Carbapenemes e Aztreonam

Química e Classificação

Classificação beta-lactâmicos

Os carbapenemes e monobactam são ambos membros da família de antibióticos beta-lactâmicos. Todos são inibidores da síntese da parede celular. Os membros da família beta-lactâmicos incluem:

• Penicilinas
• Cefalosporinas
• Carbapenemes:
  • Imipenem
  • Doripenem
  • Meropenem
  • Ertapenem
• Monobactam:
  • Aztreonam

Estrutura dos carbapenemes

Os carbapenemes consistem em:

• Um anel beta-lactama: um anel tetratómico contendo 2 carbonos (os carbonos α e β), um nitrogénio e um grupo carbonil (carbono com ligação dupla ao oxigénio)
  • A porção antibacteriana da estrutura
  • Pode ser hidrolisado (ou seja, quebrado) por beta-lactamases, que são produzidas por certas bactérias resistentes
  • Se este anel for quebrado, o fármaco perde as suas propriedades antibacterianas.
  • Todos os beta-lactâmicos contêm um anel beta-lactama.
• Uma cadeia lateral conhecida como grupo R:
  • Ligado ao carbono α no anel beta-lactama
  • Diferencia diferentes carbapenemes uns dos outros
  • Responsável pela sua farmacocinética e por espectros de atividade exclusivos
  • Certas estruturas podem inibir estericamente a hidrólise do anel beta-lactama pela beta-lactamase.
• Um anel amida pentatómico com um segundo grupo R

Estrutura do monobactam

Os monobactam também são antibióticos beta-lactâmicos. A sua estrutura é diferente o suficiente da penicilina para que não haja alergia cruzada. O azetreonam é o único monobactam comercializado. As estruturas monobactâmicas incluem:

• O anel beta-lactama
• Uma cadeia lateral com um grupo R
• Um grupo -SO₃H

Mecanismos de Ação e Resistência

Todos os beta-lactâmicos, incluindo os carbapenemes e o monobactam, atuam inibindo a síntese da parede celular bacteriana.

Contexto: compreendendo as paredes celulares

• As paredes das células bacterianas contêm cadeias de peptidoglicanos (camadas grandes e espessas nos organismos gram-positivos e camadas relativamente menores/mais finas nos organismos gram-negativos)
• As cadeias de peptidoglicanos são compostas por:
  • Uma cadeia central de açúcar com 2 açúcares alternados:
    • Ácido N-acetilmurâmico (NAM)
    • N-acetilglucosamina (NAG)
  • Cadeias laterais curtas de péptidos que se ramificam a partir dos açúcares NAM
• Estes péptidos curtos formam pontes reticuladas entre cadeias de peptidoglicanos adjacentes, criando uma estrutura semelhante a uma rede de pesca.
  • Estas pontes são necessárias para a estrutura do peptidoglicano (e, portanto, da parede celular).
  • As PBPs são as enzimas que criam essas pontes reticuladas.

Mecanismo de ação

Todos os beta-lactâmicos atuam irreversivelmente ligando-se e inibindo as PBPs → os antibióticos beta-lactâmicos inibem a síntese da parede celular

Atividade bactericida

Os beta-lactâmicos, incluindo os carbapenemes e os monobactam, são bactericidas (em vez de bacteriostáticos).

• A parede celular bacteriana é necessária para a sua sobrevivência → sem ela, inicia-se a morte celular
• Quando as bactérias se tentam replicar, perdem as suas paredes celulares.
• Na presença de beta-lactâmicos, no entanto, são incapazes de formar novas paredes celulares.
• As bactérias são incapazes de se dividir com eficácia, e a célula restante autocatalisa-se e morre.

Mecanismos de resistência

As bactérias usam 3 mecanismos primários para resistir aos beta-lactâmicos:

• Resistência a beta-lactamase:
  • A beta-lactamase é uma enzima que cliva o anel beta-lactama e que inativa o antibiótico.
  • O tipo de resistência mais comum
  • Embora a maioria dos carbapenemes e monobactames sejam resistentes às beta-lactamases, há uma resistência crescente, especialmente entre os organismos gram-negativos.
  • As carbapenemases são beta-lactamases que conseguem hidrolizar carbapenemes e outros antibióticos beta-lactâmicos (por exemplo, penicilina, cefalosporinas).
• Resistência mediada por PBP (↓ ligação a PBPs):
  • Mutações nas PBPs → resultam em ↓ afinidade dos beta-lactâmicos para as PBP
  • Apesar das mutações, estas PBPs ainda são capazes de produzir uma parede celular.
• ↓ Permeabilidade da membrana
  • Os carbapenemes entram nas células através de canais especializados.
    • A evidência sugere que os carbapenemes não usam os canais de porina usados por outros beta-lactâmicos; usam um canal diferente.
    • Embora menos comum, este canal pode ser alterado para ↓ a permeabilidade aos carbapenemes
  • ↓ Permeabilidade → ↓ antibiótico dentro da célula → resistência a antibióticos
  • Um mecanismo comum de resistência contra carbapenemes na Pseudomonas aeruginosa

Mecanismo de degradação do imipenem

• Desidropeptidase renal: um tipo diferente de enzima produzida pelo rim, que é capaz de inativar o imipenem
• A cilastatina é um inibidor da desidropeptidase e é sempre administrada em associação com o imipenem.

Inibidores de beta-lactamase

Devido ao crescente problema de resistência das beta-lactamases, foram desenvolvidos inibidores da beta-lactamase que costumam ser combinados com diferentes antibióticos beta-lactâmicos. As combinações disponíveis de carbapeneme e monobactam/inibidor de beta-lactamase incluem:

• Meropenem/vaborbactam
• Imipenem/cilastatina/relebactam
• Aztreonam/avibactam

Carbapenemes

Farmacocinética

• Distribuição: penetram bem em todos os fluidos e tecidos corporais, incluindo o fluido peritoneal, o fluido pulmonar, o osso, a bílis e a urina
• Ligação proteica:
  • < 20%: meropenem, imipenem, doripenem
  • > 85%: ertapenem
• Metabolismo:
  • Imipenem:
    • Metabolizado nos túbulos renais proximais pela desidropeptidase I renal
    • Para prolongar a atividade do fármaco, o imipenem é combinado com cilastatina, um inibidor de desidropeptidases.
  • Outros:
    • Estável contra a desidropeptidase I renal, portanto pode ser administrado sem cilastatina
    • Hidrólise hepática do anel beta-lactama para metabolitos inativos
• Semi-vida:
  • Ertapenem: aproximadamente 4 horas → administração uma vez por dia
  • Outros: 1–2 horas; requer administração mais frequente
• Excreção:
  • Principalmente na urina como fármaco inalterado
  • Alguns têm níveis muito pequenos de excreção fecal.

Indicações

• Considerados antibióticos de largo espectro com atividade contra:
  • Organismos gram-positivos:
    • Streptococcus spp.
    • Staphylococcus (não ativo contra MRSA)
    • Enterococcus faecalis
    • Listeria spp.
  • A maioria das Enterobacteriaceae:
    • Escherichia coli
    • Klebsiella
    • Proteus
    • Serratia
    • Enterobacter
    • Citrobacter
  • H. influenzae e N. gonorrhoeae produtores de beta-lactamases
  • Pseudomonas aeruginosa
  • Anaeróbios:
    • Bacteroides
    • Fusobacterium
    • Clostridium
    • Peptostreptococcus
• Normalmente reservado para:
  • Infeções graves e/ou com risco de vida
  • Infeções multirresistentes
  • Infeções associadas aos cuidados de saúde (IACS)
• Os usos clínicos comuns incluem:
  • Infeções intra-abdominais e pélvicas graves (por exemplo, apendicite com rotura, abortos séticos)
  • Infeções complicadas da pele e dos tecidos moles
  • Meningite bacteriana
  • Abcessos intracranianos e espinhais
  • Osteomielite
  • Pneumonia complicada e/ou associada a cuidados de saúde (PACS)
  • Infeções do trato urinário (ITUs) complicadas
  • Sépsis
  • Neutropenia febril
• Os carbapenemes atravessam a placenta, mas geralmente são considerados seguros na gravidez se forem considerados necessários.

Efeitos adversos

• Toxicidade do SNC (especialmente em pacientes com doença do SNC subjacente ou diminuição da função renal):
  • Alteração do estado mental
  • Mioclonias
  • Convulsões (especialmente imipenem)
• Efeitos hematológicos:
  • Anemia
  • Trombocitopenia
• Distúrbios GI
• ↑ Transaminases séricas
• Rash
• Sobreinfeção:
  • Infeções fúngicas
  • Clostridioides difficile/colite pseudomembranosa

Contraindicações

• Alergias a beta-lactâmicos
• Utilizar com precaução em pacientes que têm:
  • Doença do SNC subjacente
  • Diminuição da função renal
• O imipenem está contraindicado nas infeções pediátricas do SNC devido ao potencial de convulsão.

Monobactam: Aztreonam

Farmacocinética

• Distribuído amplamente nos tecidos do corpo, no LCR, nas secreções brônquicas, no fluido peritoneal, na bílis e no osso
• Ligação às proteínas: aproximadamente 50%
• Metabolismo:
  • Metabolismo hepático menor
  • Não é degradado por certos tipos de beta-lactamases
• Semi-vida: 1–2 horas com função renal normal
• Excreção:
  • 60%–70% na urina como fármaco inalterado
  • Aproximadamente 10% nas fezes

Indicações

• Espectro mais estreito do que dos carbapenemes
• Normalmente usado para infeções por bacilos gram-negativos aeróbios em pacientes com alergias graves a beta-lactâmicos que requerem terapia com beta-lactâmicos:
  • Infeções das vias aéreas inferiores (IVAI)
  • ITUs
  • Infeções da pele e dos tecidos moles
  • Infeções intra-abdominais e pélvicas
  • Meningite bacteriana
• Tem atividade contra:
  • Enterobacteriaceae que não produz beta-lactamases
  • Pseudomonas aeruginosa
• Não ativo contra:
  • Bactérias gram-positivas
  • Anaeróbios
• Sinérgico com aminoglicosídeos

Efeitos adversos

• ↑ Transaminases séricas
• Neutropenia em crianças
• Rash
• Distúrbios GI
• Vertigem, dores de cabeça
• Sobreinfeção

Contraindicações

• Alergia ao aztreonam
• As reações cruzadas com outros beta-lactâmicos são extremamente raras, embora possíveis.

Comparação da Cobertura de Antibióticos

Comparação baseada em mecanismos de ação

Os antibióticos podem ser classificados de várias formas. Uma maneira é classificá-los por mecanismo de ação:

Comparação com base na cobertura

Diferentes antibióticos têm vários graus de atividade contra diferentes bactérias. A tabela a seguir descreve quais os antibióticos que têm atividade contra 3 classes importantes de bactérias, incluindo cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.