Autoimunidade

Descrição Geral

Definição

A autoimunidade é a resposta imune patológica à própria pessoa, ou contra as próprias células, que resulta em inflamação, lesão celular ou disfunção de tecidos/órgãos.

Epidemiologia

• A maioria das doenças autoimunes é mais comum em mulheres do que em homens (2:1).
• Fatores de stress, como gravidez ou distúrbios hormonais, podem aumentar a probabilidade de ocorrência.
• Afeta cerca de 5%–10% da população dos EUA
• A idade de início depende da doença, como observado a seguir:
  • Síndrome de Sjögren: por volta dos 40-60 anos de idade
  • Lúpus eritematoso sistémico (LES): geralmente observado entre 15 e 55 anos de idade (início precoce → forma mais grave de LES)
  • Esclerose sistémica: geralmente observada aos 20-50 anos de idade
  • Artrite reumatoide: diagnosticada aos 30-60 anos de idade
• O início também é afetado por sinais e sintomas subtis que podem passar despercebidos, atrasando assim o diagnóstico.

Tolerância Imunológica

O sistema imunológico usa a ativação de linfócitos para defesa contra patogénios, mas, ao mesmo tempo, mantém a auto-tolerância, a falta de resposta aos próprios antigénios. A tolerância imunológica é protetora e tem mecanismos diferentes (a falha é um fator de autoimunidade).

Tolerância central

• Deleção clonal (seleção negativa):
  • Este mecanismo (no timo) é onde são removidas as células T que reagem fortemente aos auto-antigénios identificados (por apoptose).
  • Previne a libertação de células T disfuncionais (que reconhecem auto-antigénios e podem ativar a autoimunidade)
  • Facilitada pela proteína reguladora autoimune (AIRE, pela sigla em inglês)
• Edição do recetor:
  • As células B sofrem rearranjos de genes dos recetores, expressando recetores de antigénios não específicos para auto-antigénios.
  • Se não ocorrer nenhuma edição do recetor, as células B sofrem apoptose.

Tolerância periférica

• Anergia clonal:
  • Quando os auto-antigénios são reconhecidos, os linfócitos tornam-se funcionalmente não responsivos.
  • Células T:
    • Requer 2 sinais, o antigénio e uma molécula coestimuladora, para ativação
    • Sem 2 sinais, as células são anérgicas (vivas, mas incapazes de responder ou são funcionalmente inativadas).
    • A coestimulação ajuda a evitar a ativação de células T por antigénios benignos.
  • As células B tornam-se incapazes de responder quando são encontrados auto-antigénios em tecidos periféricos.
• Ignorância imunológica: a célula T, viável e capaz de responder, não percebe ou não é afetada pelo antigénio.
• Células T reguladoras:
  • Células T CD4+, que expressam CD25 e FOXP3
  • Previnem inflamação excessiva e danos nos tecidos
  • Regulam a atividade de muitas células imunes
• Apoptose (deleção clonal): as células T que reagem aos auto-antigénios recebem sinais para prosseguir com a morte celular:
  • As células expressam BIM, uma proteína/iniciador pró-apoptótico da família BCL2 → apoptose.
  • As células expressam Fas (recetor de morte), um membro da família de recetores do fator de necrose tumoral (TNF, pela sigla em inglês) → apoptose

Fisiopatologia

Características da autoimunidade

O surgimento de doenças autoimunes envolve a interação de diferentes fatores (genéticos, ambientais e imunológicos), que levam à ativação da resposta imune, com manifestações.

• Autorreatividade:
  • Reação imune (auto-anticorpos e/ou respostas excessivas de células T) específicas para auto-antigénio ou auto-tecido:
    • Os auto-anticorpos podem ser encontrados tanto em indivíduos saudáveis e em lesões, cancro ou infeção.
    • Auto-anticorpos não indicam doença automaticamente (as manifestações precisam ser evidentes).
  • Pode ser desencadeada por infeções:
    • Vírus como HIV e EBV causam ativação de células B policlonais → auto-anticorpos
    • Mimetismo molecular: proteínas estreptocócicas têm sequências semelhantes às da miosina cardíaca → ↑ anticorpos → cardiopatia reumática
    • As infeções podem modificar os auto-antigénios através de lesões, criando neoantigénios → ativa as células T
    • Os micróbios podem induzir coestimuladores em células apresentadoras de antigénios: se são apresentados auto-antigénios, são ativadas células T autorreativas.
  • Outros fatores:
    • A radiação UV leva à morte celular → antigénios nucleares expostos → resposta imune
    • Lesão tecidual → libertação de auto-antigénios → resposta imune
• Autoimunidade clínica:
  • São reconhecidos sinais e sintomas.
  • Em muitos casos, os achados serológicos são positivos antes que as manifestações ocorram.
• Componente genético:
  • A maioria das doenças autoimunes são doenças multigénicas:
    • Os polimorfismos genéticos afetam a resposta das células imunes.
    • Vários polimorfismos genéticos são geralmente necessários para afetar a autorreatividade.
  • Genes do MHC ou HLA: fator de suscetibilidade genética mais proeminente
  • Exemplos de genes não-HLA: polimorfismos no gene não recetor 22 da proteína tirosina fosfatase ( PTPN22 ) (relacionado com artrite reumatoide, diabetes tipo 1), NOD2 (doença de Crohn)

Genes selecionados associados a doenças autoimunes

Mecanismos patogenéticos

• Defeito na tolerância imunológica:
  • Pode afetar a tolerância central ou periférica
  • Mutação envolvendo AIRE → candidíase mucocutânea crónica (CMCC; síndrome autoimune com infeções crónicas não invasivas por Candida)
  • A ignorância imunológica pode ser superada pelo aumento da disponibilidade do antigénio.
• Defeito na regulação ativa:
  • As células T reguladoras (Tregs) expressam FOXP3.
  • Mutações que envolvem FOXP3 → síndrome de imunodesregulação, poliendocrinopatia e enteropatia ligada ao X (IPEX, pela sigla em inglês)
• Defeito na regulação central e periférica das células B:
  • As células B autorreativas são eliminadas através de vários mecanismos ou pontos de verificação (deleção, anergia e edição do recetor).
  • No LES, foram observados pontos de verificação aberrantes e aumento de células B autorreativas.
• Superfície celular e antigénios solúveis atacados:
  • Os antigénios nas superfícies celulares podem ser atacados por auto-anticorpos.
  • Exemplos:
    • Célula da tiroide com recetores de superfície da hormona estimulante da tiroide (TSH) → estimulação do recetor (doença de Graves)
    • Junções neuromusculares com recetores de acetilcolina → bloqueio (miastenia gravis)
• Imunidade inata:
  • Os recetores de reconhecimento de padrões (PRRs, pela sigla em inglês) são proteínas (essenciais para a imunidade inata) que distinguem material estranho (por exemplo, micróbios) do próprio.
  • A variante das proteínas de repetição ricas em leucina (NALPs, pela sigla em inglês) NACHT (NAIP, CIITA, HET-E e TP1), um PRR, está associada a condições autoimunes com vitiligo.
• Lesão mediada por células T:
  • A resposta de células T citotóxicas é gerada.
  • PTPN22: afeta a enzima, que altera a sinalização nos linfócitos (hiperresponsividade das células T)
• Formação de complexos imunes:
  • Os imunocomplexos (CIs) resultam de uma reação entre anticorpos e antigénios presentes na superfície celular ou na circulação.
  • Deposição em órgãos → resposta imune contra os depósitos de CIs → doença autoimune

Principais Doenças Autoimunes

Doença de Graves

• Descrição: presença de anticorpos circulantes contra os recetores de TSH, levando ao aumento da função tiroideia
• Mecanismo autoimune:
  • São produzidos auto-anticorpos, principalmente anticorpos do recetor de tirotropina (TRAbs, pela sigla em inglês).
  • Em 90% dos casos, observam-se imunoglobulinas estimulantes da tiroide.
  • Imunoglobulinas estimulantes da tiroide → mimetizam o recetor de TSH → libertação de hormonas tiroideias
• Efeito: glândula tiroide hiperfuncionante (hipertiroidismo)

Artrite reumatoide

• Descrição: condição crónica, progressiva, autoimune com poliartrite inflamatória simétrica
• Mecanismo autoimune:
  • Células T CD4+ ativadas → mediadores inflamatórios que causam lesão tecidual:
    • Interferões e interleucinas
    • TNF (mais implicado, portanto, são usados biológicos anti-TNF para tratamento)
  • As células B produzem anticorpos para proteínas citrulinadas (anticorpos antipeptídeo citrulinado (ACPAs, pela sigla em inglês), muitas vezes testados como antipeptídeo citrulinado cíclico).
• Efeitos:
  • Inflamação das articulações
  • Danos estruturais nos locais afetados

Doença de Hashimoto

• Descrição: doença autoimune com destruição das células da tiroide e falência da tiroide
• Mecanismo autoimune:
  • Quebra da tolerância imunológica aos auto-antigénios da tiroide (que incluem peroxidase da tiroide (TPO, pela sigla em inglês), tiroglobulina e recetor de TSH)
  • As células T citotóxicas e as citocinas destroem as células da tiroide.
  • Anticorpos para tiroglobulina (Tg) e TPO: papel secundário na morte das células tiroideias, mas são marcadores de autoimunidade tiroideia
  • Também foram encontrados anticorpos do recetor de TSH do tipo bloqueador
• Efeitos:
  • Infiltração linfocítica da tiroide (tiroidite linfocítica crónica)
  • Destruição do tecido tiroideu → hipotiroidismo

Síndrome de Sjögren

• Descrição: infiltração de tecidos glandulares por linfócitos, como as glândulas salivares e lacrimais
• Mecanismo autoimune:
  • O desencadeante pode ser uma infeção viral → morte celular e libertação de antigénios teciduais
  • Linfócitos aberrantes (geralmente células T CD4+ e células B) infiltram-se nas glândulas.
  • Citocinas e auto-anticorpos → danificam e atrofiam as glândulas → ↓ produção exócrina
  • Anticorpos contra 2 ribonucleoproteínas estão presentes em 60%–70% dos casos:
    • Anticorpos anti-SSA/Ro
    • Anticorpos anti-SSB/La
• Efeitos:
  • Infiltração linfocítica das glândulas lacrimais e salivares → ↓ função da glândula secretora
  • Podem estar envolvidas outras glândulas exócrinas.

Esclerose múltipla

• Descrição: doença autoimune inflamatória crónica que leva à desmielinização do SNC
• Mecanismo autoimune:
  • O mecanismo é desconhecido
  • Células T auxiliares (Th) 1 e Th17, reagem contra antigénios de mielina → ↑ citocinas, macrófagos e outros leucócitos → dano e morte celular
• Efeitos:
  • Desmielinização → défices neurológicos
  • Locais mais provavelmente afetados:
    • Substância branca periventricular
    • Nervo ótico
    • Tronco cerebral
    • Pedúnculos cerebelares
    • Corpo caloso
    • Medula espinhal

Espondilite anquilosante

• Descrição:
  • Inflamação crónica do esqueleto axial, com doença grave que leva à fusão e rigidez da coluna
  • Fortemente associada ao HLA-B27
• Mecanismo autoimune:
  • É acionada a imunidade inata.
  • Os micróbios gastrointestinais possivelmente invadem a circulação sistémica (devido à rutura da barreira da mucosa intestinal).
  • São libertadas células, citocinas e ILs → células imunes inatas vão para as articulações e enteses.
• Efeitos:
  • Entesite (inflamação no local da inserção do ligamento ou tendão no osso)
  • Inflamação crónica → formação de sindesmófitos → fusão vertebral

Diabetes tipo 1

• Descrição: doença metabólica com hiperglicemia, devido à deficiência de insulina
• Mecanismo autoimune:
  • Como em qualquer doença autoimune, a genética e o meio ambiente desempenham um papel importante.
  • A tolerância imunológica de células T (específicas para antigénios de ilhotas) falha.
  • Pode ser um defeito nas células T reguladoras ou deleção clonal
• Efeitos:
  • Destruição de células β pancreáticas
  • Deficiência de insulina → ↑ glicose

Lúpus eritematoso sistémico

• Descrição: condição inflamatória autoimune que causa deposição de imunocomplexos em órgãos, resultando em manifestações sistémicas.
• Mecanismo autoimune:
  • O dano celular ocorre a partir de desencadeantes multifatoriais → ↑ exposição a antigénios nucleares (DNA e RNA)
  • As células T e B autorreativas são ativadas → produção de auto-anticorpos:
    • ANA
    • Anticorpos anti-DNA de fita dupla (anti-dsDNA)
    • Anticorpos anti-Smith (anti-Sm)
    • Anticorpos anti-histona
    • Anticorpos anti-Ro e anti-La
    • Anticorpos anti-ribonucleoproteína
    • Anticorpos antifosfolípides
  • A ativação perpétua de células T e B resulta em persistente ↑ produção de anticorpos → danos nos órgãos por:
    • Deposição de imunocomplexos (órgãos e vasculatura)
    • Interação direta com antigénios nucleares → ativação do complemento → lesão celular e apoptose
• Efeitos:
  • Alterações inflamatórias, notáveis nos vasos sanguíneos, rins, tecido conjuntivo e pele, levam a danos e disfunções nos órgãos.
  • O envolvimento multissistémico causa apresentação clínica variável.

Miastenia gravis

• Descrição: fraqueza e fatigabilidade dos músculos esqueléticos, geralmente associados à disfunção/destruição dos recetores de acetilcolina (AchRs, pela sigla em inglês)
• Mecanismo autoimune:
  • Anticorpos contra AchRs (observados em 85%) na junção neuromuscular:
    • Bloqueiam a ligação da acetilcolina ou destroem os locais recetores
    • Bloqueiam a ação da tirosina quinase muscular específica (MuSK, pela sigla em inglês), um componente transmembranar da junção neuromuscular
  • Alguns doentes apresentam timomas associados (10%), que podem-se apresentar como síndrome paraneoplásica secundária a timomas.
  • Alguns não têm anticorpos contra AchR ou MuSK (miastenia gravis anticorpo-negativo):
    • Estão presentes anticorpos contra a proteína 4 relacionada com o recetor de lipoproteína.
    • A proteína 4 relacionada com o recetor de lipoproteína está presente na membrana pós-sináptica e induz o agrupamento de AChRs.
• Efeitos:
  • Depleção de AchRs
  • Limitação das miofibras em resposta à acetilcolina
  • Fraqueza flutuante ou fadiga que piora com o esforço ao longo do dia

Tratamento

As abordagens utilizadas no tratamento de doenças autoimunes são:

• Substituir o componente ausente:
  • Quando a resposta inflamatória é extensa e o dano é irreversível
  • Presentes na:
    • Diabetes tipo 1: insulina
    • Tiroidite de Hashimoto causando hipotiroidismo: terapia com hormona tiroideia
• Inibição da função, como na:
  • Doença de Graves: tiroidectomia, terapia antitiroideia ou ablação com iodo radioativo
  • Miastenia gravis: timectomia, inibidores da anticolinesterase
• Concentra-se na prevenção das ações dos componentes imunológicos (por exemplo, células, citocinas): imunossupressores (por exemplo, corticosteroides, agentes biológicos)