Carcinogénese

Agentes que Causam Lesão no ADN

Descrição geral

• As mutações genéticas são consideradas a principal causa de cancro.
• São necessárias várias mutações.
• Desregulação do crescimento celular → crescimento celular descontrolado
• > 1 em cada 3 casos de cancro são atribuídos a um fator de risco modificável (e.g., tabagismo)
• Predispõe à malignidade:
  • Exposição química (incluindo tabaco e álcool)
  • Exposição à radiação (luz solar, raios-x)
  • Infeções (e.g., papilomavírus humano)

Carcinogénicos químicos

• Benzeno e tolueno (encontrados na gasolina e nos cigarros)
• Etanol
• Cigarros (muitos produtos químicos cancerígenos)
• Cloreto de vinil
• Nitrosaminas (encontradas em carnes curadas e alimentos fumados) → ↑ risco de cancro gástrico
• Asbestos (encontrado em materiais isolantes) → ↑ risco de:
  • Cancro do pulmão
  • Mesotelioma
  • Carcinoma de células renais
• Arsénico → ↑ risco de:
  • Cancro de células escamosas da pele e do pulmão
  • Angiossarcoma hepático
• Sílica (associada a jatos/explosões de areia) → ↑ risco de cancro do pulmão
• Crómio e níquel → ↑ risco de cancro do pulmão

Radiação

• Radiação não ionizante:
  • Luz ultravioleta B (UVB) → ↑ risco de cancro da pele
  • Produz dímeros de pirimidina no ADN, levando a erros de transcrição e a mutações de oncogenes e genes supressores tumorais
• Radiação ionizante:
  • Raios-X → ↑risco de neoplasias hematológicas
  • Bomba atómica → ↑ risco de leucemias, cancro da tiróide
  • Urânio → ↑ risco de cancro do pulmão
  • Rádio → ↑ risco de osteossarcoma
  • Raios gama:
    • Considerados a forma mais perigosa de radiação ionizante
    • Podem afetar tecidos desde a pele até estruturas profundas como a medula óssea
  • Partículas alfa em gás radão → ↑ risco de neoplasia do pulmão

Infeções

• Vírus de ADN:
  • Papilomavírus humano → ↑ risco de carcinoma colo do útero
  • Vírus Epstein-Barr (infeta células B e células epiteliais da nasofaringe via CD21) → ↑ risco de:
    • Linfoma de Burkitt
    • Linfoma de células B
    • Doença de Hodgkin
    • Carcinomas nasofaríngeos
  • Hepatite B → ↑ risco de carcinoma hepatocelular (CHC, cancro do fígado)
• Vírus de ARN (RNA, pela sigla em inglês):
  • Hepatite C → ↑ risco de CHC
  • Vírus da leucemia de células T humanas tipo 1 (infeta células T CD4+) → ↑ risco de leucemia/ linfoma de células T
• Bactérias: Helicobacter pylori
  • Ligadas a carcinomas gástricos e linfomas de células B
  • Pode ser reversível com terapêutica tripla antes de evoluir para linfoma

Patogénese

Descrição geral

• O cancro um problema de disfunção celular; não precisa de ser um dano genético letal.
• Ocorre num processo de várias etapas: exposição a carcinógenos → genes envolvidos na ativação do crescimento celular, na diferenciação e na sobrevivência
• Os carcinógenos levam ao desenvolvimento de mutações que são transmitidas às gerações de células futuras.
• Essas mutações levam a uma proliferação celular mais rápida, mais mutações e, eventualmente, metástases (disseminação do cancro para outros locais do corpo por meio do sistema hematológico ou linfático).

Alterações celulares

• Acumulam-se mudanças graduais nas propriedades das células devido às alterações genéticas que ocorrem por um longo período de tempo.
• Expansão clonal de uma única célula precursora geneticamente danificada → tumor
• Alterações celulares típicas que acompanham o desenvolvimento do cancro:
  • Hiperplasia (aumento do número de células)
  • Aumento da variação do tamanho, da forma e do núcleo da célula
  • Perda de estrutura do tecido
• Displasia (proliferação anormal com perda da estrutura normal das células):
  • Displasia grave: carcinoma in situ
  • Carcinoma in situ descreve um estado no qual existem células displásicas, que não migraram ou invadiram outro tecido.
• A transformação de uma célula normal numa célula neoplásica requer muitas etapas que se mostram vantajosas para o seu crescimento:
  • Autossuficiência na sinalização de crescimento
  • Insensibilidade à sinalização anticrescimento
  • Evasão à apoptose
  • Potencial replicativo ilimitado
  • Angiogénese sustentada
  • Invasão tecidual e potencial para metastização

Genes Regulatórios

Existem 4 classes de genes regulatórios que são frequentemente afetados.

• Oncogenes (por exemplo, c-myc no linfoma de Burkitt):
  • Promovem o crescimento e divisão celular
  • Aumento da expressão → carcinogénese (crescimento celular descontrolado)
  • Permitem que as células evitem a morte celular programada (apoptose)
  • Categorizados de acordo com a sua função celular:
    • Fator de crescimento: leva à proliferação celular
    • Tirosina quinase: transmite sinalização celular
    • Guanosina trifosfatase (GTPase): transmite sinalização celular
    • Fator de transcrição: induz o crescimento e divisão celular
  • Proto-oncogene: versão não funcional de um oncogene:
    • A regulação positiva (um tipo de mutação que aumenta a expressão) num proto-oncogene permite que o gene se torne um oncogene.
    • Com essa mutação, um oncogene promove o crescimento celular.
• Genes supressores tumorais:
  • Inibem a divisão celular
  • Expressão diminuída → carcinogénese
  • Normalmente funcionam de modo a prevenir o crescimento celular descontrolado
  • Mutação → crescimento celular descontrolado
  • Os genes supressores tumorais são categorizados:
    • Gene “caretaker”: envolvido na reparação do DNA
    • Gene “gatekeeper”: regula o crescimento celular
• Genes que regulam a apoptose:
  • Mutação significativa → ausência de morte celular programada
  • As mutações são transmitidas às linhas celulares futuras.
  • p53 é um gene supressor tumoral que promove a apoptose quando está funcional:
    • Após a mutação com perda de função, o p53 não interrompe o ciclo celular
    • O p53 está implicado em quase metade de todos os cancros conhecidos.
• Genes envolvidos na reparação do ADN

Subtipos de Cancro

Tipo de célula

• Carcinoma: origem em células epiteliais
• Sarcoma: origem no tecido conjuntivo
• Linfoma e leucemia: origem na medula óssea
• Tumor de células germinativas: origem em células pluripotentes

Cancros comuns

• Osteossarcoma: cancro ósseo de origem mesenquimatosa
• Glioblastoma: cancro cerebral agressivo
• Cancro da mama
• Retinoblastoma: cancro intraocular com origem na retina
• Cancro colorretal
• Cancro do pâncreas
• Cancro da próstata
• Cancro hematopoiético:
  • Leucemia mieloide aguda (LMA)
  • Leucemia linfocítica crónica (LLC)
  • Leucemia mieloide crónica (LMC)
  • Linfoma de Hodgkin
• Melanoma: cancro de pele com origem em melanócitos
• Cancro do pulmão:
  • Cancro do pulmão de pequenas células
  • Cancro do pulmão de não pequenas células (CNPC):
    • Adenocarcinoma
    • Carcinoma de células escamosas

Relevância Clínica

• Cancro do pulmão: o carcinoma broncogénico, ou cancro do pulmão, é uma doença maligna que surge do revestimento epitelial dos brônquios ou bronquíolos. Este é a morte por cancro mais comum nos Estados Unidos. O tabagismo é o fator de risco mais importante para o desenvolvimento de doença e parar de fumar diminui o risco de cancro do pulmão. O doente pode apresentar tosse, perda de peso, hemoptises ou desconforto torácico. A TAC de tórax é usada para rastreio de doentes com história significativa de tabagismo. O diagnóstico é feito com biópsia. O tratamento pode envolver cirurgia, radioterapia e quimioterapia.
• Cancro da mama: 2ª causa mais comum de morte relacionada com cancro em mulheres, após o cancro do pulmão. O tipo histológico mais comum de cancro da mama é o carcinoma ductal infiltrativo. O rastreio com mamografia é recomendado e o diagnóstico é feito por biópsia. O tratamento pode passar por cirurgia, radiação e terapêuticas sistémicas (e.g., quimioterapia, terapêutica endócrina).
• Cancro da próstata: cancro mais comum em homens. Na maioria das vezes, o cancro de próstata tem crescimento lento e, por esse motivo, há divergências sobre a necessidade de rastreio. Os fatores de risco são a idade avançada, a descendência afroamericana ou caraibense e a história familiar de cancro da próstata. O método de rastreio preferido é o teste de antigénio específico da próstata (PSA, pela sigla em inglês). O diagnóstico é confirmado com biópsia.