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Carcinogénese

A carcinogénese é o desenvolvimento de cancros pela transformação de células saudáveis em células neoplásicas. Este processo complexo ocorre devido a mutações no ADN que impedem o processo normal de divisão celular. As células normais apresentam mecanismos de morte celular programada, mas as células neoplásicas proliferam sem regulação. As mudanças genéticas que causam o cancro podem ocorrer nas células reprodutivas dos óvulos e espermatozoides, sendo transmitidas à descendência. As alterações somáticas são adquiridas durante a vida de um indivíduo devido à exposição a produtos químicos cancerígenos, tabaco, radiação e outros fatores. Mutações em oncogenes, que promovem o crescimento celular, e em genes supressores tumorais, que reduzem o crescimento celular, são mecanismos importantes na desregulação da divisão celular e que levam ao surgimento de cancros. Os cancros são classificadas de acordo com o seu tipo de célula e a sua localização.

Última atualização: Oct 18, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Agentes que Causam Lesão no ADN

Descrição geral

  • As mutações genéticas são consideradas a principal causa de cancro.
  • São necessárias várias mutações.
  • Desregulação do crescimento celular → crescimento celular descontrolado
  • > 1 em cada 3 casos de cancro são atribuídos a um fator de risco modificável (e.g., tabagismo)
  • Predispõe à malignidade:
    • Exposição química (incluindo tabaco e álcool)
    • Exposição à radiação (luz solar, raios-x)
    • Infeções (e.g., papilomavírus humano)

Carcinogénicos químicos

  • Benzeno e tolueno (encontrados na gasolina e nos cigarros)
  • Etanol
  • Cigarros (muitos produtos químicos cancerígenos)
  • Cloreto de vinil
  • Nitrosaminas (encontradas em carnes curadas e alimentos fumados) → ↑ risco de cancro gástrico
  • Asbestos (encontrado em materiais isolantes) → ↑ risco de:
    • Cancro do pulmão
    • Mesotelioma
    • Carcinoma de células renais
  • Arsénico → ↑ risco de:
    • Cancro de células escamosas da pele e do pulmão
    • Angiossarcoma hepático
  • Sílica (associada a jatos/explosões de areia) → ↑ risco de cancro do pulmão
  • Crómio e níquel → ↑ risco de cancro do pulmão

Radiação

  • Radiação não ionizante:
    • Luz ultravioleta B (UVB) → ↑ risco de cancro da pele
    • Produz dímeros de pirimidina no ADN, levando a erros de transcrição e a mutações de oncogenes e genes supressores tumorais
  • Radiação ionizante:
    • Raios-X → ↑risco de neoplasias hematológicas
    • Bomba atómica → ↑ risco de leucemias, cancro da tiróide
    • Urânio → ↑ risco de cancro do pulmão
    • Rádio → ↑ risco de osteossarcoma
    • Raios gama:
      • Considerados a forma mais perigosa de radiação ionizante
      • Podem afetar tecidos desde a pele até estruturas profundas como a medula óssea
    • Partículas alfa em gás radão → ↑ risco de neoplasia do pulmão

Infeções

  • Vírus de ADN:
    • Papilomavírus humano → ↑ risco de carcinoma colo do útero
    • Vírus Epstein-Barr (infeta células B e células epiteliais da nasofaringe via CD21) → ↑ risco de:
      • Linfoma de Burkitt
      • Linfoma de células B
      • Doença de Hodgkin
      • Carcinomas nasofaríngeos
    • Hepatite B → ↑ risco de carcinoma hepatocelular (CHC, cancro do fígado)
  • Vírus de ARN (RNA, pela sigla em inglês):
    • Hepatite C → ↑ risco de CHC
    • Vírus da leucemia de células T humanas tipo 1 (infeta células T CD4+) → ↑ risco de leucemia/ linfoma de células T
  • Bactérias: Helicobacter pylori
    • Ligadas a carcinomas gástricos e linfomas de células B
    • Pode ser reversível com terapêutica tripla antes de evoluir para linfoma
Mecanismos de carcinogénese por carcinógenos que causam danos no adn

Mecanismos de carcinogénese por carcinógenos que causam danos no ADN

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Patogénese

Descrição geral

  • O cancro um problema de disfunção celular; não precisa de ser um dano genético letal.
  • Ocorre num processo de várias etapas: exposição a carcinógenos → genes envolvidos na ativação do crescimento celular, na diferenciação e na sobrevivência
  • Os carcinógenos levam ao desenvolvimento de mutações que são transmitidas às gerações de células futuras.
  • Essas mutações levam a uma proliferação celular mais rápida, mais mutações e, eventualmente, metástases (disseminação do cancro para outros locais do corpo por meio do sistema hematológico ou linfático).

Alterações celulares

  • Acumulam-se mudanças graduais nas propriedades das células devido às alterações genéticas que ocorrem por um longo período de tempo.
  • Expansão clonal de uma única célula precursora geneticamente danificada → tumor
  • Alterações celulares típicas que acompanham o desenvolvimento do cancro:
    • Hiperplasia (aumento do número de células)
    • Aumento da variação do tamanho, da forma e do núcleo da célula
    • Perda de estrutura do tecido
  • Displasia (proliferação anormal com perda da estrutura normal das células):
    • Displasia grave: carcinoma in situ
    • Carcinoma in situ descreve um estado no qual existem células displásicas, que não migraram ou invadiram outro tecido.
  • A transformação de uma célula normal numa célula neoplásica requer muitas etapas que se mostram vantajosas para o seu crescimento:
    • Autossuficiência na sinalização de crescimento
    • Insensibilidade à sinalização anticrescimento
    • Evasão à apoptose
    • Potencial replicativo ilimitado
    • Angiogénese sustentada
    • Invasão tecidual e potencial para metastização

Genes Regulatórios

Existem 4 classes de genes regulatórios que são frequentemente afetados.

  • Oncogenes (por exemplo, c-myc no linfoma de Burkitt):
    • Promovem o crescimento e divisão celular
    • Aumento da expressão → carcinogénese (crescimento celular descontrolado)
    • Permitem que as células evitem a morte celular programada (apoptose)
    • Categorizados de acordo com a sua função celular:
      • Fator de crescimento: leva à proliferação celular
      • Tirosina quinase: transmite sinalização celular
      • Guanosina trifosfatase (GTPase): transmite sinalização celular
      • Fator de transcrição: induz o crescimento e divisão celular
    • Proto-oncogene: versão não funcional de um oncogene:
      • A regulação positiva (um tipo de mutação que aumenta a expressão) num proto-oncogene permite que o gene se torne um oncogene.
      • Com essa mutação, um oncogene promove o crescimento celular.
  • Genes supressores tumorais:
    • Inibem a divisão celular
    • Expressão diminuída → carcinogénese
    • Normalmente funcionam de modo a prevenir o crescimento celular descontrolado
    • Mutação → crescimento celular descontrolado
    • Os genes supressores tumorais são categorizados:
      • Gene “caretaker”: envolvido na reparação do DNA
      • Gene “gatekeeper”: regula o crescimento celular
  • Genes que regulam a apoptose:
    • Mutação significativa → ausência de morte celular programada
    • As mutações são transmitidas às linhas celulares futuras.
    • p53 é um gene supressor tumoral que promove a apoptose quando está funcional:
      • Após a mutação com perda de função, o p53 não interrompe o ciclo celular
      • O p53 está implicado em quase metade de todos os cancros conhecidos.
  • Genes envolvidos na reparação do ADN

Subtipos de Cancro

Tipo de célula

  • Carcinoma: origem em células epiteliais
  • Sarcoma: origem no tecido conjuntivo
  • Linfoma e leucemia: origem na medula óssea
  • Tumor de células germinativas: origem em células pluripotentes

Cancros comuns

  • Osteossarcoma: cancro ósseo de origem mesenquimatosa
  • Glioblastoma: cancro cerebral agressivo
  • Cancro da mama
  • Retinoblastoma: cancro intraocular com origem na retina
  • Cancro colorretal
  • Cancro do pâncreas
  • Cancro da próstata
  • Cancro hematopoiético:
    • Leucemia mieloide aguda (LMA)
    • Leucemia linfocítica crónica (LLC)
    • Leucemia mieloide crónica (LMC)
    • Linfoma de Hodgkin
  • Melanoma: cancro de pele com origem em melanócitos
  • Cancro do pulmão:
    • Cancro do pulmão de pequenas células
    • Cancro do pulmão de não pequenas células (CNPC):
      • Adenocarcinoma
      • Carcinoma de células escamosas

Relevância Clínica

  • Cancro do pulmão: o carcinoma broncogénico, ou cancro do pulmão, é uma doença maligna que surge do revestimento epitelial dos brônquios ou bronquíolos. Este é a morte por cancro mais comum nos Estados Unidos. O tabagismo é o fator de risco mais importante para o desenvolvimento de doença e parar de fumar diminui o risco de cancro do pulmão. O doente pode apresentar tosse, perda de peso, hemoptises ou desconforto torácico. A TAC de tórax é usada para rastreio de doentes com história significativa de tabagismo. O diagnóstico é feito com biópsia. O tratamento pode envolver cirurgia, radioterapia e quimioterapia.
  • Cancro da mama: 2ª causa mais comum de morte relacionada com cancro em mulheres, após o cancro do pulmão. O tipo histológico mais comum de cancro da mama é o carcinoma ductal infiltrativo. O rastreio com mamografia é recomendado e o diagnóstico é feito por biópsia. O tratamento pode passar por cirurgia, radiação e terapêuticas sistémicas (e.g., quimioterapia, terapêutica endócrina).
  • Cancro da próstata: cancro mais comum em homens. Na maioria das vezes, o cancro de próstata tem crescimento lento e, por esse motivo, há divergências sobre a necessidade de rastreio. Os fatores de risco são a idade avançada, a descendência afroamericana ou caraibense e a história familiar de cancro da próstata. O método de rastreio preferido é o teste de antigénio específico da próstata (PSA, pela sigla em inglês). O diagnóstico é confirmado com biópsia.

Referências

  1. Botelho, M.C., et al. (2014). Carcinogenesis. In Wexler, P. Ed., Encyclopedia of Toxicology, 3rd ed.
    Elsevier, pp. 713–729. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780123864543003717
  2. National Cancer Institute: National Institutes of Health. (2021). What is cancer? Retrieved May 6, 2021, from https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/what-is-cancer
  3. Dunn, L., Rudin, C.M. (2021). Head and neck squamous cell carcinogenesis: molecular and genetic alterations. UpToDate. Retrieved July 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/head-and-neck-squamous-cell-carcinogenesis-molecular-and-genetic-alterations
  4. Frucht, H., Lucas, A.L. (2021). Molecular genetics of colorectal cancer. UpToDate. Retrieved July 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/molecular-genetics-of-colorectal-cancer

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