Carcinoma Colorretal

Descrição Geral

Epidemiologia

• É o 3.º cancro mais comum (entre homens e mulheres)
• É a 2.ª causa mais comum de morte por cancro nos Estados Unidos
• Nos Estados Unidos, as taxas de incidência e mortalidade têm diminuído.
• A maioria são adenocarcinomas.
• A maioria dos carcinomas colorretais (CCR) surgem de pólipos (adenomatosos ou serreados).

Fatores de risco

• Idade ≥45 anos (94% dos novos casos de CCR)
• Síndromes hereditários:
  • Polipose adenomatosa familiar (PAF)
  • Carcinoma colorretal hereditário sem polipose (HNPCC) ou síndrome de Lynch
  • Síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ)
  • Polipose associada a MUTYH (MAP, pela sigla em inglês): mutação no homólogo de mutY do gene de reparação por excisão de base
  • História familiar de CCR
• Patologias do cólon:
  • Doença inflamatória intestinal (DII)
  • Pólipos adenomatosos grandes ou CCR prévio
• Outras doenças médicas:
  • Fibrose quística
  • Uso de radiação abdominopélvica
  • Doenças que cursam com o aumento da insulina ou fator de crescimento semelhante à insulina (por exemplo, diabetes, acromegalia, obesidade)
  • Bacterémia por Streptococcus bovis
  • Transplante renal
• Estilo de vida e fatores sociais:
  • Tabagismo e consumo de álcool (> 4 doses/dia)
  • Dieta (aumento de gordura, carne vermelha e processada, pouca fibra)
  • Baixo estatuto socioeconómico

Etiologia

Pólipos colorretais

• São crescimentos anormais de tecido que surgem da mucosa do cólon e se estendem até o lúmen
• São as lesões mais comuns, das quais surge o CCR
• Morfologia:
  • Séssil: pólipo sem pedúnculo, com crescimento adjacente à massa
  • Pedunculado: pólipo com pedúnculo
• 30% da população têm pólipos aos 50 anos.

Tipos de pólipos:

• Pólipos inflamatórios (não neoplásicos)
• Pólipos hamartomatosos (↑ risco de CCR se associado à SPJ)
• Lesões sésseis serreadas:
  • Adenomas/pólipos sésseis serreados (SSA/P, pela sigla em inglês)
  • Adenomas serreados tradicionais (TSAs, pela sigla em inglês)
  • Pólipos hiperplásicos (histologicamente semelhantes ao SSA; não neoplásicos)
• Pólipos adenomatosos:
  • Tubular (> 80%)
  • Adenomas vilosos (a maioria é séssil)
  • Tubuloviloso

Pólipos de alto risco:

• Pólipos >1 cm de tamanho
• Adenomas com características vilosas (risco de CCR >3 vezes superior que os adenomas tubulares) ou displasia de alto grau
• Pólipos/adenomas serreados

Desenvolvimento do carcinoma

A maioria dos pólipos são benignos. A transformação maligna é afetada por uma série de mutações e fatores ambientais.

Mutações :

• Mutações germinativas:
  • Ocorrem antes da fertilização
  • Podem ser hereditárias (de pais para filhos)
  • Encontradas nos síndromes hereditários comuns (por exemplo, PAF, síndrome de Lynch), que representam <10% dos CCR
• Mutações somáticas:
  • Mutações espontâneas em esperma/óvulo ou zigoto
  • Os progenitores não têm a mutação, mas a descendência futura pode herdar.
  • Encontradas em CCR esporádicos (>70%)

Gene APC (“adenomatous polyposis coli”):

• A maioria dos CCR começa com a inativação do gene da polipose adenomatosa (APC) (por mutação germinativa ou somática).
• Os CCR levam cerca de 10 a 15 anos para se desenvolver, mas podem avançar em menos tempo sob certas condições.
• A proteína APC, codificada pelo gene APC, promove a degradação da β-catenina.
• Sem a proteína APC:
  • A β-catenina ativa a transcrição dependente do fator de células T (Tcf) de genes-alvo específicos.
  • Esses genes incluem MYC e ciclina D1 (oncogenes), que promovem a proliferação.
• Mutações APC: o evento inicial para a formação do adenoma, mas são necessários vários hits genéticos para a progressão do CCR

Fisiopatologia

APC

Adenomatous poliposis coli é uma mutação genética inicial.

• A maioria dos adenomas e CCR iniciam-se com a inativação do gene APC (por mutação germinativa ou somática).
• Após o evento inicial, os CCR levam cerca de 10 a 15 anos para se desenvolver (menor tempo em determinadas condições).
• A proteína APC, codificada pelo gene APC, promove a degradação da β-catenina.
• Sem proteína APC:
  • A β-catenina (da via WnT) ativa a transcrição dependente de Tcf de genes-alvo específicos.
  • Esses genes incluem o MYC e ciclina D1 (oncogenes), que promovem a proliferação.

Mecanismos moleculares da tumorigénese

São necessários múltiplos hits genéticos para a progressão do CCR.

Acumulação de mutações e eventos moleculares:

A acumulação de mutações e eventos moleculares (por exemplo, alteração genética, metilação do DNA, sobreexpressão) contribui para a carcinogénese.

• Instabilidade cromossómica (CIN, pela sigla em inglês):
  • Aberrações cromossómicas estruturais (deleções ou perda de heterozigotia)
  • Resulta na promoção de oncogenes ou na redução de genes supressores tumorais (TSG, pela sigla em inglês)
  • Visto em alterações genéticas do APC
  • Outros genes: DCC, TP53/p53 e SMAD4 (genes supressores tumorais) ou KRAS (um proto-oncogene)
  • 85% dos CCR desenvolvem-se devido a este mecanismo.
• Instabilidade de microssatélites (MSI, pela sigla em inglês):
  • Também denominado fenótipo mutador/via de “mismatch repair”
  • Microssatélites: sequências repetidas, curtas e anormais de bases de nucleótidos causadas por deficiência no “mismatch repair”
  • Causa: mutação germinativa dos genes MLH1, MSH2 ou PMS2 levando a enzimas de “mismatch repair” (MMR) do DNA disfuncionais
  • Acumulação de microssatélites: encontrada em tumores MSI-high (MSI-H)
  • Marca biológica da síndrome de Lynch
  • Observada em até 15% dos CCR esporádicos
• Via do fenótipo metilador da ilha CpG (CIMP+):
  • A hipo ou hipermetilação do DNA pode alterar a expressão dos genes.
  • A alta metilação das ilhas CpG (citosina seguida por uma base guanina, ligada por ligação fosfodiéster) ocorre no TSG.
  • A metilação inativa o TSG, levando à progressão do tumor.
  • Encontrado em tumores CIMP+

Sobre-expressão da ciclooxigenase (COX)-2:

• COX-2: sobre-expressa em 43% dos adenomas e 86% dos carcinomas
• A inibição da COX-2 reduz o número de pólipos intestinais.

Mecanismos morfológicos da tumorigénese

Sequência adenoma-carcinoma:

• Sequência seguida pela maioria dos CCR
• Progressão: adenoma precoce (tubular ou tubuloviloso) → adenoma avançado (viloso) → adenocarcinoma
• Pólipos adenomatosos:
  • Desenvolvem-se com uma disrupção da renovação epitelial
  • A substituição do revestimento celular da superfície torna-se displásica à medida que os adenomas aumentam de tamanho.
• Mutação APC comum
• Via(s) molecular(es) associada(s): CIN

Via do pólipo serreado:

• Os pólipos serreados também têm potencial maligno
• Observada em 10–20% dos casos
• Progressão: pólipo/adenoma serreado séssil → adenocarcinoma
• Ativação do oncogene BRAF com mutações KRAS observadas
• Vias moleculares associadas:
  • CIMP (principal mecanismo que conduz a via serreada em direção ao CCR)
  • MSI

Apresentação Clínica

Achados clínicos gerais

• Frequentemente assintomático, com o CCR detetado na colonoscopia de rastreio
• Sintomático:
  • Sintomas sistémicos: astenia, anemia, perda de peso
  • A anemia por défice de ferro num doente idoso assume-se como carcinoma do cólon até prova em contrário.
  • Outros sintomas dependem da localização

Carcinomas do lado direito

• Os sintomas obstrutivos não são comuns:
  • As fezes na área (válvula ileocecal até ao cólon ascendente) ainda são líquidas.
  • O lúmen é maior (do que o lado esquerdo).
• As lesões podem crescer, ulcerar e levar à perda de sangue oculto:
  • Anemia por défice de ferro: astenia, angina, palpitações
  • Melenas

Carcinomas do lado esquerdo

• Do cólon transverso ao descendente, local de formação das fezes.
• Assim, lesões cancerígenas podem impedir a passagem das fezes, causando:
  • Cólicas abdominais
  • Alteração dos hábitos intestinais (obstipação alternando com fezes moles)
  • Fezes com raios de sangue ou hematoquézias
  • Diminuição do calibre das fezes devido à obstrução

Carcinomas retais

• Massa ulcerada palpável ao toque retal
• Tenesmo
• Hemorragia retal
• Obstrução

Metastização

• Os CCR metastatizam por extensão direta ou por via hematogénea e linfática.
• Locais de metástase:
  • Fígado (1.º local para tumores intestinais): distensão abdominal, icterícia, ascite, hepatomegalia
  • Pulmões (1.º local para tumores rectais distais): tosse, dispneia (pode ser por derrame pleural), hemoptises

Diagnóstico

Colonoscopia

• Exame diagnóstico de escolha
• A visualização da(s) lesão(ões) e realização de biópsia do tecido (ou remoção da lesão) podem ser realizadas.
• Colonoscopia de rastreio:
  • Doentes assintomáticos
  • Para a população com risco médio: realizar aos 45 anos e mais velhos
  • O rastreio numa idade mais jovem depende das condições e dos riscos.
• Colonoscopia diagnóstica:
  • Realizada em doentes sintomáticos
  • Indicada para aqueles com estudos de imagem anormais
• Achados:
  • Pólipos
  • Carcinoma:
    • Massas exofíticas volumosas
    • Lesões anulares constritivas

Colonografia por TC

• Colonoscopia virtual
• Requer preparação mecânica
• Pode ser utilizada nos casos de colonoscopia incompleta (por exemplo, obstrução, cólon tortuoso) ou como teste diagnóstico inicial
• A colonoscopia continua a ser o exame de eleição.
• Limitações:
  • Os doentes devem ser capazes de passar gases.
  • Não é possível realizar biópsia ou remoção da lesão

PILLCam 2

• Endoscopia por cápsula do cólon: o doente engole um endoscópio do tamanho de uma cápsula.
• Pode ser considerado em doentes com colonoscopia incompleta
• Os doentes não podem ter obstrução.

Outros estudos imagiológicos

• O enema baritado com contraste aéreo pode mostrar “apple core lesion”.
• TC:
  • Para estadiamento pré-operatório
  • Deteta complicações associadas (por exemplo, obstrução, perfuração, fístula)
  • Deteta presença de metástases
• RMN pélvica ou ecografia endoscópica transrretal:
  • Para o carcinoma retal
  • Para avaliação da profundidade do carcinoma através da parede retal e gânglios linfáticos perirretais

Avaliação analítica

• Antigénio carcinoembrionário (CEA):
  • Marcador tumoral para o CCR; obter quando há CCR comprovado
  • Não utilizado para rastreio ou diagnóstico
  • Valor prognóstico: CEA pré-operatório > 5 ng/mL está associado a um pior prognóstico.
  • A não normalização dos valores após a cirurgia é indicativa de doença persistente
• Hemograma completo com plaquetas: pode revelar anemia
• Painel metabólico:
  • Pode evidenciar anomalias metabólicas adicionais
  • Fosfatase alcalina elevada: alteração hepática mais comum associada a metástases hepáticas

Estadiamento

Após se estabelecer o diagnóstico de CCR, é necessário o estadiamento da doença para o tratamento adequado.

Sistema de estadiamento TNM (tumor, nódulos, metástases):

• Determina a extensão da doença
• Com base em:
  • Exame pré-operatório (por exemplo, ascite, gânglios linfáticos)
  • Resultados imagiológicos:
    • TC (tórax/abdómen/pelve)
    • RMN (identifica mais lesões hepáticas metastáticas)
    • Ecografia endoscópica transrretal (para carcinoma do reto)
  • Endoscopia (com biópsia) e biópsia de gânglios linfáticos

Prevenção

• Adultos (50-59 anos):
  • United States Preventive Services Taskforce: aspirina em baixa dose diária para prevenção primária do CCR
  • Os indivíduos devem ter:
    • Ausência de risco hemorrágico
    • Esperança de vida de, pelo menos, 10 anos
    • ≥ 10% de risco de DCV (doença cardiovascular) aos 10 anos
• Indivíduos com risco intermédio:
  • O rastreio é iniciado aos 45 anos
  • Opções de rastreio:
    • Pesquisa de sangue oculto nas fezes
    • Teste imunoquímico fecal (FIT, pela sigla em inglês) anual
    • Teste sDNA-FIT a cada 3 anos
    • Sigmoidoscopia flexível a cada 5 anos (limitada à parte distal do cólon)
    • Colonoscopia a cada 10 anos
    • Colonografia por TC a cada 5 anos
  • Uma pesquisa de sangue oculto nas fezes, colonografia por TC ou sigmoidoscopia positiva justifica a realização de uma colonoscopia.
  • O rastreio não é geralmente recomendado após os 75 anos
• Indivíduos com história familiar de CCR/adenoma avançado/lesão serreada avançada:
  • Colonoscopia aos 40 anos ou 10 anos antes da idade do diagnóstico do familiar de 1º grau (o que ocorrer primeiro)
  • Repetir a cada 5 anos

Tratamento

Princípios gerais

• Resseção do carcinoma primário:
  • Tratamento de escolha para quase todos os doentes com lesões ressecáveis
  • Pode ser por cirurgia laparoscópica ou aberta
• A disseção regional de gânglios linfáticos (pelo menos 12) é realizada por resseção (ajuda na determinação de terapêutica adjuvante adicional).
• Quimioterapia:
  • Quimioterapia adjuvante: administrada dependendo do estadio do carcinoma do cólon
  • Quimioterapia e/ou radioterapia neoadjuvante: administrada para doentes com carcinoma retal (T3 ou superior, com nódulos linfáticos positivos)
  • Regimes de quimioterapia:
    • Regime FOLFOX ( 5-fluorouracil/5-FU + ácido folínico/leucovorina + oxaliplatina)
    • FOLFIRI (5-fluorouracil + ácido folínico + irinotecano)
    • CAPOX/XELOX: capecitabina oral (Xeloda) usada com oxaliplatina

O estadio do CCR e a biologia molecular (no caso da terapêutica dirigida) ditam os papéis dos tratamentos cirúrgicos e farmacológicos.

Carcinoma num pólipo

• Remoção endoscópica ou polipectomia
• Quando há suspeita de carcinoma invasivo, deve ser feita uma tatuagem (para localização caso uma lesão invasiva seja encontrada ou se houver necessidade de terapia/cirurgia adicional).
• Fatores que indicam alto risco de carcinoma residual ou de metástases ganglionares (considerar cirurgia radical):
  • Histologia pouco diferenciada
  • Carcinoma na margem do pedículo
  • Invasão linfovascular
  • Lesão T2
  • Carcinoma invasivo em pólipo séssil

Carcinoma do cólon estadio I-III

• É realizada uma resseção ampla da lesão com linfadenectomia regional.
• Opções cirúrgicas:
  • Hemicolectomia direita: lesão(ões) no cego e cólon direito (pode ser alargada para incluir o cólon transverso)
  • Hemicolectomia esquerda: lesão(ões) na flexura esplénica e no cólon esquerdo (pode ser alargada para incluir o cólon transverso)
  • Colectomia sigmóide: cólon sigmóide
  • Colectomia abdominal total:
    • Carcinoma do cólon síncrono
    • PAF
    • HNPCC
• A resseção multivisceral com margens negativas da estrutura envolvida é recomendada em doentes que apresentem invasão de órgãos contíguos ou aderências com estruturas adjacentes.
• Opções de quimioterapia:
  • Estadio I: sem terapêutica adjuvante
  • Estadio II: controverso; aqueles com alto risco de recorrência podem beneficiar da terapêutica adjuvante
  • Estadio III (doença com nódulos positivos):
    • Benefício significativo da terapêutica adjuvante
    • Tumores MSI-H: não beneficiam da quimioterapia baseada em 5-FU

Doença metastática ou estadio IV

• A maioria não tem doença ressecável (curável).
• Quimioterapia: tratamento padrão e pode atrasar a progressão do tumor
• Lesões isoladas do fígado/pulmão: lesões metastáticas confinadas ao fígado ou pulmão podem ser ressecadas.
• A adição de agentes biológicos/terapêutica direcionada melhora a sobrevida em certos doentes.
• Doença metastática irressecável:
  • Abordar as complicações associadas (obstrução, perfuração).
  • Técnicas ablativas locais (criocirurgia, coagulação por radiofrequência, embolização, quimioterapia intra-arterial hepática) ou radiação

Carcinoma do reto

• Quimioterapia e/ou radioterapia pré-operatória (neoadjuvante):
  • Em tumores T3 ou maiores
  • Recomendada em todos os tumores com nódulos positivos
• A abordagem operatória pós-quimioterapia depende de:
  • Nível do tumor acima da margem anal
  • Tamanho e profundidade de penetração
  • Estado clínico geral do doente
• Para tumores retais T1 minimamente invasivos, pequenos (menos de 3 cm), bem diferenciados: excisão transanal
• A maioria dos estadios II-III:
  • Resseção anterior do reto baixa (LAR, pela sigla em inglês):
    • Cirurgia de preservação do esfíncter
    • Tumores moderadamente ou bem diferenciados dentro de 2 cm do esfíncter anal
    • Tumores pouco diferenciados dentro de 5 cm do esfíncter anal
  • Resseção abdominoperineal (APR, pela sigla em inglês):
    • Excisão retal total com colostomia permanente
    • Tumores moderadamente ou bem diferenciados a < 2 cm do esfíncter anal
    • Tumores pouco diferenciados < 5 cm do esfíncter anal
• Carcinoma retal irressecável: tratamento paliativo com colostomia derivativa

Papel da terapêutica alvo

• Perfil genético do tecido tumoral: realizado para encontrar anomalias moleculares específicas e determinar as opções de tratamento
• Utilizada com quimioterapia ou em monoterapia quando o carcinoma progride com uso de quimioterapia
  • Anti-VEGF (fator de crescimento epidérmico vascular):
    • Bevacizumab (adicionado à quimioterapia de 1.ª linha)
    • Ramucirumab (tratamento de 2.ª linha)
    • VEGF “trap” ou aflibercept (tratamento de 2.ª linha)
  • Anti-EGFR (recetor do fator de crescimento epidérmico) (adicionado à quimioterapia em tumores em estadio IV com mutações específicas): cetuximab, panitumumab
  • Inibidor do BRAF (para CCR metastático que progrediu com quimioterapia prévia): encorafenib
  • Inibidores do checkpoint imunológico (para MSI-H ou “mismatch repair” deficiente (dMMR) CCR): pembrolizumab, nivolumab
  • Inibidor da quinase multialvo (para CCR metastático e refratário após progressão sob regimes padrão): regorafenib
  • Trifluridina/tipiracil (CCR refratário após progressão sob regimes padrão)

Follow-up:

Antigénio carcinoembrionário (CEA):

• Monitorizar durante 5 anos após a conclusão do tratamento (a cada 6 meses).
• Valores seriados após cirurgia/tratamento:
  • A elevação do CEA deve ser avaliada novamente.
  • Quando confirmado, a avaliação pode incluir TC, PET e/ou colonoscopia para procurar uma eventual recorrência da doença.

Colonoscopia:

• Dentro de alguns meses após a resseção cirúrgica, e depois 1 ano após a cirurgia
• A cada 3-5 anos a partir desse ano

Imagiologia:

• TC anual (tórax e abdómen) durante pelo menos 3 anos
• TC (pelve) para carcinoma retal se não tiver sido administrada radiação pélvica

Síndromes Familiares de Carcinoma do Cólon

Polipose adenomatosa familiar

• Doença autossómica dominante
• Ocorre devido a uma mutação no gene APC
• Desenvolvem-se centenas de adenomas colorretais (observados na colonoscopia) aos 15 anos.
• Risco de CCR: 100%, frequentemente detetado aos 40 anos
• Rastreio: colonoscopia a partir dos 10 – 15 anos
• Tratamento: colectomia profilática (proctocolectomia ou colectomia total), geralmente aos 20 anos
• Indicações para colectomia na PAF:
  • Eletiva
  • CCR suspeito
  • Presença de displasia ou neoplasia do cólon
  • Aumento significativo no número de pólipos durante o rastreio

Carcinoma colorretal hereditário sem polipose/síndrome de Lynch

• Doença autossómica dominante
• Ocorre devido à mutação de 1 dos genes de “mismatch repair” de DNA (MSH2, MSH6, MLH1) resultando em MSI, ou o gene EPCAM.
• Risco de CCR: 75%
• Indivíduos em risco que atendem aos critérios de Amesterdão II (“regra 3-2-1”) :
  • 3 ou mais familiares com CCR, 1 dos quais deve ser familiar em primeiro grau dos outros 2
  • Envolvimento de 2 ou mais gerações
  • Pelo menos 1 carcinoma deve ter sido diagnosticado < 50 anos.
  • Exclusão de PAF
  • Tumores confirmados por exame patológico
• Teste confirmatório: sequenciamento de DNA
• Rastreio do CCR: colonoscopia anual aos 20-25 anos de idade
• Tratamento:
  • Rastreio — preferência
  • Aspirina (pode reduzir o risco de CCR)
  • Cirurgia se o rastreio não for viável/mutações confirmadas/quando adenoma avançado/CCR encontrado

Síndrome de Peutz-Jeghers

• Doença autossómica dominante
• Mutação STK11
• Desenvolvimento de hamartomas do intestino delgado e grosso
• Associado a hiperpigmentação da boca, mãos e pés
• Risco de desenvolver CCR: 40%
• Malignidades:
  • Doenças malignas gastrointestinais (GI) (estômago, intestino delgado e cólon) desenvolvem-se em 40–60% dos casos.
  • Carcinoma da mama em 30–50% dos casos
  • Órgãos não intestinais (gónadas, pâncreas)

Diagnóstico Diferencial

• DII: também apresenta alterações nos hábitos intestinais, dor abdominal e perda de peso, mas os achados da colonoscopia e as manifestações extraintestinais da DII ajudam a diferenciar esta doença do CCR. A calprotectina fecal é um exame altamente sensível para a inflamação intestinal que pode ser utilizado para distinguir a DII do CCR.
• Hemorroidas: também apresentam hematoquézias e alterações nos hábitos intestinais. As hemorroidas podem causar dor retal e podem ser identificadas no exame físico ou anuscópico. Hematoquézias num doente com > 50 anos com hemorroidas necessita também de ser investigado para CCR.
• Doença diverticular: a diverticulose é a presença de saliências em forma de saco no cólon. As complicações incluem hemorragia diverticular e diverticulite, que também se manifestam com hematoquézias e alterações nos hábitos intestinais. Os achados na colonoscopia diferenciam a doença diverticular do CCR.
• Neoplasias do intestino delgado: também apresentam hematoquézias/melenas e sintomas obstrutivos. Para diferenciar estas neoplasias do CCR, pode ser necessária a realização de uma endoscopia digestiva alta e baixa.
• Tumores neuroendócrinos: acometem o cólon direito na maioria dos casos. Estas lesões apresentam sintomas característicos do síndrome carcinóide (diarreia, rubor e sibilos).