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Carbapenemes e Aztreonam

Os carbapenemes e o aztreonam são ambos membros da família de antibióticos beta-lactâmicos bactericidas (semelhantes às penicilinas). Atuam evitando que as bactérias produzam a sua parede celular, levando à morte celular. Existem 4 carbapenemes disponíveis, todos terminando em “-penem” e 1 monobactam disponível, que é o aztreonam. Os carbapenemes são todos antibióticos de largo espectro usados para uma variedade de infeções graves, frequentemente multirresistentes e/ou associadas aos cuidados de saúde (ACS), que podem ocorrer em todo o corpo. O aztreonam tem um espectro mais estreito e normalmente é usado para infeções aeróbias por bacilos gram-negativos em pacientes que têm uma alergia grave a beta-lactâmicos, mas que precisam de terapêutica com beta-lactâmicos, uma vez que não há reação cruzada significativa entre o aztreonam e os outros beta-lactâmicos.

Última atualização: Jun 9, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Química e Classificação

Classificação beta-lactâmicos

Os carbapenemes e monobactam são ambos membros da família de antibióticos beta-lactâmicos. Todos são inibidores da síntese da parede celular. Os membros da família beta-lactâmicos incluem:

  • Penicilinas
  • Cefalosporinas
  • Carbapenemes:
    • Imipenem
    • Doripenem
    • Meropenem
    • Ertapenem
  • Monobactam:
    • Aztreonam

Estrutura dos carbapenemes

Os carbapenemes consistem em:

  • Um anel beta-lactama: um anel tetratómico contendo 2 carbonos (os carbonos α e β), um nitrogénio e um grupo carbonil (carbono com ligação dupla ao oxigénio)
    • A porção antibacteriana da estrutura
    • Pode ser hidrolisado (ou seja, quebrado) por beta-lactamases, que são produzidas por certas bactérias resistentes
    • Se este anel for quebrado, o fármaco perde as suas propriedades antibacterianas.
    • Todos os beta-lactâmicos contêm um anel beta-lactama.
  • Uma cadeia lateral conhecida como grupo R:
    • Ligado ao carbono α no anel beta-lactama
    • Diferencia diferentes carbapenemes uns dos outros
    • Responsável pela sua farmacocinética e por espectros de atividade exclusivos
    • Certas estruturas podem inibir estericamente a hidrólise do anel beta-lactama pela beta-lactamase.
  • Um anel amida pentatómico com um segundo grupo R
Estrutura dos beta-lactâmicos

Estrutura dos beta-lactâmicos:
Todos os antibióticos beta-lactâmicos contêm o mesmo anel beta-lactama central de 4 lados (destacado em vermelho). Este anel é responsável pelas propriedades antibacterianas destes fármacos porque é a região que se liga e inibe as proteínas de ligação à penicilina (PBPs). As PBPs catalisam a formação da parede celular formando ligações cruzadas entre cadeias de péptidos em moléculas de peptidoglicano; as PBPs formam estas ligações cruzadas entre os peptídeos acil-D-Ala-D-Ala, que têm uma estrutura semelhante ao anel beta-lactama.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Estrutura do monobactam

Os monobactam também são antibióticos beta-lactâmicos. A sua estrutura é diferente o suficiente da penicilina para que não haja alergia cruzada. O azetreonam é o único monobactam comercializado. As estruturas monobactâmicas incluem:

  • O anel beta-lactama
  • Uma cadeia lateral com um grupo R
  • Um grupo -SO3H
Estrutura de carbapenemes e aztreonam

Estrutura do aztreonam, o único monobactam comercializado nos Estados Unidos

Imagem: “Chemical structure of aztreonam” por Mysid. Licença: Public Domain

Mecanismos de Ação e Resistência

Todos os beta-lactâmicos, incluindo os carbapenemes e o monobactam, atuam inibindo a síntese da parede celular bacteriana.

Contexto: compreendendo as paredes celulares

  • As paredes das células bacterianas contêm cadeias de peptidoglicanos (camadas grandes e espessas nos organismos gram-positivos e camadas relativamente menores/mais finas nos organismos gram-negativos)
  • As cadeias de peptidoglicanos são compostas por:
    • Uma cadeia central de açúcar com 2 açúcares alternados:
      • Ácido N-acetilmurâmico (NAM)
      • N-acetilglucosamina (NAG)
    • Cadeias laterais curtas de péptidos que se ramificam a partir dos açúcares NAM
  • Estes péptidos curtos formam pontes reticuladas entre cadeias de peptidoglicanos adjacentes, criando uma estrutura semelhante a uma rede de pesca.
    • Estas pontes são necessárias para a estrutura do peptidoglicano (e, portanto, da parede celular).
    • As PBPs são as enzimas que criam essas pontes reticuladas.
Estrutura das células bacterianas

Estrutura das paredes celulares bacterianas

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Mecanismo de ação

Todos os beta-lactâmicos atuam irreversivelmente ligando-se e inibindo as PBPs → os antibióticos beta-lactâmicos inibem a síntese da parede celular

Atividade bactericida

Os beta-lactâmicos, incluindo os carbapenemes e os monobactam, são bactericidas (em vez de bacteriostáticos).

  • A parede celular bacteriana é necessária para a sua sobrevivência → sem ela, inicia-se a morte celular
  • Quando as bactérias se tentam replicar, perdem as suas paredes celulares.
  • Na presença de beta-lactâmicos, no entanto, são incapazes de formar novas paredes celulares.
  • As bactérias são incapazes de se dividir com eficácia, e a célula restante autocatalisa-se e morre.
Bactérias a tentar dividir-se na presença de penicilina

Bactéria a tentar dividir-se na presença de penicilina:
A bactéria acaba por de libertar da sua parede e se transformar num esferoplasto. O esferoplasto é incapaz de sobreviver e autocatalisa-se (morre).

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Mecanismos de resistência

As bactérias usam 3 mecanismos primários para resistir aos beta-lactâmicos:

  • Resistência a beta-lactamase:
    • A beta-lactamase é uma enzima que cliva o anel beta-lactama e que inativa o antibiótico.
    • O tipo de resistência mais comum
    • Embora a maioria dos carbapenemes e monobactames sejam resistentes às beta-lactamases, há uma resistência crescente, especialmente entre os organismos gram-negativos.
    • As carbapenemases são beta-lactamases que conseguem hidrolizar carbapenemes e outros antibióticos beta-lactâmicos (por exemplo, penicilina, cefalosporinas).
  • Resistência mediada por PBP (↓ ligação a PBPs):
    • Mutações nas PBPs → resultam em ↓ afinidade dos beta-lactâmicos para as PBP
    • Apesar das mutações, estas PBPs ainda são capazes de produzir uma parede celular.
  • ↓ Permeabilidade da membrana
    • Os carbapenemes entram nas células através de canais especializados.
      • A evidência sugere que os carbapenemes não usam os canais de porina usados por outros beta-lactâmicos; usam um canal diferente.
      • Embora menos comum, este canal pode ser alterado para ↓ a permeabilidade aos carbapenemes
    • ↓ Permeabilidade → ↓ antibiótico dentro da célula → resistência a antibióticos
    • Um mecanismo comum de resistência contra carbapenemes na Pseudomonas aeruginosa

Mecanismo de degradação do imipenem

  • Desidropeptidase renal: um tipo diferente de enzima produzida pelo rim, que é capaz de inativar o imipenem
  • A cilastatina é um inibidor da desidropeptidase e é sempre administrada em associação com o imipenem.

Inibidores de beta-lactamase

Devido ao crescente problema de resistência das beta-lactamases, foram desenvolvidos inibidores da beta-lactamase que costumam ser combinados com diferentes antibióticos beta-lactâmicos. As combinações disponíveis de carbapeneme e monobactam/inibidor de beta-lactamase incluem:

  • Meropenem/vaborbactam
  • Imipenem/cilastatina/relebactam
  • Aztreonam/avibactam

Carbapenemes

Farmacocinética

  • Distribuição: penetram bem em todos os fluidos e tecidos corporais, incluindo o fluido peritoneal, o fluido pulmonar, o osso, a bílis e a urina
  • Ligação proteica:
    • < 20%: meropenem, imipenem, doripenem
    • > 85%: ertapenem
  • Metabolismo:
    • Imipenem:
      • Metabolizado nos túbulos renais proximais pela desidropeptidase I renal
      • Para prolongar a atividade do fármaco, o imipenem é combinado com cilastatina, um inibidor de desidropeptidases.
    • Outros:
      • Estável contra a desidropeptidase I renal, portanto pode ser administrado sem cilastatina
      • Hidrólise hepática do anel beta-lactama para metabolitos inativos
  • Semi-vida:
    • Ertapenem: aproximadamente 4 horas → administração uma vez por dia
    • Outros: 1–2 horas; requer administração mais frequente
  • Excreção:
    • Principalmente na urina como fármaco inalterado
    • Alguns têm níveis muito pequenos de excreção fecal.

Indicações

  • Considerados antibióticos de largo espectro com atividade contra:
    • Organismos gram-positivos:
      • Streptococcus spp.
      • Staphylococcus (não ativo contra MRSA)
      • Enterococcus faecalis
      • Listeria spp.
    • A maioria das Enterobacteriaceae:
      • Escherichia coli
      • Klebsiella
      • Proteus
      • Serratia
      • Enterobacter
      • Citrobacter
    • H. influenzae e N. gonorrhoeae produtores de beta-lactamases
    • Pseudomonas aeruginosa
    • Anaeróbios:
      • Bacteroides
      • Fusobacterium
      • Clostridium
      • Peptostreptococcus
  • Normalmente reservado para:
    • Infeções graves e/ou com risco de vida
    • Infeções multirresistentes
    • Infeções associadas aos cuidados de saúde (IACS)
  • Os usos clínicos comuns incluem:
    • Infeções intra-abdominais e pélvicas graves (por exemplo, apendicite com rotura, abortos séticos)
    • Infeções complicadas da pele e dos tecidos moles
    • Meningite bacteriana
    • Abcessos intracranianos e espinhais
    • Osteomielite
    • Pneumonia complicada e/ou associada a cuidados de saúde (PACS)
    • Infeções do trato urinário (ITUs) complicadas
    • Sépsis
    • Neutropenia febril
  • Os carbapenemes atravessam a placenta, mas geralmente são considerados seguros na gravidez se forem considerados necessários.

Efeitos adversos

  • Toxicidade do SNC (especialmente em pacientes com doença do SNC subjacente ou diminuição da função renal):
    • Alteração do estado mental
    • Mioclonias
    • Convulsões (especialmente imipenem)
  • Efeitos hematológicos:
    • Anemia
    • Trombocitopenia
  • Distúrbios GI
  • ↑ Transaminases séricas
  • Rash
  • Sobreinfeção:
    • Infeções fúngicas
    • Clostridioides difficile/colite pseudomembranosa

Contraindicações

  • Alergias a beta-lactâmicos
  • Utilizar com precaução em pacientes que têm:
    • Doença do SNC subjacente
    • Diminuição da função renal
  • O imipenem está contraindicado nas infeções pediátricas do SNC devido ao potencial de convulsão.

Monobactam: Aztreonam

Farmacocinética

  • Distribuído amplamente nos tecidos do corpo, no LCR, nas secreções brônquicas, no fluido peritoneal, na bílis e no osso
  • Ligação às proteínas: aproximadamente 50%
  • Metabolismo:
    • Metabolismo hepático menor
    • Não é degradado por certos tipos de beta-lactamases
  • Semi-vida: 1–2 horas com função renal normal
  • Excreção:
    • 60%–70% na urina como fármaco inalterado
    • Aproximadamente 10% nas fezes

Indicações

  • Espectro mais estreito do que dos carbapenemes
  • Normalmente usado para infeções por bacilos gram-negativos aeróbios em pacientes com alergias graves a beta-lactâmicos que requerem terapia com beta-lactâmicos:
    • Infeções das vias aéreas inferiores (IVAI)
    • ITUs
    • Infeções da pele e dos tecidos moles
    • Infeções intra-abdominais e pélvicas
    • Meningite bacteriana
  • Tem atividade contra:
    • Enterobacteriaceae que não produz beta-lactamases
    • Pseudomonas aeruginosa
  • Não ativo contra:
    • Bactérias gram-positivas
    • Anaeróbios
  • Sinérgico com aminoglicosídeos

Efeitos adversos

  • ↑ Transaminases séricas
  • Neutropenia em crianças
  • Rash
  • Distúrbios GI
  • Vertigem, dores de cabeça
  • Sobreinfeção

Contraindicações

  • Alergia ao aztreonam
  • As reações cruzadas com outros beta-lactâmicos são extremamente raras, embora possíveis.

Comparação da Cobertura de Antibióticos

Comparação baseada em mecanismos de ação

Os antibióticos podem ser classificados de várias formas. Uma maneira é classificá-los por mecanismo de ação:

Tabela: Antibióticos classificados por mecanismo de ação primário
Mecanismo Classes de antibióticos
Inibidores da síntese da parede celular bacteriana
  • Penicilinas
  • Cefalosporinas
  • Penemes
  • Diversos
Inibidores da síntese de proteínas bacterianas
  • Tetraciclinas
  • Macrólidos
  • Cetolídeos
  • Lincosamidas
  • Estreptograminas
  • Linezolida
Agentes que atuam contra DNA e/ou folato
  • Sulfonamidas
  • Trimetoprim
  • Fluoroquinolonas
Agentes antimicobacterianos
  • Agentes anti-TB
  • Agentes anti-hanseníase (lepra)
  • Agentes micobacterianos atípicos

Comparação com base na cobertura

Diferentes antibióticos têm vários graus de atividade contra diferentes bactérias. A tabela a seguir descreve quais os antibióticos que têm atividade contra 3 classes importantes de bactérias, incluindo cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.

Gráfico de sensibilidade a antibióticos

Sensibilidade aos antibióticos:
Gráfico que compara a cobertura microbiana de diferentes antibióticos para cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Referências

  1. McCormack, J, Lalji, F. (2019). The “best” antibiotic sensitivity chart. Retrieved July 12, 2021, from https://therapeuticseducation.org/sites/therapeuticseducation.org/files/Antibiotic_Sensitivity_FINAL_Nov_2019.pdf
  2. Letourneau, AR. (2019). Beta-lactam antibiotics: Mechanisms of action and resistance and adverse effects. In Bloom, A. (Ed.), Uptodate. Retrieved May 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/beta-lactam-antibiotics-mechanisms-of-action-and-resistance-and-adverse-effects
  3. Letourneau, AR. (2019). Combination beta-lactamase inhibitors, carbapenems, and monobactams. In Bloom, A. (Ed.), Uptodate. Retrieved July 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/combination-beta-lactamase-inhibitors-carbapenems-and-monobactams
  4. Pandey, N. (2021). Beta Lactam Antibiotics. StatPearls. Retrieved July 12, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/18243/
  5. Werth, BJ. (2020). Carbapenems. Merck Manual. Retrieved July 12, 2021, from https://www.merckmanuals.com/professional/infectious-diseases/bacteria-and-antibacterial-drugs/carbapenems
  6. Werth, BJ. (2020). Monobactams. Merck Manual. Retrieved July 12, 2021, from https://www.merckmanuals.com/professional/infectious-diseases/bacteria-and-antibacterial-drugs/monobactams?query=aztreonam
  7. Lexicomp, Inc. (2021). Drug Information Sheets, UpToDate, Retrieved July 12, 2021, from:

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