Ciclo do Ácido Cítrico

Funções

Produção de energia

• Produção direta de guanosina trifosfato (GTP) (equivalente a adenosina trifosfato [ATP])
• NADH + H⁺ e FADH₂ produzem ATP na cadeia respiratória.

Centro anfibólico

O ciclo do ácido cítrico fornece precursores para muitos processos catabólicos e anabólicos.

• Precursores para aminoácidos:
  • Alfa-cetoglutarato para glutamato
  • Oxaloacetato para aspartato
• O succinil-CoA é crucial para a síntese de porfirinas ou do heme.
• O citrato é necessário para a síntese de ácidos gordos e de colesterol.
• O oxaloacetato é um substrato para a gluconeogénese.

Reações, Rendimento e Balanço Energético

Dois substratos principais: acetil-CoA e oxaloacetato

• Acetil-CoA da beta-oxidação de ácidos gordos e da glicólise
  • A piruvato desidrogenase produz acetil-CoA a partir do piruvato.
• Oxaloacetato de regeneração no ciclo de Krebs ou do piruvato
  • A piruvato carboxilase produz oxaloacetato a partir de piruvato e de CO₂.

Passos:
Acetil-CoA (C2) + oxaloacetato (C4) → Citrato (C6) → Isocitrato(C6) → α-Cetoglutarato (C5) → Succinil-CoA (C4) → Succinato (C4) → Fumarato(C4) → Malato (C4) → Oxaloacetato (C4)
Mnemónica: “Citrate Is Krebs’ Starting Substrate For Making Oxaloacetate”

Reações notáveis:

• Irreversíveis:
  • Acetil-CoA + oxaloacetato → citrato pela citrato sintase
  • Isocitrato → α-cetoglutarato via isocitrato desidrogenase
  • α-cetoglutarato →- succinil-CoA pela α-cetoglutarato desidrogenase
• Succinato desidrogenase: a única enzima do ciclo de Krebs que está ancorada na membrana interna da mitocôndria.
• α-cetoglutarato desidrogenase: requer 5 cofatores
  • Tiamina pirofosfato
  • Ácido lipoico
  • Coenzima A
  • FAD
  • NAD NAD+ A coenzyme composed of ribosylnicotinamide 5′-diphosphate coupled to adenosine 5′-phosphate by pyrophosphate linkage. It is found widely in nature and is involved in numerous enzymatic reactions in which it serves as an electron carrier by being alternately oxidized (NAD+) and reduced (NADH). Pentose Phosphate Pathway⁺)

Rendimento:
3 NADH + H⁺ + 1 FADH₂ + 1 GTP + 2 CO₂ por cada acetil-CoA (x 2 por cada glicose)

Balanço energético:
7.5 ATP (3 NADH + H⁺) + 1.5 ATP (1 FADH₂) + 1 ATP (1 GTP) = 10 ATP por cada acetil-CoA (x 2 por cada glicose)

Regulação

Relevância Clínica

O seguinte processo é estimulado pelo ciclo do ácido tricarboxílico (TCA):

• Cetogénese: a síntese de corpos cetónicos a partir de acetil-CoA. A cetogénese é causada pela fome prolongada, cetoacidose diabética e alcoolismo. A inibição do ciclo do TCA leva a um aumento dos níveis de acetil-CoA, o que estimula diretamente a cetogénese.

As seguintes patologias inibem o ciclo do TCA:

• Hiperamonemia: uma patologia definida por um excesso de amónia no sangue. Pode ser adquirida (doença hepática) ou hereditária (deficiência de enzimas do ciclo da ureia). Na hiperamonemia, o nível de α-cetoglutarato sobe, inibindo o ciclo do TCA. Apresenta-se como asterixis Asterixis Hepatic Encephalopathy, fala desarticulada, sonolência, vómito, edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema cerebral e visão turva.
• Deficiência de tiamina: patologia que ocorre devido à desnutrição e/ou alcoolismo, que inibe a enzima α-cetoglutarato desidrogenase por falta de um dos seus cofatores (tiamina). Isto leva à acumulação de glutamato, levando à encefalopatia de Wernicke. Apresenta-se como uma tríade de confusão, oftalmoplegia e ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia.
• Cetoacidose diabética: uma doença observada principalmente em pacientes com diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus mellitus tipo I, causada por níveis insuficientes de insulina. Apresenta-se com hiperglicemia, poliúria, polidipsia, náuseas, vómitos e depleção de volume. Pode inibir o ciclo do TCA ao baixar os níveis de oxaloacetato.
• Transtorno do abuso de álcool: O alcoolismo é um nível de consumo de álcool que excede o padrão sociocultural. A patologia é marcada pelo vício físico e mental, com um desejo irresistível pelo álcool e pela tolerância à droga. Pode inibir o ciclo do TCA, causando um aumento no rácio NADH/ NAD NAD+ A coenzyme composed of ribosylnicotinamide 5′-diphosphate coupled to adenosine 5′-phosphate by pyrophosphate linkage. It is found widely in nature and is involved in numerous enzymatic reactions in which it serves as an electron carrier by being alternately oxidized (NAD+) and reduced (NADH). Pentose Phosphate Pathway⁺.