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Autoimunidade

A autoimunidade é uma resposta imune patológica contra auto-antigénios, resultante de uma combinação de fatores: imunológicos, genéticos e ambientais. O sistema imune é equipado com auto-tolerância, permitindo que células imunes, como células T e células B, reconheçam auto-antigénios e não exerçam uma reação contra estes. Defeitos neste mecanismo, juntamente com desencadeantes ambientais (como infeções) e fatores de suscetibilidade genética (mais notáveis são os genes HLA) podem levar a doenças autoimunes. Estas condições são mais frequentemente vistas em mulheres. As doenças autoimunes são crónicas, com manifestações clínicas compatíveis com a resposta imune associada. Entre estas condições estão a doença de Graves (auto-anticorpos contra os recetores da hormona tiroideia), miastenia gravis (anticorpos contra os recetores de acetilcolina), diabetes tipo 1 (destruição de células β pancreáticas por células imunes) e lúpus eritematoso sistémico (lesão de múltiplos órgãos causada por complexos imunes e auto-anticorpos).

Última atualização: 12 Jul, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A autoimunidade é a resposta imune patológica à própria pessoa, ou contra as próprias células, que resulta em inflamação, lesão celular ou disfunção de tecidos/órgãos.

Epidemiologia

  • A maioria das doenças autoimunes é mais comum em mulheres do que em homens (2:1).
  • Fatores de stress, como gravidez ou distúrbios hormonais, podem aumentar a probabilidade de ocorrência.
  • Afeta cerca de 5%–10% da população dos EUA
  • A idade de início depende da doença, como observado a seguir:
    • Síndrome de Sjögren: por volta dos 40-60 anos de idade
    • Lúpus eritematoso sistémico (LES): geralmente observado entre 15 e 55 anos de idade (início precoce → forma mais grave de LES)
    • Esclerose sistémica: geralmente observada aos 20-50 anos de idade
    • Artrite reumatoide: diagnosticada aos 30-60 anos de idade
  • O início também é afetado por sinais e sintomas subtis que podem passar despercebidos, atrasando assim o diagnóstico.

Tolerância Imunológica

O sistema imunológico usa a ativação de linfócitos para defesa contra patogénios, mas, ao mesmo tempo, mantém a auto-tolerância, a falta de resposta aos próprios antigénios. A tolerância imunológica é protetora e tem mecanismos diferentes (a falha é um fator de autoimunidade).

Tolerância central

  • Deleção clonal (seleção negativa):
    • Este mecanismo (no timo) é onde são removidas as células T que reagem fortemente aos auto-antigénios identificados (por apoptose).
    • Previne a libertação de células T disfuncionais (que reconhecem auto-antigénios e podem ativar a autoimunidade)
    • Facilitada pela proteína reguladora autoimune (AIRE, pela sigla em inglês)
  • Edição do recetor:
    • As células B sofrem rearranjos de genes dos recetores, expressando recetores de antigénios não específicos para auto-antigénios.
    • Se não ocorrer nenhuma edição do recetor, as células B sofrem apoptose.

Tolerância periférica

  • Anergia clonal:
    • Quando os auto-antigénios são reconhecidos, os linfócitos tornam-se funcionalmente não responsivos.
    • Células T:
      • Requer 2 sinais, o antigénio e uma molécula coestimuladora, para ativação
      • Sem 2 sinais, as células são anérgicas (vivas, mas incapazes de responder ou são funcionalmente inativadas).
      • A coestimulação ajuda a evitar a ativação de células T por antigénios benignos.
    • As células B tornam-se incapazes de responder quando são encontrados auto-antigénios em tecidos periféricos.
  • Ignorância imunológica: a célula T, viável e capaz de responder, não percebe ou não é afetada pelo antigénio.
  • Células T reguladoras:
    • Células T CD4+, que expressam CD25 e FOXP3
    • Previnem inflamação excessiva e danos nos tecidos
    • Regulam a atividade de muitas células imunes
  • Apoptose (deleção clonal): as células T que reagem aos auto-antigénios recebem sinais para prosseguir com a morte celular:
    • As células expressam BIM, uma proteína/iniciador pró-apoptótico da família BCL2 → apoptose.
    • As células expressam Fas (recetor de morte), um membro da família de recetores do fator de necrose tumoral (TNF, pela sigla em inglês) → apoptose

Fisiopatologia

Características da autoimunidade

O surgimento de doenças autoimunes envolve a interação de diferentes fatores (genéticos, ambientais e imunológicos), que levam à ativação da resposta imune, com manifestações.

  • Autorreatividade:
    • Reação imune (auto-anticorpos e/ou respostas excessivas de células T) específicas para auto-antigénio ou auto-tecido:
      • Os auto-anticorpos podem ser encontrados tanto em indivíduos saudáveis e em lesões, cancro ou infeção.
      • Auto-anticorpos não indicam doença automaticamente (as manifestações precisam ser evidentes).
    • Pode ser desencadeada por infeções:
      • Vírus como HIV e EBV causam ativação de células B policlonais → auto-anticorpos
      • Mimetismo molecular: proteínas estreptocócicas têm sequências semelhantes às da miosina cardíaca → ↑ anticorpos → cardiopatia reumática
      • As infeções podem modificar os auto-antigénios através de lesões, criando neoantigénios → ativa as células T
      • Os micróbios podem induzir coestimuladores em células apresentadoras de antigénios: se são apresentados auto-antigénios, são ativadas células T autorreativas.
    • Outros fatores:
      • A radiação UV leva à morte celular → antigénios nucleares expostos → resposta imune
      • Lesão tecidual → libertação de auto-antigénios → resposta imune
  • Autoimunidade clínica:
    • São reconhecidos sinais e sintomas.
    • Em muitos casos, os achados serológicos são positivos antes que as manifestações ocorram.
  • Componente genético:
    • A maioria das doenças autoimunes são doenças multigénicas:
      • Os polimorfismos genéticos afetam a resposta das células imunes.
      • Vários polimorfismos genéticos são geralmente necessários para afetar a autorreatividade.
    • Genes do MHC ou HLA: fator de suscetibilidade genética mais proeminente
    • Exemplos de genes não-HLA: polimorfismos no gene não recetor 22 da proteína tirosina fosfatase ( PTPN22 ) (relacionado com artrite reumatoide, diabetes tipo 1), NOD2 (doença de Crohn)
O desenvolvimento de doenças autoimunes

Vários fatores afetam o desenvolvimento de doenças autoimunes:
A combinação de fatores de suscetibilidade genética, o ambiente e um defeito na tolerância imunológica levam à ativação de linfócitos autorreativos e ao desenvolvimento de doenças autoimunes.

Imagem por Lecturio.

Genes selecionados associados a doenças autoimunes

Tabela: Genes selecionados associados a doenças autoimunes
Genes Doença autoimune associada
MHC/HLA A maioria das doenças autoimunes
PTPN22
  • Diabetes tipo 1
  • Artrite reumatoide
  • Doenças autoimunes da tiroide
  • Doença inflamatória intestinal
CTLA4
  • Diabetes tipo 1
  • Artrite reumatoide
  • Doença autoimune da tiroide
IL2RA
  • Diabetes tipo 1
  • Esclerose múltipla
IL2/IL21
  • Diabetes tipo 1
  • Artrite reumatoide
  • Doença inflamatória intestinal
BLK
  • Artrite reumatoide
  • LES

Mecanismos patogenéticos

  • Defeito na tolerância imunológica:
    • Pode afetar a tolerância central ou periférica
    • Mutação envolvendo AIRE → candidíase mucocutânea crónica (CMCC; síndrome autoimune com infeções crónicas não invasivas por Candida)
    • A ignorância imunológica pode ser superada pelo aumento da disponibilidade do antigénio.
  • Defeito na regulação ativa:
    • As células T reguladoras (Tregs) expressam FOXP3.
    • Mutações que envolvem FOXP3 → síndrome de imunodesregulação, poliendocrinopatia e enteropatia ligada ao X (IPEX, pela sigla em inglês)
  • Defeito na regulação central e periférica das células B:
    • As células B autorreativas são eliminadas através de vários mecanismos ou pontos de verificação (deleção, anergia e edição do recetor).
    • No LES, foram observados pontos de verificação aberrantes e aumento de células B autorreativas.
  • Superfície celular e antigénios solúveis atacados:
    • Os antigénios nas superfícies celulares podem ser atacados por auto-anticorpos.
    • Exemplos:
      • Célula da tiroide com recetores de superfície da hormona estimulante da tiroide (TSH) → estimulação do recetor (doença de Graves)
      • Junções neuromusculares com recetores de acetilcolina → bloqueio (miastenia gravis)
  • Imunidade inata:
    • Os recetores de reconhecimento de padrões (PRRs, pela sigla em inglês) são proteínas (essenciais para a imunidade inata) que distinguem material estranho (por exemplo, micróbios) do próprio.
    • A variante das proteínas de repetição ricas em leucina (NALPs, pela sigla em inglês) NACHT (NAIP, CIITA, HET-E e TP1), um PRR, está associada a condições autoimunes com vitiligo.
  • Lesão mediada por células T:
    • A resposta de células T citotóxicas é gerada.
    • PTPN22: afeta a enzima, que altera a sinalização nos linfócitos (hiperresponsividade das células T)
  • Formação de complexos imunes:
    • Os imunocomplexos (CIs) resultam de uma reação entre anticorpos e antigénios presentes na superfície celular ou na circulação.
    • Deposição em órgãos → resposta imune contra os depósitos de CIs → doença autoimune

Principais Doenças Autoimunes

Doença de Graves

  • Descrição: presença de anticorpos circulantes contra os recetores de TSH, levando ao aumento da função tiroideia
  • Mecanismo autoimune:
    • São produzidos auto-anticorpos, principalmente anticorpos do recetor de tirotropina (TRAbs, pela sigla em inglês).
    • Em 90% dos casos, observam-se imunoglobulinas estimulantes da tiroide.
    • Imunoglobulinas estimulantes da tiroide → mimetizam o recetor de TSH → libertação de hormonas tiroideias
  • Efeito: glândula tiroide hiperfuncionante (hipertiroidismo)

Artrite reumatoide

  • Descrição: condição crónica, progressiva, autoimune com poliartrite inflamatória simétrica
  • Mecanismo autoimune:
    • Células T CD4+ ativadas → mediadores inflamatórios que causam lesão tecidual:
      • Interferões e interleucinas
      • TNF (mais implicado, portanto, são usados biológicos anti-TNF para tratamento)
    • As células B produzem anticorpos para proteínas citrulinadas (anticorpos antipeptídeo citrulinado (ACPAs, pela sigla em inglês), muitas vezes testados como antipeptídeo citrulinado cíclico).
  • Efeitos:
    • Inflamação das articulações
    • Danos estruturais nos locais afetados

Doença de Hashimoto

  • Descrição: doença autoimune com destruição das células da tiroide e falência da tiroide
  • Mecanismo autoimune:
    • Quebra da tolerância imunológica aos auto-antigénios da tiroide (que incluem peroxidase da tiroide (TPO, pela sigla em inglês), tiroglobulina e recetor de TSH)
    • As células T citotóxicas e as citocinas destroem as células da tiroide.
    • Anticorpos para tiroglobulina (Tg) e TPO: papel secundário na morte das células tiroideias, mas são marcadores de autoimunidade tiroideia
    • Também foram encontrados anticorpos do recetor de TSH do tipo bloqueador
  • Efeitos:
    • Infiltração linfocítica da tiroide (tiroidite linfocítica crónica)
    • Destruição do tecido tiroideu → hipotiroidismo

Síndrome de Sjögren

  • Descrição: infiltração de tecidos glandulares por linfócitos, como as glândulas salivares e lacrimais
  • Mecanismo autoimune:
    • O desencadeante pode ser uma infeção viral → morte celular e libertação de antigénios teciduais
    • Linfócitos aberrantes (geralmente células T CD4+ e células B) infiltram-se nas glândulas.
    • Citocinas e auto-anticorpos → danificam e atrofiam as glândulas → ↓ produção exócrina
    • Anticorpos contra 2 ribonucleoproteínas estão presentes em 60%–70% dos casos:
      • Anticorpos anti-SSA/Ro
      • Anticorpos anti-SSB/La
  • Efeitos:
    • Infiltração linfocítica das glândulas lacrimais e salivares → ↓ função da glândula secretora
    • Podem estar envolvidas outras glândulas exócrinas.

Esclerose múltipla

  • Descrição: doença autoimune inflamatória crónica que leva à desmielinização do SNC
  • Mecanismo autoimune:
    • O mecanismo é desconhecido
    • Células T auxiliares (Th) 1 e Th17, reagem contra antigénios de mielina → ↑ citocinas, macrófagos e outros leucócitos → dano e morte celular
  • Efeitos:
    • Desmielinização → défices neurológicos
    • Locais mais provavelmente afetados:
      • Substância branca periventricular
      • Nervo ótico
      • Tronco cerebral
      • Pedúnculos cerebelares
      • Corpo caloso
      • Medula espinhal

Espondilite anquilosante

  • Descrição:
    • Inflamação crónica do esqueleto axial, com doença grave que leva à fusão e rigidez da coluna
    • Fortemente associada ao HLA-B27
  • Mecanismo autoimune:
    • É acionada a imunidade inata.
    • Os micróbios gastrointestinais possivelmente invadem a circulação sistémica (devido à rutura da barreira da mucosa intestinal).
    • São libertadas células, citocinas e ILs → células imunes inatas vão para as articulações e enteses.
  • Efeitos:
    • Entesite (inflamação no local da inserção do ligamento ou tendão no osso)
    • Inflamação crónica → formação de sindesmófitos → fusão vertebral

Diabetes tipo 1

  • Descrição: doença metabólica com hiperglicemia, devido à deficiência de insulina
  • Mecanismo autoimune:
    • Como em qualquer doença autoimune, a genética e o meio ambiente desempenham um papel importante.
    • A tolerância imunológica de células T (específicas para antigénios de ilhotas) falha.
    • Pode ser um defeito nas células T reguladoras ou deleção clonal
  • Efeitos:
    • Destruição de células β pancreáticas
    • Deficiência de insulina → ↑ glicose

Lúpus eritematoso sistémico

  • Descrição: condição inflamatória autoimune que causa deposição de imunocomplexos em órgãos, resultando em manifestações sistémicas.
  • Mecanismo autoimune:
    • O dano celular ocorre a partir de desencadeantes multifatoriais → ↑ exposição a antigénios nucleares (DNA e RNA)
    • As células T e B autorreativas são ativadas → produção de auto-anticorpos:
      • ANA
      • Anticorpos anti-DNA de fita dupla (anti-dsDNA)
      • Anticorpos anti-Smith (anti-Sm)
      • Anticorpos anti-histona
      • Anticorpos anti-Ro e anti-La
      • Anticorpos anti-ribonucleoproteína
      • Anticorpos antifosfolípides
    • A ativação perpétua de células T e B resulta em persistente ↑ produção de anticorpos → danos nos órgãos por:
      • Deposição de imunocomplexos (órgãos e vasculatura)
      • Interação direta com antigénios nucleares → ativação do complemento → lesão celular e apoptose
  • Efeitos:
    • Alterações inflamatórias, notáveis nos vasos sanguíneos, rins, tecido conjuntivo e pele, levam a danos e disfunções nos órgãos.
    • O envolvimento multissistémico causa apresentação clínica variável.

Miastenia gravis

  • Descrição: fraqueza e fatigabilidade dos músculos esqueléticos, geralmente associados à disfunção/destruição dos recetores de acetilcolina (AchRs, pela sigla em inglês)
  • Mecanismo autoimune:
    • Anticorpos contra AchRs (observados em 85%) na junção neuromuscular:
      • Bloqueiam a ligação da acetilcolina ou destroem os locais recetores
      • Bloqueiam a ação da tirosina quinase muscular específica (MuSK, pela sigla em inglês), um componente transmembranar da junção neuromuscular
    • Alguns doentes apresentam timomas associados (10%), que podem-se apresentar como síndrome paraneoplásica secundária a timomas.
    • Alguns não têm anticorpos contra AchR ou MuSK (miastenia gravis anticorpo-negativo):
      • Estão presentes anticorpos contra a proteína 4 relacionada com o recetor de lipoproteína.
      • A proteína 4 relacionada com o recetor de lipoproteína está presente na membrana pós-sináptica e induz o agrupamento de AChRs.
  • Efeitos:
    • Depleção de AchRs
    • Limitação das miofibras em resposta à acetilcolina
    • Fraqueza flutuante ou fadiga que piora com o esforço ao longo do dia

Tratamento

As abordagens utilizadas no tratamento de doenças autoimunes são:

  • Substituir o componente ausente:
    • Quando a resposta inflamatória é extensa e o dano é irreversível
    • Presentes na:
      • Diabetes tipo 1: insulina
      • Tiroidite de Hashimoto causando hipotiroidismo: terapia com hormona tiroideia
  • Inibição da função, como na:
    • Doença de Graves: tiroidectomia, terapia antitiroideia ou ablação com iodo radioativo
    • Miastenia gravis: timectomia, inibidores da anticolinesterase
  • Concentra-se na prevenção das ações dos componentes imunológicos (por exemplo, células, citocinas): imunossupressores (por exemplo, corticosteroides, agentes biológicos)

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Referências

  1. Angum, F., Khan, T., Kaler, J., et al. (2020). The prevalence of autoimmune disorders in women: a narrative review. Cureus 12(5):e8094. https://doi.org/10.7759/cureus.8094
  2. Kumar, V., Abbas, A., Aster, J. (Eds.) (2021). Diseases of the immune system. In: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 10th ed. Elsevier, pp. 215–234.
  3. Pisetsky, D. (2020). Overview of autoimmunity. UpToDate. Retrieved August 16, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-autoimmunity
  4. Rosenblum, M. D., Remedios, K. A., Abbas, A. K. (2015). Mechanisms of human autoimmunity. Journal of Clinical Investigation 125:2228–2233. https://doi.org/10.1172/JCI78088
  5. Smith, D.A., Germolec, D.R. (1999). Introduction to immunology and autoimmunity. Environ Health Perspect 107(Suppl 5):661–665. Retrieved August 17, 2021, from https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10502528/
  6. Zenewicz, L., Abraham, C., Flavell, R., Cho, J. (2010). Unravelling the genetics of autoimmunity. Cell 140:791–797. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.03.003

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