ciclo del ácido tricarboxílico provocando un aumento en la relación NADH/NAD⁺.