Células B

Os linfócitos B, também conhecidos como células B, são componentes importantes do sistema imunológico adaptativo. Na medula óssea, as células-tronco hematopoiéticas passam por uma série de etapas para se tornarem células B naive maduras. As células migram para órgãos linfoides secundários para a sua ativação e posterior maturação. O processo envolve a estimulação do antigénio, com ou sem a ajuda de células T. A ativação independente de células T gera uma resposta imune de curta duração (via células plasmáticas), observada com antigénios como lipopolissacarídeos bacterianos. Por outro lado, a ativação dependente de células T produz células plasmáticas e células de memória. As células B ativadas proliferam então nos centros germinativos, mas nem todas se tornam células B efetoras. Através da hipermutação somática, as células B sofrem mecanismos adicionais para aumentar a afinidade do anticorpo pelo antigénio. Somente aquelas com recetores de células B de alta afinidade avançam posteriormente para a diferenciação terminal. As células B passam então por uma mudança de classe (de IgM para outra classe de Ig) sob a influência de citocinas. Após a troca de classe, as células B tornam-se células plasmáticas (que produzem anticorpos) ou células de memória (que desencadeiam uma resposta imune secundária robusta).

Última atualização: Aug 1, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Desenvolvimento das Células B

Definição

Os linfócitos B (derivados da medula óssea), ou células B, são um tipo de linfócitos provenientes do progenitor linfoide comum.

  • Envolvidos na imunidade adaptativa humoral
  • Funções:
    • As células B diferenciam-se em plasmócitos → produzem anticorpos (que previnem a infeção ao inibir a ligação de microorganismos às células-alvo)
    • As células B diferenciam-se em células de memória → ativadas contra uma reinfeção

Desenvolvimento

  • Começa transitoriamente no fígado fetal no período pré-natal e continua na medula óssea ao longo da vida
  • Na medula óssea: células-tronco hematopoiéticas (HSCs, pela sigla em inglês) → progenitor linfoide comum (PLC)
  • Para produzir uma célula B madura funcional a partir de um PLC:
    • Deve ser expressa a molécula de Ig de superfície celular (uma parte do recetor de célula B (BCR, pela sigla em inglês)).
    • O DNA da linhagem germinativa não possui os genes completos que codificam uma Ig completa.
    • São necessários rearranjos de genes (que unem diferentes segmentos) dentro das células B para formar a molécula de Ig.
    • Este processo produz uma grande variedade de células B; estas vão conferem proteção contra diferentes tipos de infeções.
  • Molécula de superfície celular (Ig):
    • Possui cadeias pesadas (μ, δ, γ, α ou ε), ligadas por dissulfeto a cadeias leves (κ ou λ)
    • Os genes da cadeia pesada (encontrados num único locus de gene, cadeia pesada de Ig (IGH, pela sigla em inglês)), são formados a partir de 4 segmentos de genes:
      • Região variável (V)
      • Segmento de diversidade (D)
      • Região de junção (J)
      • Região constante (C)
    • Os genes da cadeia leve (encontrados como 2 loci em genes separados: o locus κ[IGK] e o locus λ[IGL] ) vêm de 3 segmentos de genes:
      • Região variável (V)
      • Região de junção (J)
      • Região constante (C)
Receptor de células b (bcr)

O recetor de células B (BCR, pela sigla em inglês) consiste na molécula de Ig e na molécula de sinalização:
A Ig contém 2 cadeias pesadas idênticas e 2 cadeias leves idênticas ligadas por uma ponte dissulfeto. A Ig ligada à membrana é ancorada à superfície da célula.

Imagem: “Figure 42 02 06” por OpenStax. Licença: CC BY 4.0

Estadios

Para obter a sua funcionalidade, a célula B passa por etapas na medula óssea e nos órgãos linfoides secundários:

  • Nos estadios iniciais na medula óssea, o objetivo é construir o recetor (não requer a presença do antigénio).
  • Quando libertada para os órgãos linfoides secundários, a célula B é ativada pelo antigénio (com ou sem a ajuda de células T), prosseguindo o processo de maturação.
Tabela: Estadios do desenvolvimento de células B
Estadio de maturação Genes Ig Recetor de células B (BCR) Eventos associados
Independente de antigénio
Célula pré-pro-B DNA de linha germinativa Nenhum Sem expressão de cadeia pesada ou leve
Célula Pró-B Rearranjo DJ IGH Nenhum Começa a expressar CD19, CD34 e HLA-DR (antigénio de histocompatibilidade de classe II)
Célula pré-B Rearranjo IGH VDJ Forma-se o Pré-BCR:
  • Presente na cadeia pesada
  • Cadeia leve substituta presente
Surgem outros marcadores (CD79, CD10, CD20, CD40 e desoxinucleotidil transferase terminal entre eles).
Célula B imatura
  • Rearranjo IGH VDJ
  • Rearranjo VJ de cadeia leve
BCR maduro (molécula IgM) A expressão de HLA-DR, CD19, CD20 e CD40 continua, ao contrário de outros marcadores (por exemplo, CD10, CD34 e desoxinucleotidil transferase terminal).
Célula B madura (naive)
  • Rearranjo IGH VDJ
  • Rearranjo VJ de cadeia leve
Com BCR maduro (IgM) → saída da medula óssea Expressam todos CD19 e CD20.
Dependente de antigénio
Célula B madura (em tecidos linfoides secundários) BCR maduro (expressa IgM e IgD quando nos tecidos linfoides secundários) As células podem descansar ou pode ocorrer a sua ativação: as células B interagem com o antigénio exógeno e/ou células T auxiliares.
Célula B ativada Troca de classe Uma vez ativada, pode mudar para IgE, IgG, IgA ou permanecer como IgM
Célula B de memória
  • Célula B ativada → algumas tornam-se células B de memória
  • Circulam prontas para reagir à estimulação do antigénio e gerar células plasmáticas
Célula de plasma
  • Célula B ativada → algumas tornam-se células plasmáticas
  • Células grandes que secretam anticorpos que combatem a infeção
  • Migram para a medula óssea
D: segmento de diversidade
J: região de junção
V: região variável
Differentiation stages of the b cell

Fases de diferenciação da célula B:
Nos estadios independentes de antigénio, a produção de células B começa com a célula-tronco hematopoiética (HSC, pela sigla em inglês), que se torna um progenitor linfoide comum (CLP, pela sigla em inglês) e, de seguida, numa célula pré-pro-B ou célula progenitora B. Os próximos passos incluem o rearranjo de segmentos de genes para formar a molécula de Ig. As cadeias pesadas de imunoglobulinas começam com o rearranjo da diversidade e a junção de segmentos para formar a célula pró-B. Na etapa seguinte (célula pré-B), a recombinação da cadeia pesada de Ig (variabilidade, diversidade, junção) é completada e o recetor da célula pré-B é formado. O rearranjo da cadeia leve (kappa (κ) ou lambda (λ)) resulta na expressão de uma molécula de anticorpo IgM completa por uma célula B imatura. Segue-se a formação da célula B madura (“naive”) com IgM e IgD.
Os estadios dependentes de antigénio ocorrem em tecidos linfoides secundários. Uma vez que a célula B madura produz IgM e IgD, pode ocorrer uma mudança de classe para produzir IgE, IgG e IgA. As células B são ativadas e tornam-se células plasmáticas ou células de memória.

Imagem por Lecturio.

Ativação da Célula B

A célula B migra da medula óssea para os órgãos linfoides secundários. Este processo leva uma série de etapas para a produção de uma célula B diferenciada funcional: ativação por um antigénio, proliferação, maturação de afinidade, mudança de classe e diferenciação (em célula plasmática ou de memória).

Processo inicial de ativação

  • As células B naive migram para os órgãos linfoides secundários, sobretudo para os nódulos linfáticos e baço.
    • Nos gânglios linfáticos:
      • As células B encontram-se no córtex.
      • As células T encontram-se no paracórtex.
      • A entrada de células B no tecido dá-se por ligação a um endotélio especializado (vénulas endoteliais altas (HEVs, pela sigla em inglês)).
    • É no interior dos órgãos linfoides secundários que são expressas as imunoglobulinas IgM e IgD de superfície.
  • As células B são células em repouso que sofrem apoptose se não forem ativadas (por antigénio).
  • São necessários dois sinais para a ativação das células B:
    • Sinal 1: ligação do antigénio ao BCR (quanto mais BCRs reticulados pelo antigénio, mais forte o sinal)
    • Sinal 2:
      • As fontes inflamatórias ou os antigénios representam uma ameaça para o hospedeiro.
      • Sem o sinal 2, as células B não são ativadas (evitando a ativação inadvertida por antigénios inofensivos).
Corte histológico do linfonodo mostrando o córtex, o paracórtex e a medula

Corte histológico de um nódulo linfático, visualizando-se o córtex, o paracórtex e a medula

Imagem de Geoffrey Meyer, editada por Lecturio.
Estrutura e regiões funcionais de um linfonodo

Estrutura e regiões funcionais de um nódulo linfático: formado por uma cápsula fibrosa rica em colagénio e um seio subcapsular (SCS, pela sigla em inglês) subjacente.
As células são secretadas no (1) córtex (constituído por células B, células T auxiliares foliculares e células dendríticas foliculares [FDCs, pela sigla em inglês], dispostos em folículos primários, nos quais as células B pesquisam os antigénios presentes na rede estromal da FDC); e (2) no paracórtex (que contém células T, células dendríticas [DCs, pela sigla em inglês] e células reticulares fibroblásticas [FRCs, pela sigla em inglês], que formam redes de células estromais e fibras reticulares).
A medula interna é composta por tecidos linfáticos (cordões medulares) separados por seios medulares constituídos por linfa.

Imagem: “The structure of the lymph node” por Colbeck, Ager, Gallimore e Jones. Licença: CC BY 4.0

Seleção clonal

  • Desafio do antigénio:
    • A interação ocorre apenas entre o antigénio e a célula B melhor “correspondida” ou mais compatível (com base no BCR específico).
    • Corresponde a uma forma de seleção positiva, com a célula B recém-ligada ativada para responder.
    • Quando a ligação ocorre a célula B divide-se e forma um clone.
  • O clone selecionado sofre expansão clonal (ou proliferação) com a ajuda de células T.

Tipos de ativação

A ativação de células B por apresentação de antigénio pode ocorrer através de diferentes vias:

  • Dependente de células T:
    • O antigénio circulante interage com o BCR.
    • O antigénio é endocitado e degradado.
    • Posteriormente, os componentes peptídicos são complexados com moléculas MHC II da superfície celular.
    • Papel das células T:
      • As células T auxiliares foliculares (Tfh) são células T auxiliares CD4+ especializadas previamente ativadas por células dendríticas (apresentando o mesmo antigénio).
      • As células Tfh reconhecem e ligam-se ao complexo antigénio-MHC II.
      • As células Tfh expressam o CD40 (CD40L), que se liga ao CD40 das células B, levando à sua ativação e proliferação.
    • As células B ativadas multiplicam-se nos centros germinativos e sofrem diferenciação.
    • A vacina pneumocócica conjugada 13-valente (PCV13) assenta no mesmo processo:
      • O conjugado polissacarídeo-proteína induz uma resposta imune dependente de células T.
      • Formam-se anticorpos específicos do serotipo pneumocócico (PS, pela sigla em inglês) e células B de memória, criando memória imunológica.
  • Independente de células T:
    • A ativação das células B nem sempre precisa da ajuda das células T.
    • Alguns antigénios, como os polissacarídeos de uma célula bacteriana, podem estimular diretamente as células B e ligar-se a muitos recetores IgM para obter um sinal forte 1.
    • O sinal 2 pode ser derivado do complemento C3b ligado à célula bacteriana ou de padrões moleculares associados ao agente patogénico.
    • Sem ajuda das células T, estas respostas são de curta duração, geradas essencialmente pela produção de IgM (comutação de classe limitada e sem células de memória).
    • Um exemplo desta via é a vacina pneumocócica polissacarídica 23 (PPSV23):
      • Carrega polissacarídeos de superfície de 23 serotipos de Streptococcus pneumoniae.
      • O sinal 1 é o polissacarídeo e o sinal 2 é o adjuvante (não é reconhecido nenhum péptido/proteína pelas células Th).
      • Com os 2 sinais, a ativação e proliferação de células B ocorrem independentemente das células T.
Ligação de células t e b

Ativação de células B (dependente de células T):
O antigénio circulante interage com o BCR da célula B. O antigénio é endocitado e degradado, e os componentes peptídicos são complexados com moléculas MHC II da superfície celular. As células T auxiliares foliculares (Tfh) (células T auxiliares especializadas CD4+) reconhecem e ligam-se ao complexo antigénio-MHC II. As citocinas são libertadas pelas células Tfh, levando à ativação e proliferação das células B. As células B ativadas entram nos centros germinativos, onde sofrem diferenciação.

Imagem: “T and B cell binding” por OpenStax College. Licença: CC BY 3.0

Maturação e Diferenciação de Células B

Maturação de afinidade

  • Enquanto a célula B é ativada, ocorrem processos na zona escura do centro germinativo para aumentar a afinidade do anticorpo ao antigénio.
  • A maturação por afinidade é o mecanismo pelo qual as células B, após estimulação repetida, aperfeiçoam a sua afinidade a um antigénio específico que lhes é apresentado.
  • O aumento da afinidade é facilitado pela hipermutação somática (SHM, pela sigla em inglês):
    • Corresponde a uma mutação programada que envolve as regiões variáveis dos genes de cadeia pesada e leve de Ig, que ocorre após ativação dependente de antigénio
    • Processo impulsionado por enzimas modificadoras de DNA:
      • Citidina desaminase induzida por ativação (AID, pela sigla em inglês)
      • Uracil-DNA glicosilase (UNG)
    • Produz um BCR com capacidade superior de reconhecimento e ligação ao antigénio
  • Seleção:
    • Após a mutação, as células B com BCRs de alta afinidade deslocam-se para a zona clara e ligam-se ao antigénio apresentado pelas células dendríticas foliculares (FDCs).
      • Alta afinidade com o antigénio → maior probabilidade de serem selecionados para apresentar e receber sinais de sobrevivência das células Tfh
      • As células B com menos afinidade não recebem sinais de sobrevivência e morrem por apoptose.
  • Este processo não contribui apenas para aumentar a diversidade, mas também para a seleção de células B mais desenvolvidas, as que sobrevivem e se diferenciam.

Recombinação de troca de classe (CSR)

  • As células B sobreviventes (com alta afinidade ao antigénio) sofrem uma mudança de classe, uma etapa que também requer AID.
    • A região constante da cadeia pesada pode alterar o segmento μ para um dos outros segmentos da cadeia pesada (γ, ε ou α).
    • A composição da cadeia pesada determina a classe Ig:
      • µ: IgM
      • δ: IgD
      • γ: IgG
      • α: IgA
      • ε: IgE
    • A comutação é influenciada por citocinas.
      • TGF-β: muda preferencialmente para IgA
      • IL-4: IgE
      • IFN-γ, IL-4: IgG
    • A região constante da cadeia pesada de Ig é alterada, mas a região variável permanece inalterada.
    • Como a região variável está intacta, a especificidade do anticorpo não muda.
  • Após a mudança de classe, as células B saem dos centros germinativos e diferenciam-se terminalmente em células plasmáticas ou células de memória.
Processos de ativação e maturação de células b no centro germinativo

Processos de ativação e maturação de células B que ocorrem no centro germinativo:
Na ativação, a célula B desloca-se da zona do manto e entra no centro germinativo. Dá-se a proliferação de células B (expansão clonal) e o aumento da afinidade do anticorpo para o antigénio, através do processo de hipermutação somática. Os ciclos repetidos de proliferação e hipermutação ajustam o recetor de células B. Contudo, nem todas as células B continuam a diferenciação, sobretudo se a afinidade for fraca. Se a ligação antigénio-anticorpo não for adequada pode ocorrer a apoptose. As células com forte afinidade sobrevivem (seleção) com a ajuda de sinais de sobrevivência de células dendríticas foliculares e células T. Estas células B selecionadas seguem para a mudança de classe e diferenciação em células plasmáticas ou células de memória.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0
Coloração de hematoxilina e eosina do centro germinativo do tecido linfóide secundário

Centro germinativo: imagem histológica do centro germinativo de um tecido linfoide secundário
LZ: zona clara
DZ: zona escura

Imagem: “Haematoxylin and eosin stain” por Petra Korać et al. Licença: CC BY 4.0, cortado por Lecturio.

Células plasmáticas e células de memória

  • Células plasmáticas:
    • Células grandes (até 20 micrómetros de diâmetro)
    • Produzem anticorpos
    • Migram para a medula óssea
  • Células de memória:
    • Reagem à estimulação antigénica (em resposta a uma reinfeção)
    • Geram plasmócitos, que possuem anticorpos de alta afinidade em respostas imunes secundárias
Summary of b cell development to differentiation

Resumo do desenvolvimento de células B até à sua diferenciação (da medula óssea ao órgão linfoide secundário):

Desenvolvimento de células B:
Na medula óssea, as células B transformam-se em células B imaturas, processo no qual é formado o recetor de células B (BCR). De seguida, a célula B migra para os órgãos linfoides secundários, onde ocorre a ativação.

Ativação de células B:
O antigénio liga-se à célula B com o BCR de maior afinidade. A ativação por ser independente de células T, quando a célula B ativada se diferencia numa célula plasmática de vida curta (produzindo anticorpos) sem a ajuda da célula T, ou dependente de células T, que reconhecem o antigénio-MHC II, desencadeando a proliferação da célula B no centro germinativo do tecido linfoide.

Proliferação e maturação:
Posteriormente ocorre hipermutação somática (SHM; uma mutação programada para ajustar ainda mais a afinidade do anticorpo para o antigénio), que consiste em ciclos repetidos de proliferação e hipermutação para aperfeiçoamento do BCR. São selecionados apenas aqueles com maior afinidade; os com baixa afinidade sofrem apoptose. As células B sobreviventes passam então pela recombinação de troca de classe (CSR), na qual a composição da cadeia pesada é alterada (IgM para outros isotipos) com a ajuda de citocinas.

Diferenciação:
As células B diferenciam-se em plasmócitos e células de memória, abandonando o centro germinativo.

Imagem por Lecturio.

Diversidade de Anticorpos

A partir da produção inicial de células B, existem diversos processos que permitem que os humanos produzam diferentes moléculas de anticorpos que são significativamente maiores do que o número de genes no genoma.

Estima-se que sejam gerados bilhões de anticorpos, em comparação com cerca de 30.000 genes.

O sistema imunológico possui mecanismos únicos para criar diversidade de anticorpos, tais como:

  • Vários segmentos V, D, J:
    • Conforme mencionado na discussão do desenvolvimento inicial das células B, as cadeias pesadas e as cadeias leves têm múltiplos segmentos.
    • V, D, J, C para as cadeias pesadas
    • V, J, C para as cadeias leves
  • Rearranjos dos segmentos V, D, J:
    • Sequências de DNA (chamadas sequências de sinal de recombinação (RSSs)) entre cada segmento de gene.
    • Estas sequências são locais de reconhecimento para o processo de junção.
    • O complexo enzimático de recombinase RAG1 e RAG2 (genes ativadores de recombinação 1 e 2) reconhece o RSS e catalisa o processo de junção.
    • O défice de RAG1 ou RAG2 pode levar à produção de células B não funcionais.
    • ***Como mencionado anteriormente na secção anterior, os segmentos de cadeia leve são recombinados após os segmentos de cadeia pesada.
  • Diversidade juncional:
    • A união de segmentos de genes de anticorpos pode ser imprecisa.
    • Podem ser removidos e/ou inseridos vários nucleótidos a partir das extremidades dos segmentos de genes recombinados.
  • Diversidade combinatória: A diversidade é alcançada pelo emparelhamento aleatório das cadeias pesada e leve.
  • Hipermutação somática:
    • As mutações pontuais ocorrem com a estimulação repetida do antigénio (das respostas primárias às secundárias).
    • Aumenta a afinidade ao antigénio
    • Cria diversidade adicional para o anticorpo

Relevância Clínica

  • Agamaglobulinemia ligada ao X: resulta de mutações no gene do cromossoma X que codifica a tirosina quinase de Bruton (BTK, pela sigla em inglês), essencial para o desenvolvimento e maturação das células B. A doença é caracterizada pela ausência de células B e consequentes infeções recorrentes, sobretudo por bactérias e vírus encapsulados, envolvendo os pulmões, seios da face e pele, e também SNC. O tratamento envolve a administração de imunoglobulina.
  • Imunodeficiência comum variável (ICV): caracterizada por células B fenotipicamente normais que não conseguem produzir anticorpos. A imunodeficiência comum variável pode estar associada a vários defeitos moleculares que afetam a produção de anticorpos. A doença manifesta-se em adultos com infeções sinopulmonares recorrentes. O tratamento envolve terapêutica de reposição de imunoglobulinas.
  • Síndrome de hiper IgM: grupo heterogéneo de patologias de herança genética ligada ao X ou autossómica recessiva. As formas ligadas ao X são caracterizadas por células T auxiliares defeituosas que não podem ativar as células B para efetuar a recombinação de troca de classe. Como resultado, as células B produzem apenas IgM. Os pacientes apresentam neutropenia e infeções sinopulmonares recorrentes desde a infância e estão mais suscetíveis a pneumonia por Pneumocystis jiroveci e infeções por Cryptosporidium. As formas autossómicas recessivas são caracterizadas por níveis de IgM muito mais elevados, estando os indivíduos mais predispostos ao desenvolvimento de linfomas de células B e a autoimunidade. A síndrome de hiper-IgM pode ainda estar associada à síndrome da rubéola congénita e a fármacos como a fenitoína. O tratamento inclui terapêutica de reposição de imunoglobulina e antibioterapia profilática.
  • Défice de IgA: caracterizada por baixos níveis de IgA com níveis normais de IgG e IgM. O défice de IgA é a imunodeficiência primária mais comum. A maioria dos indivíduos é assintomática; contudo, existe risco de infeções recorrentes, assim como predisposição para doenças autoimunes. Os indivíduos podem estar mais propensos a reações transfusionais anafiláticas devido à presença de IgA nos produtos sanguíneos. Alguns destes casos podem evoluir para ICV. O tratamento envolve antibioterapia profilática e evicção de produtos sanguíneos que contenham IgA.IgA.

Referências

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  10. Riedel, S., Hobden, J.A., Miller, S., Morse, S.A., Mietzner, T.A., Detrick, B., Mitchell, T.G., Sakanari, J.A., Hotez, P, Mejia, R. (Eds.), (2019). Immunology. In: Jawetz, Melnick, & Adelberg’s Medical Microbiology, 28th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2629&sectionid=217769996
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