Carcinogénesis

Agentes que Afectan al ADN

Descripción general

• Las mutaciones genéticas se consideran la principal causa de cáncer.
• Se requieren numerosas mutaciones.
• Desregulación del crecimiento celular → crecimiento celular incontrolable
• > 1 de cada 3 casos de cáncer se atribuyen a un factor de riesgo modificable (e.g., fumar)
• Predisposición al cáncer:
  • Exposición química (incluyendo tabaco y alcohol)
  • Exposición a la radiación (luz solar, rayos X)
  • Infecciones (e.g., virus del papiloma humano)

Carcinógenos químicos

• Benceno y tolueno: se encuentran en la gasolina y los cigarrillos
• Etanol
• Cigarrillos (muchos químicos cancerígenos)
• Cloruro de vinilo
• Nitrosaminas (encontradas en carnes curadas y alimentos ahumados) → cáncer gástrico
• Asbesto (se encuentra en materiales aislantes) → ↑ riesgo de:
  • Cáncer de pulmón
  • Mesotelioma
  • Carcinoma de células renales
• Arsénico→ ↑riesgo de:
  • Cáncer de células escamosas de piel y pulmón
  • Angiosarcoma de hígado
• Sílice (asociada al arenado) → ↑riesgo de cáncer de pulmón
• Cromo y níquel → ↑riesgo de cáncer de pulmón

Radiación

• Radiación no ionizante:
  • Luz ultravioleta (UV) B → ↑ riesgo de cáncer de piel
  • Produce dímeros de pirimidina en el ADN, que conducen a errores transcripcionales y mutaciones de oncogenes y genes supresores de tumores
• Radiación ionizante:
  • Rayos x→ ↑riesgo de neoplasias hematológicas
  • Bomba atómica → ↑riesgo de leucemias, cáncer de tiroides
  • Uranio → ↑riesgo de cáncer de pulmón
  • Radio → ↑riesgo de osteosarcoma
  • Rayos gamma:
    • Considerada la forma más peligrosa de radiación ionizante
    • Puede afectar tejidos desde la piel hasta estructuras profundas como la médula ósea
  • Partículas alfa en gas radón → ↑riesgo de cáncer de pulmón

Infecciones

• Virus de ADN:
  • Virus del papiloma humano→ ↑riesgo de carcinoma de cuello uterino
  • Virus de Epstein-Barr (infecta las células B y las células epiteliales de la nasofaringe a través de CD21)→ ↑riesgo para:
    • Linfoma de Burkitt
    • Linfoma de células B
    • Enfermedad de Hodgkin
    • Carcinomas nasofaríngeos
  • Hepatitis B → ↑riesgo de carcinoma hepatocelular (hígado)
• Virus de ácido ribonucleico (ARN):
  • Hepatitis C → ↑riesgo de cáncer hepatocelular (hígado)
  • Virus de la leucemia de células T humanas tipo 1 (infecta las células T CD4+) → ↑riesgo de leucemia/linfoma de células T
• Bacterias: Helicobacter pylori
  • Vinculado a carcinomas gástricos y linfomas de células B
  • Puede revertirse con un tratamiento de terapia triple antes de convertirse en linfoma

Patogénesis

Descripción general

• El cáncer es un problema de disfunción celular; no tiene por qué ser un daño genético letal.
• Ocurre en un proceso de varios pasos: exposición al carcinógeno → genes involucrados en el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia celular activados
• Los carcinógenos conducen al desarrollo de mutaciones que se transmiten a las futuras generaciones de células.
• Estas mutaciones conducen a una proliferación celular más rápida, más mutaciones y, finalmente, metástasis (propagación del cáncer a otras ubicaciones del cuerpo a través del sistema hematológico o linfático).

Cambios celulares

• Los cambios graduales en las propiedades de las células se acumulan con cambios genéticos que ocurren durante un largo período de tiempo.
• Expansión clonal de una sola célula precursora dañada genéticamente → tumor
• Cambios celulares típicos que acompañan al desarrollo del cáncer:
  • Hiperplasia (aumento en el número de células)
  • Aumento de la variación en el tamaño y la forma de las células y los núcleos
  • Pérdida de la estructura del tejido
• Displasia (proliferación anormal con pérdida de la estructura normal de las células):
  • Displasia severa: carcinoma in situ
  • El carcinoma in situ describe un estado en el que hay células displásicas que no han migrado ni invadido otros tejidos.
• La transformación de una célula normal a una célula cancerosa requiere muchos pasos que resultan ventajosos para el crecimiento:
  • Autosuficiencia en la señalización del crecimiento
  • Insensibilidad a la señalización contra el crecimiento
  • Evasión de la apoptosis
  • Potencial replicativo ilimitado
  • Angiogénesis sostenida
  • Invasión de tejidos y potencial de metástasis

Genes Reguladores

Hay 4 clases de genes reguladores normales que a menudo son afectados.

• Oncogenes (e.g., c-myc en el linfoma de Burkitt):
  • Promueven el crecimiento y la división celular
  • Aumento de la expresión → carcinogénesis (crecimiento celular descontrolado)
  • Permiten que las células eviten la muerte celular programada (apoptosis)
  • Categorizados según su función celular:
    • Factor de crecimiento: conduce a la proliferación celular
    • Tirosina quinasa: transmite señales celulares
    • Guanosina trifosfatasa (GTPasa): transmite señales celulares
    • Factor de transcripción: induce el crecimiento y la división celular
  • Protooncogén:
    • Genes normales que producen proteínas implicadas en la regulación del crecimiento y la proliferación celular.
    • Protooncogén mutado → se convierte en un oncogén.
    • Cambios en la expresión de los productos proteicos del gen (e.g., producción de ↑, cambio en la estructura de la proteína que afecta a su función) → crecimiento y división celular no regulados.
• Genes supresores de tumores:
  • Inhiben la división celular
  • Expresión disminuida → carcinogénesis
  • Funcionan normalmente para prevenir el crecimiento celular incontrolado
  • Mutación → crecimiento celular incontrolado
  • Los genes supresores de tumores están categorizados:
    • Gen cuidador: involucrado en la reparación del ADN
    • Gen guardián: regula el crecimiento celular
• Genes que regulan la apoptosis:
  • Mutación significativa → sin muerte celular programada
  • Las mutaciones se transmiten a futuras líneas celulares
  • p53 es un gen supresor de tumores que promueve la apoptosis cuando funciona normalmente
    • Después de la mutación de pérdida de función, p53 no detiene el ciclo celular
    • p53 está implicado en casi la mitad de todos los cánceres conocidos.
• Genes implicados en la reparación del ADN

Subtipos de Cáncer

Tipo de célula

• Carcinoma: derivado de células epiteliales
• Sarcoma: derivado del tejido conectivo
• Linfoma y leucemia: derivados de la médula ósea
• Tumor de células germinales: derivado de células pluripotentes

Cánceres comunes

• Osteosarcoma: cáncer óseo de origen mesenquimatoso
• Glioblastoma: cáncer cerebral agresivo
• Cáncer de seno
• Retinoblastoma: cáncer intraocular que surge de la retina
• Cáncer colorrectal
• Cáncer de páncreas
• Cáncer de próstata
• Cáncer hematopoyético:
  • Leucemia mieloide aguda (LMA)
  • Leucemia linfocítica crónica (LLC)
  • Leucemia mieloide crónica (LMC)
  • Linfoma de Hodgkin
• Melanoma: cáncer de piel que surge de los melanocitos
• Cáncer de pulmón:
  • Cáncer de pulmón de células pequeñas
  • Cáncer de pulmón de células no pequeñas:
    • Adenocarcinoma
    • Carcinoma de células escamosas

Relevancia Clínica

• Cáncer de pulmón: El carcinoma broncogénico, o cáncer de pulmón, es una neoplasia maligna que surge del revestimiento epitelial de los bronquios o bronquiolos. El cáncer de pulmón es la muerte por cáncer más común en los Estados Unidos. El tabaquismo es el factor de riesgo más importante para la enfermedad, y dejar de fumar disminuye el riesgo de cáncer de pulmón. Un paciente puede presentar tos, pérdida de peso, hemoptisis o malestar torácico. La tomografía computarizada (TC) de tórax se usa para el tamizaje en pacientes con antecedentes extensos de tabaquismo. El diagnóstico es con biopsia. El tratamiento puede incluir cirugía, radiación y quimioterapia.
• Cáncer de mama: 2da causa más común de muerte por cáncer en mujeres después del cáncer de pulmón. El tipo histológico más común de cáncer de mama es el carcinoma ductal infiltrante. Se recomienda el tamizaje con mamografía y el diagnóstico se realiza mediante biopsia. El tratamiento se basa en cirugía, radiación y terapias sistémicas (e.g., quimioterapia, terapia endocrina).
• Cáncer de próstata: cáncer más común en los hombres. En la mayoría de los casos, el cáncer de próstata crece lentamente y, por este motivo, no hay acuerdo sobre la necesidad de exámenes de tamizaje de rutina. Los factores de riesgo son la edad avanzada, la herencia afroamericana o caribeña y antecedentes familiares de cáncer de próstata. El método preferido para la detección es la prueba de antígeno prostático específico (PSA, por sus siglas en inglés). El diagnóstico se confirma con biopsia.