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Ciclo da Ureia

O catabolismo de aminoácidos resulta na libertação de azoto sob a forma de amónio. Este excesso de azoto é transportado para o fígado e para os rins, sendo eliminado do corpo sob a forma de ureia através da urina. O ciclo da ureia (ou ciclo da ornitina) ocorre principalmente no fígado e inclui a síntese de ureia a partir de amónia, CO2, aspartato e bicarbonato. O ciclo envolve 1 reação de alimentação para incorporar a amónia e 4 reações no ciclo. Previne os níveis citotóxicos de hiperamonemia.

Última atualização: 25 Feb, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Visão Geral do Metabolismo de Azoto

Transporte de azoto

Diagrama esquemático do catabolismo dos aminoácidos, resultando na libertação de grupos de aminoácidos excretados do corpo como ureia.

Image by Lecturio.
  • O catabolismo de aminoácidos (AA) envolve reações de transaminação e desaminação, que resultam na libertação de amónia (NH3).
  • A regulação dos níveis de nitrogénio no organismo é crucial devido à toxicidade da amónia.
  • O excesso de azoto na forma de amónia é então ligado a AA através de reações de transaminação e transportado para o fígado e rins.
    • Os AA mais importantes no transporte de azoto são o glutamato e a alanina.
  • Nos rins, os iões de amónio são libertados através da desaminação da glutamina e da glutamina e excretados diretamente para a urina.
  • No fígado, os grupos amina da alanina e do glutamato são transferidos através de aminotransferases, resultando em amónia e aspartato, que são desviados para o ciclo da ureia:
    • Envolve 1 reação de alimentação (incorporação de amónio e CO2) e 4 reações cíclicas (criação de 1 molécula de ureia)
    • Equação de reacção global:
      NH3 + CO2 + aspartato + 3 ATP + 2 H2O → ureia + fumarato + 2 ADP + 2 Pi + AMP + PPi
    • Defeitos em qualquer uma das enzimas catalisadoras do ciclo resulta em hiperamonemia.

Transporte de Azoto no Sangue

Os átomos de azoto são produzidos na musculatura esquelética através do catabolismo das proteínas. Estes estão ligados a AA sob a forma de grupos amina → corrente sanguínea → fígado.

  • O azoto pode ser sintetizado no fígado a partir de subprodutos intermediários do ciclo do ácido cítrico.
  • O azoto também pode ser produzido no intestino por bactérias ou através da decomposição da proteína dietética, sendo depois desviado diretamente para o fígado através do sistema venoso portal.

Papel essencial do glutamato

Diagrama esquemático do papel essencial do glutamato (ácido glutâmico) no transporte de azoto dos locais periféricos de quebra de aminoácidos para o fígado e para os rins, para excreção do corpo.

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O glutamato (ou ácido glutâmico) é essencial para o transporte de azoto para os rins e fígado.

  • É formado em células periféricas através da transaminação para um α-cetoglutarato
  • Pode receber outro grupo amina através da glutamina sintetase → glutamina
    • Nos rins, a glutaminase dseamina a glutamina, libertando iões de amónio na urina.
    • No fígado, a glutamina liberta iões de amónio através da glutamato desidrogenase, que são desviados para o ciclo da ureia.
    • Também pode ser convertido em alanina por transaminação

O papel da alalina no transporte de azoto

Diagrama esquemático do papel essencial da alanina no transporte de azoto do tecido muscular para o fígado antes da sua introdução no ciclo da ureia.

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A alanina é essencial para o transporte de azoto dos músculos para o fígado.

  • É formada quando o glutamato transfere o seu grupo amina para o piruvato → alanina
  • Esta reacção é revertida dentro do fígado:
    • O piruvato resultante é usado na gluconeogénese → glicose, que é libertada na corrente sanguínea e usada novamente no músculo esquelético (ciclo glucose-alanina ou de Cahill).
    • O glutamato resultante pode ser usado para liberar amónia por desaminação OU converter o oxaloacetato em aspartato por transaminação; ambos os produtos são desviados para o ciclo da ureia.
Remoção de amónia e ureia

Visão geral do transporte do excesso de azoto sob a forma de grupos amina para o fígado e os rins. O excesso de azoto é secretado diretamente na urina dos rins ou desviado para o ciclo da ureia no fígado. A ureia resultante é então transportada para os rins para ser excretada na urina.

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Passos do Ciclo da Ureia

  • O ciclo da ureia ocorre exclusivamente no fígado, dentro das mitocôndrias e no citosol dos hepatócitos.
  • Os átomos de azoto chegam ao fígado sob a forma de grupos amina ligados a AA (alanina ou glutamato).
  • Envolve 1 reação de alimentação e 4 reações cíclicas, e requer 3 ATP
Ciclo da ureia

Diagrama esquemático do ciclo da ureia (reação de alimentação delineada no quadrado azul).

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Etapas de reacção do ciclo da ureia

  • Etapa 1 ou reação de alimentação: amónia (NH3) + CO2carbamoil fosfato
    • Na mitocôndria, catalisada pela carbamoil fosfato sintetase, requer N-acetilglutamato como ativador e 2 ATP
    • Reação limitante de velocidade
  • Etapa 2: carbamoil fosfato + ornitina → citrulina
    • Nas mitocôndrias, catalisadas pela ornitina carbamoiltransferase
  • Passo 3: citrulina + aspartato → argininosuccinato
    • No citosol, catalisado pela argininosuccinato sintetase, requer 1 ATP
  • Passo 4: argininosuccinato → arginina + fumarato
    • No citosol, catalisado por argininosuccinato ligase
    • O fumarato ou entra no CAC, ou é transformado em oxaloacetato, que pode ser transformado em aspartato e entrar novamente no ciclo da ureia (ciclo do aspartato).
  • Passo 5: arginina + H2O → ureia + ornitina
    • No citosol, catalisado pela arginase
    • A ureia entra na corrente sanguínea.
    • A ornitina é transportada de volta para a matriz mitocondrial → passo 2.
  • Reacção líquida por ciclo: 2 NH3 + CO2 + 3 ATP + H2O → ureia + 2 ADP + 4 Pi + AMP

Eliminação da Ureia

  • Cerca de 30 g de ureia são produzidos → circulação sanguínea diariamente
    • Varia muito de acordo com a alimentação
  • A ureia é solúvel em água → os rins → excretada na urina
    • A maior parte dos compostos que contêm azoto está na urina.
  • A ureia é filtrada através dos capilares glomerulares e parcialmente reabsorvida (pode ser medido em laboratório).

Relevância Clínica

Deficiências congénitas do ciclo da ureia

  • Deficiência de ornitina transcarbamilase (OTC): Doença recessiva ligada ao cromossoma X, considerada o tipo mais comum de patologias do ciclo da ureia em humanos. Os pacientes que sofrem desta doença congénita perdem a capacidade de eliminar o amoníaco devido à falta de OTC. Os altos níveis de amónia causados por esta patologia produzem um coma em recém-nascidos dentro de 72 horas após o nascimento.

Condições adquiridas que afetam o ciclo da ureia

  • Doenças hepáticas agudas e crónicas: causadas por necrose parenquimatosa hepática que conduz à encefalopatia hepática, atribuída à hiperamonemia devido à incapacidade do fígado de metabolizar a amónia pelo ciclo da ureia. As funções sintéticas do fígado são defeituosas, por isso existe frequentemente uma coagulopatia concomitante. A icterícia ocorre devido à conjugação deficiente da bilirrubina e excreção do produto conjugado.
    • Insuficiência hepática aguda: geralmente causada por hepatotoxinas ou infeções virais. Nos EUA e no Reino Unido, a overdose de acetaminofeno é a causa mais comum, enquanto a hepatite viral predomina na Ásia.
    • Insuficiência hepática avançada na cirrose: condição causada por lesão crónica e fibrose, com insuficiência hepática evidente em fases avançadas. As causas comuns de cirrose incluem hepatite viral crónica (hepatite B, C), doença hepática alcoólica, hemocromatose e doença hepática gordurosa não alcoólica.

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