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Carcinogénesis

La carcinogénesis es el desarrollo del cáncer mediante la transformación de células sanas en células cancerosas. Este complejo proceso ocurre debido a mutaciones en el ácido desoxirribonucleico (ADN) que impiden el proceso normal de división celular. Las células normales tienen muerte celular programada, pero las células cancerosas proliferan sin regulación. Los cambios genéticos que causan el cáncer pueden ocurrir en las células reproductoras de los óvulos y los espermatozoides y propagarse a la descendencia. Los cambios somáticos se adquieren durante la vida de un individuo debido a la exposición a sustancias químicas cancerígenas, tabaco, radiación y otros factores. Las mutaciones en los oncogenes que promueven el crecimiento celular y los genes supresores de tumores que reducen el crecimiento celular son mecanismos importantes en la desregulación de la división celular y conducen al cáncer. Los cánceres se clasifican por su tipo de célula y su ubicación.

Última actualización: 17 Abr, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Agentes que Afectan al ADN

Descripción general

  • Las mutaciones genéticas se consideran la principal causa de cáncer.
  • Se requieren numerosas mutaciones.
  • Desregulación del crecimiento celular → crecimiento celular incontrolable
  • > 1 de cada 3 casos de cáncer se atribuyen a un factor de riesgo modificable (e.g., fumar)
  • Predisposición al cáncer:
    • Exposición química (incluyendo tabaco y alcohol)
    • Exposición a la radiación (luz solar, rayos X)
    • Infecciones (e.g., virus del papiloma humano)

Carcinógenos químicos

  • Benceno y tolueno: se encuentran en la gasolina y los cigarrillos
  • Etanol
  • Cigarrillos (muchos químicos cancerígenos)
  • Cloruro de vinilo
  • Nitrosaminas: encontradas en carnes curadas y alimentos ahumados → cáncer gástrico
  • Asbesto: se encuentra en materiales aislantes:
    • Cáncer de pulmón
    • Mesotelioma
    • Carcinoma de células renales
  • Arsénico:
    • Cáncer de células escamosas de piel y pulmón
    • Angiosarcoma de hígado
  • Sílice: asociada al arenado → cáncer de pulmón
  • Cromo y níquel → cáncer de pulmón

Radiación

  • Radiación no ionizante:
    • Luz ultravioleta (UV) B → cáncer de piel
    • Produce dímeros de pirimidina en el ADN que conducen a errores transcripcionales; también, mutaciones de oncogenes y genes supresores de tumores
  • Radiación ionizante:
    • Rayos x: asociados a neoplasias hematológicas
    • Bomba atómica → leucemias, cáncer de tiroides
    • Uranio → cáncer de pulmón
    • Radio → osteosarcoma
    • Rayos gamma:
      • Considerada la forma más peligrosa de radiación ionizante
      • Puede afectar tejidos desde la piel hasta estructuras profundas como la médula ósea
    • Partículas alfa en gas radón → cáncer de pulmón

Infecciones

  • Virus de ADN:
    • Virus del papiloma humano: carcinoma de cuello uterino
    • Virus de Epstein-Barr: infecta las células B y las células epiteliales de la nasofaringe a través de CD21
      • Linfoma de Burkitt
      • Linfoma de células B
      • Enfermedad de Hodgkin
      • Carcinomas nasofaríngeos
    • Hepatitis B: carcinoma hepatocelular (hígado)
  • Virus de ácido ribonucleico (ARN):
    • Hepatitis C: cáncer hepatocelular (hígado)
    • Virus de la leucemia de células T humanas tipo 1: infecta las células T CD4+ para producir leucemia/linfoma de células T
  • Bacterias: Helicobacter pylori
    • Vinculado a carcinomas gástricos y linfomas (células B)
    • Puede revertirse con un tratamiento de terapia triple antes de convertirse en linfoma
Mecanismos de carcinogénesis debido a carcinógenos que causan daño en el adn

Mecanismos de carcinogénesis debido a carcinógenos que causan daño en el ADN

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Patogénesis

Descripción general

  • El cáncer es un problema de disfunción celular; no tiene por qué ser un daño genético letal.
  • Ocurre en un proceso de varios pasos: exposición al carcinógeno → genes involucrados en el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia celular activados
  • Los carcinógenos conducen al desarrollo de mutaciones que se transmiten a las futuras generaciones de células.
  • Estas mutaciones conducen a una proliferación celular más rápida, más mutaciones y, finalmente, metástasis (propagación del cáncer a otras ubicaciones del cuerpo a través del sistema hematológico o linfático).

Cambios celulares

  • Los cambios graduales en las propiedades de las células se acumulan con cambios genéticos que ocurren durante un largo período de tiempo.
  • Expansión clonal de una sola célula precursora dañada genéticamente → tumor
  • Cambios celulares típicos que acompañan al desarrollo del cáncer:
    • Hiperplasia (aumento en el número de células)
    • Aumento de la variación en el tamaño y la forma de las células y los núcleos
    • Pérdida de la estructura del tejido
  • Displasia: proliferación anormal con pérdida de la estructura normal de las células
    • Displasia severa: carcinoma in situ
    • El carcinoma in situ describe un estado en el que hay células displásicas que no han migrado ni invadido otros tejidos.
  • La transformación de una célula normal a una célula cancerosa requiere muchos pasos que resultan ventajosos para el crecimiento:
    • Autosuficiencia en la señalización del crecimiento
    • Insensibilidad a la señalización contra el crecimiento
    • Evasión de la apoptosis
    • Potencial replicativo ilimitado
    • Angiogénesis sostenida
    • Invasión de tejidos y potencial de metástasis
Fisiopatología de la carcinogénesis del cáncer

Fisiopatología del cáncer

Imagen: “Mechanisms contributing to evasion of apoptosis and carcinogenesis” por Wong, RS Licencia: CC BY 2.0

Genes Reguladores

Hay 4 clases de genes reguladores normales que a menudo son afectados.

  • Oncogenes (e.g., c-myc en el linfoma de Burkitt):
    • Promueven el crecimiento y la división celular
    • Aumento de la expresión → carcinogénesis (crecimiento celular descontrolado)
    • Permiten que las células eviten la muerte celular programada (apoptosis)
    • Categorizados según su función celular:
      • Factor de crecimiento: conduce a la proliferación celular
      • Tirosina quinasa: transmite señales celulares
      • Guanosina trifosfatasa (GTPasa): transmite señales celulares
      • Factor de transcripción: induce el crecimiento y la división celular
    • Protooncogén: versión no funcional de un oncogén:
      • La regulación positiva (un tipo de mutación que aumenta la expresión) en un protooncogén permite que el gen se convierta en un oncogén.
      • Con esta mutación, un oncogén promueve el crecimiento celular.
  • Genes supresores de tumores:
    • Inhiben la división celular
    • Expresión disminuida → carcinogénesis
    • Funcionan normalmente para prevenir el crecimiento celular incontrolado
    • Mutación → crecimiento celular incontrolado
    • Los genes supresores de tumores están categorizados:
      • Gen cuidador: involucrado en la reparación del ADN
      • Gen guardián: regula el crecimiento celular
  • Genes que regulan la apoptosis:
    • Mutación significativa → sin muerte celular programada
    • Las mutaciones se transmiten a futuras líneas celulares
    • p53 es un gen supresor de tumores que promueve la apoptosis cuando funciona normalmente
      • Después de la mutación de pérdida de función, p53 no detiene el ciclo celular
      • p53 está implicado en casi la mitad de todos los cánceres conocidos.
  • Genes implicados en la reparación del ADN

Subtipos de Cáncer

Tipo de célula

  • Carcinoma: derivado de células epiteliales
  • Sarcoma: derivado del tejido conectivo
  • Linfoma y leucemia: derivados de la médula ósea
  • Tumor de células germinales: derivado de células pluripotentes

Cánceres comunes

  • Osteosarcoma: cáncer óseo de origen mesenquimatoso
  • Glioblastoma: cáncer cerebral agresivo
  • Cáncer de seno
  • Retinoblastoma: cáncer intraocular que surge de la retina
  • Cáncer colorrectal
  • Cáncer de páncreas
  • Cáncer de próstata
  • Cáncer hematopoyético:
    • Leucemia mieloide aguda
    • Leucemia linfocítica crónica
    • Leucemia mieloide crónica
    • Linfoma de Hodgkin
  • Melanoma: cáncer de piel que surge de los melanocitos
  • Cáncer de pulmón:
    • Cáncer de pulmón de células pequeñas
    • Cáncer de pulmón de células no pequeñas:
      • Adenocarcinoma
      • Carcinoma de células escamosas

Relevancia Clínica

  • Cáncer de seno: 2da causa más común de muerte por cáncer en mujeres después del cáncer de pulmón. El tipo histológico más común de cáncer de seno es el carcinoma ductal infiltrante. Se recomienda el tamizaje con mamografía y el diagnóstico se realiza mediante biopsia. El tratamiento se basa en cirugía, radiación y terapias sistémicas (e.g., quimioterapia, terapia endocrina).
  • Cáncer de próstata: cáncer más común en los hombres. En la mayoría de los casos, el cáncer de próstata crece lentamente y, por este motivo, no hay acuerdo sobre la necesidad de exámenes de tamizaje de rutina. Los factores de riesgo son la edad avanzada, la herencia afroamericana o caribeña y antecedentes familiares de cáncer de próstata. El método preferido para la detección es la prueba de antígeno prostático específico (PSA, por sus siglas en inglés). El diagnóstico se confirma con biopsia.
  • Cáncer de pulmón: El carcinoma broncogénico, o cáncer de pulmón, es una neoplasia maligna que surge del revestimiento epitelial de los bronquios o bronquiolos. El cáncer de pulmón es la muerte por cáncer más común en los Estados Unidos. El tabaquismo es el factor de riesgo más importante para la enfermedad, y dejar de fumar disminuye el riesgo de cáncer de pulmón. Un paciente puede presentar tos, pérdida de peso, hemoptisis o malestar torácico. La tomografía computarizada (TC) de tórax se usa para el tamizaje en pacientes con antecedentes extensos de tabaquismo. El diagnóstico es con biopsia. El tratamiento puede incluir cirugía, radiación y quimioterapia.

Referencias

  1. Botelho, M.C., et al. (2014). Carcinogenesis. In Wexler, P. Ed., Encyclopedia of Toxicology, 3rd ed.
  2. Elsevier, pp. 713–729. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780123864543003717
  3. National Cancer Institute: National Institutes of Health. (2021). What is cancer? Retrieved May 6, 2021, from https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/what-is-cancer 
  4. Dunn, L., Rudin, C.M. (2021). Head and neck squamous cell carcinogenesis: molecular and genetic alterations. UpToDate. Retrieved July 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/head-and-neck-squamous-cell-carcinogenesis-molecular-and-genetic-alterations
  5. Frucht, H., Lucas, A.L. (2021). Molecular genetics of colorectal cancer. UpToDate. Retrieved July 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/molecular-genetics-of-colorectal-cancer

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