Células do Sistema Imune Inato

O sistema imune está equipado com um repertório variado de mecanismos de defesa contra patogénios. Funcionalmente, o sistema imune é diferenciado em componentes inatos e adaptativos. A imunidade inata, a primeira camada protetora de defesa, é um sistema que reconhece micróbios ameaçadores, distingue tecidos próprios de patogénios e, posteriormente, elimina os invasores estranhos. A resposta é inespecífica e usa diferentes camadas de proteção: barreiras como a pele, recetores de reconhecimento de padrões (PRRs, pela sigla em inglês), bem como proteínas circulantes (por exemplo, complemento) que transmitem sinais de uma ameaça, e células imunológicas que ajudam a eliminar o micróbio. São identificados padrões moleculares associados a patogénios (PAMPs, pela sigla em inglês) em microrganismos e padrões moleculares associados a danos (DAMPs, pela sigla em inglês) de tecidos lesionados e são recrutadas as células apropriadas. As células envolvidas incluem fagócitos e células acessórias. Os patogénios agressores são fagocitados para destruição. Nas células apresentadoras de antigénios (a mais potente das quais é a célula dendrítica), partes do material patogénico ou peptídeos são transportados para a superfície celular. Através de um mecanismo único de trasnporte de antigénio específico para MHC I ou II, os peptídeos de antigénio processados são então apresentados às células T apropriadas, levando à sua ativação. Esta interação conecta a imunidade inata à imunidade adaptativa.

Última atualização: Jul 11, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Sistema imune

O sistema imune providencia defesa (imunidade) contra patogénios invasores que variam de vírus a parasitas, e os componentes são interconectados pelo sangue e pela circulação linfática.

Existem 2 linhas de defesa (que se sobrepõem):

  • Imunidade inata (que é inespecífica)
  • Imunidade adaptativa (com base no reconhecimento de antigénio específico):
    • Imunidade mediada por células: resposta adaptativa nas células/tecidos que envolvem as células T
    • Imunidade humoral: resposta adaptativa nos fluidos (humoral) que envolve células B e imunoglobulinas

Imunidade inata versus adaptativa

Tabela: Imunidade inata versus adaptativa
Imunidade inata Imunidade adaptativa
Genética Codificada por linha germinativa Rearranjos de genes envolvidos no desenvolvimento de linfócitos
Resposta imune Inespecífica Altamente específica
Tempo de resposta Imediata (minutos a horas) Desenvolve-se por um longo período de tempo
Resposta de memória Nenhuma Responde rapidamente ao reconhecimento do antigénio com resposta de memória
Reconhecimento do patogénio Recetores de reconhecimento de padrões (PRRs, pela sigla em inglês), como TLRs, reconhecem padrões moleculares associados a patogénios (PAMPs, pela sigla em inglês)
  • Células de memória (células T e B)
  • Células B ativadas
Componentes
  • Barreiras anatómicas (por exemplo, pele)
  • Barreiras químicas e biológicas (por exemplo, ácido gástrico, flora vaginal)
  • Células (por exemplo, granulócitos)
  • Proteínas Secretadas:
    • Enzimas (por exemplo, lisozima)
    • Outros PRRs (por exemplo, peptídeos antimicrobianos (AMPs)
    • Citocinas*
    • Sistema do complemento*
  • Imunidade mediada por células: células T
  • Imunidade humoral: células B, imunoglobulinas
*Mediadores com papéis na imunidade adaptativa

Componentes do Sistema Imune Inato

Resposta imune inata

  • Barreiras:
    • 1ª linha de defesa (mecânica, química e biológica)
    • Definir e alinhar as superfícies do corpo
    • Secretam substâncias para remover e reduzir patogénios
  • Deteção de micróbios: O sistema inato usa o seguinte para reconhecer o patogénio:
    • Recetores de reconhecimento de padrões (PRRs): proteínas que se distinguem de materiais estranhos, reconhecendo componentes específicos de micróbios:
      • Padrões moleculares associados a patogénios (PAMPs): estruturas conservadas entre espécies microbianas
      • Padrões moleculares associados a danos (DAMPs), ou alarminas: moléculas endógenas libertadas por células danificadas
    • De acordo com a localização das interações do PRR e PAMPs, os PRRs podem estar associados à célula (recetores transmembranares ou intracelulares):
      • TLRs
      • Gene induzível por ácido retinoico (RIG) I-like receivers (RLRs, pela sigla em inglês)
      • Recetores do tipo NOD (NLRs, pela sigla em inglês)
      • Recetores de lectina tipo C (CLRs, pela sigla em inglês)
    • Quando a interação ocorre em fluidos corporais (corrente sanguínea e fluidos intersticiais), os PRRs são secretados e circulam:
      • AMP
      • Coleções
      • Lectinas
      • Pentraxinas
      • Oligossacarídeos antimicrobianos
  • Uma alteração nas barreiras desencadeia vários processos → inflamação:
    • Ocorre em resposta a infeção ou lesão
    • Resulta em sinais cardinais (edema, vermelhidão, calor e dor)
    • Quando o patogénio é identificado através de PRRs, são secretadas proteínas:
      • Citocinas (funções incluem recrutamento, comunicação célula a célula e ações antivirais, antibacterianas e antifúngicas)
      • Quimiocinas (migração celular)
      • Sistema do complemento (complementa (ajuda) a eliminar os micróbios)
      • Alguns PRRs (por exemplo, AMPs) também estão envolvidos na eliminação de patogénios.
  • Resposta celular: São recrutadas várias células (por exemplo, fagócitos) que participam da morte microbiana.
  • A resposta imune termina quando não há mais necessidade da mesma (homeostase).

Células do sistema imune inato

  • Muitos subconjuntos de células (que estão envolvidos na resposta inata) desenvolvem-se a partir de células estaminais hematopoiéticas (HSCs, pela sigla em inglês) na medula óssea (órgão linfoide primário):
    • HSCs → progenitor mieloide comum → dando origem a:
      • Granulócitos: fagócitos profissionais (neutrófilos, monócitos/macrófagos), eosinófilos, basófilos, mastócitos
      • Megacariócitos → plaquetas
    • HSCs → progenitor linfoide comum → dando origem a linfócitos (que geralmente sofrem ativação e proliferação nos órgãos linfoides secundários), tais como:
      • Células B e células T (imunidade adaptativa)
      • Células natural killer (NK) (principalmente resposta imune inata)
      • Células NK-T (ponte de imunidade inata e adaptativa)
  • Individualmente, as células têm funções e alvos variados na resposta imune.
  • Entre os papéis cruciais estão:
    • Fagocitose: Micróbios ou partículas danificadas são engolidas e digeridas.
    • Apresentação do antigénio: realizada por células dendríticas, macrófagos e células B, facilitando o reconhecimento do antigénio pela imunidade adaptativa
As células-tronco se diferenciam em 2 vias

As células estaminais diferenciam-se em 2 vias:
As vias mieloides produzem eritrócitos, plaquetas e células da resposta imune inata. As vias linfoides produzem as células de resposta adaptativa e as células natural killer.

Imagem por Lecturio.

Fagócitos Profissionais

Os fagócitos “comem” o material estranho e ajudam a detetar, limpar e reparar o tecido danificado, reconhecendo patogénios através de PRRs ou opsonização (por complemento ou imunoglobulinas).

Neutrófilos

  • Descrição:
    • 1ª célula a serem recrutada em locais de infeção
    • Quimiocinas secretadas por células imunes ou epiteliais (nos locais) para atrair neutrófilos:
      • Oligopeptídeo bacteriano N-formil
      • C5a derivado do complemento
      • Leucotrieno B4 (secretado por numerosas células imunes)
      • IL-8
  • Funções microbicidas:
    • Fagocitose e produção de espécies reativas de oxigénio (explosão respiratória) que são citotóxicas para patogénios bacterianos
    • Proteases de grânulos citoplasmáticos de neutrófilos: elastase de neutrófilos e catepsina G
    • Produção de citocinas como fator de necrose tumoral (TNF, pela sigla em inglês)
    • Uso de cadeias extracelulares de cromatina unidas por proteínas antimicrobianas (armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs, pela sigla em inglês)) que capturam e matam patogénios

Monócitos/macrófagos

  • Descrição: Monócitos desenvolvem-se na medula óssea e entram na circulação.
    • Alguns permanecem como monócitos, captando e levando antigénios para os gânglios linfáticos.
    • Quando os monócitos migram para fora da circulação e vão para os tecidos, diferenciam-se em macrófagos.
    • Os macrófagos são encontrados em:
      • Gânglios linfáticos, baço, medula óssea, tecido conjuntivo perivascular e cavidades serosas
      • Em outros tecidos: pulmão (macrófagos alveolares), fígado (células de Kupffer), osso (osteoclastos), SNC (células da microglia) e sinóvia (células de revestimento do tipo A)
    • Também se diferenciam em células dendríticas durante a inflamação
  • Funções:
    • Resposta rápida a patogénios, facilitada pela alta densidade de PRRs de superfície
    • Usa NO para matar patogénios e também produzir grandes quantidades de citocinas
    • Apresentação do antigénio aos linfócitos (estimulando a resposta imune adaptativa)
    • Desempenha um papel na homeostase do ferro
Desenvolvimento de monócitos

O desenvolvimento de monócitos começa a partir de células estaminais hematopoiéticas (HSCs, pela sigla em inglês) e progride por estadios para a unidade formadora de colónia granulócito-macrófago (CFU-GM, pela sigla em inglês):
O primeiro precursor de monócitos é o monoblasto, que possui um núcleo redondo ou oval.
Segue-se o promonócito que tem um núcleo convoluto.
O monócito surge com um núcleo indentado e é libertado da medula óssea para se tornar um macrófago nos tecidos.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Células dendríticas

  • Descrição:
    • Células apresentadoras de antigénios mais potentes
    • Nome derivado da presença de extensões dendríticas (ramificações)
    • Surgem da medula óssea
    • Liga a imunidade inata e adaptativa pela apresentação de antigénios e liberta quimiocinas, que atraem células T e células B quando é detetado um patogénio.
  • Tipos de células dendríticas:
    • Células dendríticas mieloides:
      • Também chamadas de células dendríticas convencionais
      • Podem ser células dendríticas intersticiais (no sangue e interstícios do pulmão, coração, rim) ou células dendríticas de Langerhans
    • Células dendríticas plasmocitoides:
      • Linhagem linfoide
      • As células dendríticas plasmocitoides residem principalmente e recirculam através dos órgãos linfoides.
      • Células apresentadoras de antigénios ineficientes, mas têm produção massiva de interferão tipo I (IFN) quando ocorrem infeções virais
  • Funções (variam com a maturação):
    • Fagocitose de micróbios, moléculas de tecido danificado, autoantigénios, tumores
    • As etapas subsequentes levam à maturação (expressão de MHC II e moléculas coestimuladoras, PRRs, com regulação positiva de recetores de citocinas)
    • Tornar-se mais específico do antigénio com a maturidade e participa na resposta imune adaptativa
    • Uma vez maduras, as células dendríticas apresentam antigénios às células T, que depois proliferam.
    • Feedback positivo: os linfócitos T efetores secretam IFN‒ɣ → fazem as células dendríticas produzirem ↑ IL-12 e ↑ atividade microbicida dos macrófagos
Células dendríticas liberando il-12

As células dendríticas libertam IL-12, que ativa as células CD4 Th1. Estas células Th1 produzem IL-2, estimulando a produção de mais subconjuntos de células T Th1. As células Th1 também libertam IFN-γ, que ativa os macrófagos e ativa os fibroblastos para formação de angiogénese e fibrose. Se estes macrófagos são persistentemente estimulados por patogénios como Mycobacterium e Schistosoma , são formados granulomas.

Imagem por Lecturio.

Células dendríticas versus células dendríticas foliculares

É importante salientar que as células dendríticas foliculares não estão relacionadas com a linhagem e função das células dendríticas.

Células dendríticas foliculares:

  • Concentradas nos órgãos linfoides secundários onde ocorre a ativação das células B
  • Aprisionam antigénios nas suas superfícies que são então ligados pelos recetores de células B das células B (ativação de células B)
Tabela: Diferenças entre células dendríticas e células dendríticas foliculares
Células dendríticas Células dendríticas foliculares
Origem Derivadas de células- estaminais hematopoiéticas Derivadas de células estaminais mesenquimatosas
Locais Presentes em todo o corpo Presentes apenas nos centros germinativos de tecidos linfoides secundários
Classe MHC e moléculas coestimuladoras Possuem MHC II e moléculas coestimuladoras (por exemplo, B7) Falta de MHC II e moléculas coestimuladoras
Funções
  • Ativam células T auxiliares
  • Inicialmente fagocitárias
  • Não ativam as células T auxiliares
  • Especializadas na apresentação de antigénios às células B
  • Nunca fagocitárias

Fagocitose

  • A fixação é via reconhecimento do PRR ou mediada por opsoninas (proteínas que se ligam/marcam patogénios e os tornam palatáveis para os fagócitos).
    • Segue-se o envolvimento do patogénio numa vesícula.
    • O fagócito forma um pseudópode que envolve o patogénio, que se torna numa vesícula de membrana comprimida chamada fagossoma.
    • Um fagolisossoma é formado quando se funde com um lisossoma.
    • No compartimento, o patogénio é eliminado por diferentes mecanismos de morte microbiana.
  • Quando o patogénio é destruído, o fagócito sofre apoptose (por exemplo, visto no pus) ou os resíduos são eliminados por exocitose.
  • Nas células apresentadoras de antigénio, partes do material patogénico ou peptídeos são transportados para a superfície da célula para apresentação do antigénio.

Células Acessórias

Eosinófilos

  • Descrição:
    • Reconhecidos por seus grânulos citoplasmáticos eosinofílicos proeminentes
    • Localizados principalmente na lâmina própria do trato GI
  • Funções:
    • As armadilhas extracelulares libertadas contêm grânulos de eosinófilos (que secretam o seu conteúdo, incluindo a proteína básica principal citotóxica) quando estimuladas
    • Têm efeito citotóxico contra helmintas e outros parasitas
    • Também possuem extensa atividade antibacteriana e antiviral
    • Medeiam doenças gastrointestinais eosinofílicas

Basófilos

  • Descrição:
    • Leucócitos circulantes; não encontrados nos tecidos
    • Expressam recetores de alta afinidade para IgE
  • Funções:
    • Com os recetores de IgE, os basófilos participam em resposta a tipos de hipersensibilidade imune alérgica imediata
    • Forneçem resistência contra helmintas
    • As atividades são mediadas por histamina, catelicidina e outros mediadores
    • Produzem IL-4 e IL-13, que promovem a resposta Th2
Eosinophil and basophil

Eosinófilos e basófilos
Ambos são granulócitos, com eosinófilos que possuem um núcleo bilobado e grânulos rosa escuro, e basófilos com núcleo bilobado ou trilobado e grânulos azul escuro.

Imagem: “Granulocytes can be distinguished by the number of lobes in their nuclei and the staining properties of their granules.” por Parker N et al. Licença: CC BY 4.0, recortado por Lecturio.

Mastócitos

  • Descrição:
    • Morfologicamente semelhantes aos basófilos
    • Encontrados em grande número nos tecidos intersticiais
    • Expressam:
      • TLRs 1, 2, 4 e 6 (para a anafilatoxina C5a do complemento)
      • Recetores para lectina ligadora de manose (MBL, pela sigla em inglês)
  • Funções:
    • Participam em respostas alérgicas e possuem funções antimicrobianas e antiprotozoárias
    • Libertação após ativação:
      • TNF-ɑ
      • IL-8
      • Mediadores inflamatórios (heparina, histamina, fator ativador de plaquetas, leucotrienos)
      • Proteases (por exemplo, triptase, quimase)
      • Peptídeos antimicrobianos como catelicidina e defensinas

Células natural killers

  • Descrição:
    • Células linfoides que não expressam recetores de células T ou B
    • Expressam uma série de recetores ativadores e inibitórios
    • Têm grânulos com perforinas e granzimas
    • Tornam-se senescentes com a idade e a obesidade
  • Funções:
    • Os recetores de ativação são fundamentais para a “função assassina” em infeções virais e tumores malignos, afetando a morte do patogénio através da:
      • Via Fas-Fas ligando caspase
      • Via granzima/perforina
    • Evitam atacar as células hospedeiras através do reconhecimento de moléculas MHC I expressas em todas as células hospedeiras saudáveis
  • Células NK-T: têm marcadores de superfície e funções de ambas as células T e células NK

Plaquetas

  • Descrição: pequenos fragmentos de células circulantes (com origem nos megacariócitos)
  • Funções:
    • Expressam PRRs
    • Produzem citocinas
    • Recrutam leucócitos para locais de lesão ou inflamação
    • Os megacariócitos secretam IFN-α e IFN-β

Apresentação de Antigénio

As células apresentadoras de antigénios (como células dendríticas e macrófagos) detetam, processam e apresentam os antigénios às células T, permitindo que a imunidade adaptativa reconheça e monte uma resposta todas as vezes que o patogénio for encontrado (memória imunológica).

Complexo principal de histocompatibilidade (MHC)

  • Proteínas encontradas em células apresentadoras de antigénios (e outras) que são codificadas pelos genes HLA, localizadas no cromossoma 6
  • Função principal: apresenta o antigénio ao sistema imune adaptativo (células T)
  • Representa a interação entre a imunidade inata (por exemplo, células apresentadoras de antigénio) e a imunidade adaptativa (células T)
  • MHC classificado como:
    • MHC I:
      • Encontrado em todas as células nucleadas
      • Quando uma célula tem um patogénio intracelular (por exemplo, vírus), o MHC traz antigénios endógenos à superfície, apresentando-os às células T CD8+.
      • Estrutura: 1 cadeia curta e 1 longa (cadeia ɑ com 3 domínios: ɑ1, ɑ2, ɑ3), associada à β₂-microglobulina
    • MHC II:
      • Encontrado apenas em certas células imunes (APCs)
      • Apresenta antigénios exógenos (por exemplo, proteínas bacterianas) para células T CD4+
      • Estrutura: 2 ɑ e 2 β cadeias de igual comprimento
Structure of mhc i and mhc ii

Estruturas do MHC I e MHC II:
O MHC I possui 1 cadeia curta e 1 longa (cadeia ɑ com 3 domínios: ɑ1, ɑ2 e ɑ3), associada à β₂-microglobulina. MHC II tem 2 cadeias ɑ e 2 β. O antigénio peptídico vai para a fenda de ligação ao antigénio.

Imagem por Lecturio.

Vias de apresentação de antigénios

  • MHC I:
    • Proteossomas degradam proteínas (dentro da célula) em peptídeos.
    • Os fragmentos peptídicos são transportados (via transportador associado ao processamento do antígeno) para o RE (retículo endoplasmático).
    • No RE, as aminopeptidases eliminam ainda mais os peptídeos.
    • Os peptídeos de antigénio são depois carregados nas moléculas de MHC I → para o aparelho de Golgi para modificação pós-traducional
    • Em seguida, os complexos são transportados para a superfície celular, onde são apresentados às células T CD8+.
  • MHC II:
    • As células apresentadoras de antigénios captam antigénios extracelulares e são “engolfadas” dentro dos fagossomas.
    • Os fagossomas fundem-se com os lisossomas (que contém enzimas proteolíticas que clivam as proteínas fagocitadas em pequenos peptídeos).
    • No RE:
      • Moléculas de MHC II recém-sintetizadas têm a cadeia invariante, que se liga à fenda de ligação do antigéneo.
      • Com o local ocluído, outros peptídeos residentes no RE não se podem ligar à fenda.
      • No RE, a cadeia invariante direciona o complexo MHC II para o endossoma acidificado (onde estão os peptídeos do antigénio).
      • No endossoma, a cadeia invariante é libertada → peptídeos são carregados em complexos MHC II (acompanhados por HLA-DM)
      • Os complexos MHC II carregados com peptídeos são transportados para a superfície celular, permitindo a apresentação de antigénios às células T CD4+.

MHC I versus MHC II

Tabela: MHC I versus MHC II
MHC I MHC II
Locais HLA-A, HLA-B, HLA-C HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR
Ligação Célula T CD8 Célula T CD4
Distribuição Todas as células nucleadas (nenhuma em RBCs) Células apresentadoras de antigénios
Função Apresentar antigénios endógenos a células T CD8+ (citolíticas) Apresentar antigénios exógenos a células T CD4+
Estrutura
  • 1 cadeia longa
  • 1 cadeia curta
2 cadeias de igual comprimento (2 ɑ, 2 β)
Proteína associada β2-microglobulina Cadeia invariante
Carregamento do antigénio Carregamento de peptídeo do antigénio no MHC I no ER (entregue via TAP) Carregamento de peptídeo do antigénio no MHC II no fagolisossoma acidificado após a libertação da cadeia invariante
TAP: transportador associado ao processamento de antigénios

Doenças relacionadas

A região HLA codifica várias moléculas que desempenham funções-chave no sistema imune. Existe uma associação forte entre a região HLA e várias doenças.

Tabela: subtipos HLA e condições associadas
Subtipo HLA Condição(ões) Mnemónicas
A3 Hemocromatose H A3 mocromatose
Fe3 (ferro = hemocromatose), A3
B8
  • Doença de Addison
  • Miastenia gravis
  • Doença de Graves
“Don’t B l 8 , Dr. Addison , or you’ll send my patient to the grave !”
B27
  • Artrite psoriática (P)
  • Espondilite anquilosante (A)
  • Artrite associada à doença inflamatória intestinal (I)
  • Artrite reativa (R)(artropatias seronegativas )
PAIR
C Psoríase C-riase
DQ2/DQ8 Doença celíaca “I 8 2 much gluten at Dairy Queen” (DQ2/8; glúten = doença celíaca)
DR2
  • Esclerose múltipla
  • Rinite alérgica
  • Síndrome de Goodpasture
  • Lúpus Eritematoso Sistémico (LES)
  • “Drive 2 m ultiples hay pastures”
  • 2-3, LES
DR3
  • LES
  • Diabetes tipo 1
  • Doença de Graves
  • Tiroidite de Hashimoto
  • Doença de Addison
  • 2-3, LES
  • 3-4, açúcar (diabetes)
  • “Dr. Hashimoto is odd” (números ímpares 3, 5)
DR4
  • Diabetes tipo 1
  • Artrite reumatoide
  • Doença de Addison
  • “Add rheumatoid arthritis and you’re on all 4 s (articulações)!”
  • 3-4, açúcar (diabetes)
DR5 Tiroidite de Hashimoto “Dr. Hashimoto is odd” (números ímpares 3, 5)
DR7 Síndrome nefrótica responsiva a esteroides 7 , “pee in heaven” (nefrótico)

Relevância Clínica

  • Neutropenia congénita grave (NCG): condição com deficiência de neutrófilos. A neutropenia congénita grave manifesta-se na infância com infeções bacterianas com risco de vida. A doença de Kostmann (SCN3) tem um padrão de transmissão autossómico recessivo, enquanto o subtipo mais comum (SCN1) apresenta transmissão autossómica dominante. A causa mais comum é uma mutação no gene ELANE. O tratamento comprovadamente eficaz é a administração do fator estimulador de colónias de granulócitos, que eleva a diminuição da contagem de neutrófilos.
  • Síndrome de Chediak-Higashi (SCH): doença autossómica recessiva causada por mutações que afetam uma proteína reguladora de tráfego lisossomal. Esta mutação desempenha um papel crucial na incapacidade dos neutrófilos de matar micróbios fagocitados. A hiporresponsividade das células NK também é observada em alguns casos. Indivíduos com SCH apresentam infeções piogénicas recorrentes, hemorragia fácil e hematomas, e manifestações neurológicas.
  • Doença granulomatosa crónica (DGC): condição genética caracterizada por infeções bacterianas e fúngicas graves recorrentes e formação de granulomas. A nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH,pela sigla em inglês) oxidase defeituosa (responsável pela explosão respiratória) em neutrófilos e macrófagos leva à incapacidade da fagocitose. As infeções geralmente afetam o pulmão, a pele, os gânglios linfáticos e o fígado. O teste de função de neutrófilos, diidrorodamina (DHR) 123, é anormal e a genotipagem confirma o diagnóstico.

Referências

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