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Autoinmunidad

La autoinmunidad es una respuesta inmunitaria patológica hacia los autoantígenos, que resulta de una combinación de factores: inmunológicos, genéticos y ambientales. El sistema inmunitario está equipado con autotolerancia, lo que permite que las células inmunitarias, como las células T y las células B, reconozcan los autoantígenos y no generen una reacción contra ellos. Los defectos en este mecanismo, junto con los desencadenantes ambientales (como las infecciones) y los factores de susceptibilidad genética (los más notables son los genes del antígeno leucocitario humano (HLA)) pueden conducir a enfermedades autoinmunes. Estas condiciones son más comunes en las mujeres. Las enfermedades autoinmunes son crónicas, con manifestaciones clínicas consistentes con la respuesta inmune asociada. Entre estas condiciones se encuentran la enfermedad de Graves (autoanticuerpos contra los receptores de la hormona tiroidea), la miastenia gravis (anticuerpos contra los receptores de la acetilcolina), la diabetes tipo 1 (destrucción de las células β pancreáticas por parte de las células inmunitarias) y el lupus eritematoso sistémico (daño multiorgánico provocado por complejos inmunitarios y autoanticuerpos).

Última actualización: 7 Mar, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

La autoinmunidad es la respuesta inmunitaria patológica a uno mismo, o contra las propias células, que produce inflamación, daño celular o disfunción de tejidos/órganos.

Epidemiología

  • La mayoría de las enfermedades autoinmunes son más comunes en mujeres que en hombres (2:1).
  • Los factores de estrés como el embarazo o los trastornos hormonales pueden aumentar la posibilidad de que ocurra.
  • Afecta alrededor del 5%–10% de la población de EE. UU.
  • La edad de inicio depende de la enfermedad, como se ve a continuación:
    • Síndrome de Sjögren: alrededor de los 40–60 años de edad
    • Lupus eritematoso sistémico (LES): generalmente se observa entre los 15–55 años de edad (aparición más temprana → forma más grave de LES)
    • Esclerosis sistémica: generalmente se observa entre los 20–50 años de edad.
    • Artritis reumatoide: diagnosticada entre los 30–60 años
  • El inicio también se ve afectado por signos y síntomas sutiles que podrían pasarse por alto, retrasando así el diagnóstico.

Tolerancia Inmunológica

El sistema inmunitario utiliza la activación de los linfocitos para la defensa contra los patógenos, pero al mismo tiempo mantiene la autotolerancia, que es la ausencia de respuesta a los antígenos propios. La tolerancia inmunológica es protectora y tiene diferentes mecanismos (cuya falla es un factor en la autoinmunidad).

Tolerancia central

  • Deleción clonal (selección negativa):
    • Este mecanismo (ocurre en el timo) es donde las células T que reaccionan fuertemente a los autoantígenos identificados se eliminan (por apoptosis).
    • Previene la liberación de linfocitos T disfuncionales (que reconocen autoantígenos y pueden activar autoinmunidad)
    • Facilitada por la proteína reguladora autoinmune
  • Edición de receptores:
    • Las células B experimentan reordenamientos del gen del receptor, expresando receptores de antígenos no específicos para los antígenos propios.
    • Si no se produce la edición del receptor, las células B sufren apoptosis.

Tolerancia periférica

  • Anergia clonal:
    • Cuando se reconocen los autoantígenos, los linfocitos dejan de responder funcionalmente.
    • Células T:
      • Requieren 2 señales, el antígeno y una molécula coestimuladora, para la activación
      • Sin las 2 señales, las células son anérgicas (vivas pero incapaces de responder o funcionalmente inactivadas).
      • La coestimulación ayuda a evitar la activación de linfocitos T por antígenos benignos.
    • Las células B se vuelven incapaces de responder cuando se encuentran autoantígenos en los tejidos periféricos.
  • Ignorancia inmunológica: la célula T, que es viable y capaz de responder, no se da cuenta o no se ve afectada por el antígeno.
  • Células T reguladoras:
    • Células T colaboradoras, que expresan CD25 y FOXP3
    • Prevenir la inflamación excesiva y el daño tisular
    • Regulan a la baja la actividad de muchas células inmunitarias
  • Apoptosis (deleción clonal): las células T que reaccionan a los antígenos propios reciben señales para proceder con la muerte celular:
    • Las células expresan BIM, una proteína/iniciador proapoptótico de la familia BCL2 → apoptosis.
    • Las células expresan Fas (receptor de muerte), un miembro de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF) → apoptosis

Fisiopatología

Características de la autoinmunidad

La aparición de trastornos autoinmunitarios implica la interacción de diferentes factores (genéticos, ambientales e inmunológicos) que conducen a una respuesta inmunitaria activada, con manifestaciones.

  • Autorreactividad:
    • Reacción inmunitaria (autoanticuerpos y/o respuestas excesivas de células T) específica para el autoantígeno o el propio tejido:
      • Tener en cuenta que los autoanticuerpos se pueden encontrar tanto en individuos sanos como en lesiones, cáncer o infecciones.
      • Los autoanticuerpos no indican automáticamente la enfermedad (las manifestaciones deben ser evidentes).
    • Puede desencadenarse por infecciones:
      • Los virus como el VIH y el EBV (por sus siglas en inglés) provocan la activación de células B policlonales → autoanticuerpos
      • Mimetismo molecular: las proteínas estreptocócicas tienen secuencias similares a las de la miosina cardíaca → ↑ anticuerpos → cardiopatía reumática
      • Las infecciones pueden modificar los autoantígenos a través de una lesión, creando neoantígenos → activan las células T
      • Los microbios pueden inducir coestimuladores en las células presentadoras de antígenos: si se presentan antígenos propios, se activan las células T autorreactivas.
    • Otros factores:
      • La radiación ultravioleta conduce a la muerte celular → antígenos nucleares expuestos → respuesta inmune
      • Lesión tisular → liberación de autoantígenos → respuesta inmunitaria
  • Autoinmunidad clínica:
    • Se reconocen signos y síntomas.
    • En muchos casos, los hallazgos serológicos son positivos antes de que ocurran las manifestaciones.
  • Componente genético:
    • La mayoría de las enfermedades autoinmunes son trastornos multigénicos:
      • Los polimorfismos genéticos afectan la respuesta de las células inmunitarias.
      • Pero generalmente se necesitan varios polimorfismos genéticos para afectar la autorreactividad.
    • Genes del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) o antígeno leucocitario humano (HLA): factor de susceptibilidad genética más destacado
    • Ejemplos de genes no HLA: polimorfismos en el gen no receptor 22 de la proteína tirosina fosfatasa (PTPN22) (relacionado con la artritis reumatoide, diabetes tipo 1), NOD2 (enfermedad de Crohn)
El desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Múltiples factores afectan el desarrollo de la enfermedad autoinmune:
La combinación de factores de susceptibilidad genética, el medioambiente y un defecto en la tolerancia inmunológica conducen a la activación de linfocitos autorreactivos y al desarrollo de trastornos autoinmunitarios.

Imagen por Lecturio.

Genes seleccionados asociados con enfermedades autoinmunes

Tabla: Genes seleccionados asociados con enfermedades autoinmunes
Genes Enfermedad autoinmune asociada
CMH/HLA La mayoría de las enfermedades autoinmunes
PTPN22
  • Diabetes tipo 1
  • Artritis reumatoide
  • Enfermedades autoinmunes de la tiroides
  • Enfermedad inflamatoria intestinal
CTLA4
  • Diabetes tipo 1
  • Artritis reumatoide
  • Enfermedad autoinmune de la tiroides
IL2RA
  • Diabetes tipo 1
  • Esclerosis múltiple
IL2/IL21
  • Diabetes tipo 1
  • Artritis reumatoide
  • Enfermedad inflamatoria intestinal
BLK
  • Artritis reumatoide
  • LES

Mecanismos patogénicos

  • Defecto en la tolerancia inmune:
    • Puede afectar la tolerancia central o periférica.
    • Mutación que involucra a la proteína reguladora autoinmune → candidiasis mucocutánea crónica (síndrome autoinmune con infecciones crónicas no invasivas por Candida)
    • La ignorancia inmunológica puede superarse mediante una mayor disponibilidad de antígenos.
  • Defecto en la regulación activa:
    • Las células T reguladoras expresan FOXP3.
    • Mutaciones que involucran FOXP3 → síndrome de inmunodisregulación poliendocrinopatía enteropatía ligada al cromosoma X
  • Defecto en la regulación central y periférica de las células B:
    • Las células B autorreactivas se eliminan a través de varios mecanismos o puntos de control (deleción, anergia y edición del receptor).
    • En LES, se han observado puntos de control aberrantes y aumento de células B autorreactivas.
  • Superficie celular y antígenos solubles atacados:
    • Los antígenos en las superficies celulares pueden ser atacados por autoanticuerpos.
    • Ejemplos:
      • Célula tiroidea con receptores superficiales de hormona estimulante de la tiroides (TSH, por sus siglas en inglés) → estimulación del receptor (enfermedad de Graves)
      • Uniones neuromusculares con receptores de acetilcolina → bloqueo (miastenia gravis)
  • Inmunidad innata:
    • Los receptores de reconocimiento de patrones son proteínas (esenciales para la inmunidad innata) que distinguen el material extraño (e.g., microbios) del propio.
    • La variante de proteínas repetidas ricas en leucina (NALP) NACHT (NAIP, CIITA, HET-E y TP1), un PRR, está asociada con afecciones autoinmunes con vitíligo.
  • Lesión mediada por células T:
    • Se genera una respuesta de células T citotóxicas.
    • PTPN22 : afecta a la enzima que altera la señalización en los linfocitos (hiperreactividad de las células T)
  • Formación de inmunocomplejos:
    • Los complejos inmunes resultan de una reacción entre anticuerpos y antígenos presentes en las superficies celulares o en la circulación.
    • Depósito en órganos → respuesta inmune contra los depósitos de inmunocomplejos → enfermedad autoinmune

Principales Enfermedades Autoinmunes

Enfermedad de Graves

  • Descripción: presencia de anticuerpos circulantes contra los receptores de TSH, lo que conduce a un aumento de la función tiroidea
  • Mecanismo autoinmune:
    • Se producen autoanticuerpos, sobre todo anticuerpos contra el receptor de tirotropina.
    • En el 90% de los casos, se observan inmunoglobulinas estimulantes de la tiroides.
    • Inmunoglobulinas estimulantes de la tiroides → imitan el receptor de TSH → liberación de hormonas tiroideas
  • Efecto: hiperfunción de la glándula tiroides (hipertiroidismo)

Artritis reumatoide

  • Descripción: enfermedad crónica, progresiva, autoinmune con poliartritis inflamatoria simétrica
  • Mecanismo autoinmune:
    • Células T colaboradoras activadas → mediadores inflamatorios que causan lesión tisular:
      • Interferones e interleucinas
      • TNF (el más implicado, por lo tanto, los productos biológicos anti-TNF se usan para el tratamiento)
    • Los linfocitos B producen anticuerpos contra las proteínas citrulinadas (anticuerpos antipéptido citrulinado, a menudo analizados como péptido anticíclico citrulinado).
  • Efectos:
    • Inflamación de la articulación
    • Daños estructurales en los sitios afectados

Enfermedad de Hashimoto

  • Descripción: enfermedad autoinmune con destrucción de las células tiroideas e insuficiencia tiroidea
  • Mecanismo autoinmune:
    • Desglose de la tolerancia inmunológica a los autoantígenos tiroideos (que incluyen peroxidasa tiroidea, tiroglobulina y receptor de TSH)
    • Las células T citotóxicas y las citocinas destruyen las células tiroideas.
    • Anticuerpos contra tiroglobulina y peroxidasa tiroidea: papel secundario en la muerte de las células tiroideas, pero son marcadores de autoinmunidad tiroidea
    • También se encuentran anticuerpos para el receptor de TSH de tipo bloqueador
  • Efectos:
    • Infiltración linfocítica de la tiroides (tiroiditis linfocítica crónica)
    • Destrucción del tejido tiroideo → hipotiroidismo

Síndrome de Sjögren

  • Descripción: infiltración de tejidos glandulares, como las glándulas salivales y lagrimales, por linfocitos
  • Mecanismo autoinmune:
    • El desencadenante puede ser una infección viral → muerte celular y liberación de antígenos tisulares
    • Los linfocitos aberrantes (generalmente células T CD4+ y células B) se infiltran en las glándulas.
    • Citocinas y autoanticuerpos → dañan y atrofian las glándulas → ↓ producción exocrina
    • Los anticuerpos contra 2 ribonucleoproteínas están presentes en el 60%–70% de los casos:
      • Anticuerpos anti-SSA/Ro
      • Anticuerpos anti-SSB/La
  • Efectos:
    • Infiltración linfocítica de las glándulas lagrimales y salivales → ↓ función de las glándulas secretoras
    • Otras glándulas exocrinas pueden estar involucradas.

Esclerosis múltiple

  • Descripción: enfermedad autoinmune inflamatoria crónica que conduce a la desmielinización del SNC
  • Mecanismo autoinmune:
    • Mecanismo exacto desconocido
    • Las células T colaboradoras 1 y T colaboradora 17 reaccionan contra los antígenos de mielina → ↑ citoquinas, macrófagos y otros leucocitos → daño y muerte celular
  • Efectos:
    • Desmielinización → déficits neurológicos
    • Sitios más probablemente afectados:
      • Sustancia blanca periventricular
      • Nervio óptico
      • Tronco encefálico
      • Pedúnculos cerebelosos
      • Cuerpo calloso
      • Médula espinal

Espondilitis anquilosante

  • Descripción:
    • Inflamación crónica del esqueleto axial, con enfermedad grave que lleva a la fusión y rigidez de la columna vertebral
    • Fuertemente asociado con HLA-B27
  • Mecanismo autoinmune:
    • Se activa la inmunidad innata.
    • Los microbios gastrointestinales posiblemente invaden la circulación sistémica (debido a la alteración de la barrera de la mucosa intestinal).
    • Se liberan células, citocinas e IL → las células inmunitarias similares a las innatas van a las articulaciones y entesis.
  • Efectos:
    • Entesitis (inflamación en el sitio de inserción del ligamento o tendón en el hueso)
    • Inflamación crónica → formación de sindesmofitos → fusión vertebral

Diabetes tipo 1

  • Descripción: trastorno metabólico con hiperglucemia, debido a deficiencia de insulina
  • Mecanismo autoinmune:
    • Como con cualquier enfermedad autoinmune, la genética y el medio ambiente juegan un papel.
    • La tolerancia inmunológica de las células T (específicas para los antígenos de los islotes) falla.
    • Puede ser un defecto en las células T reguladoras o una deleción clonal
  • Efectos:
    • Destrucción de células β pancreáticas
    • Deficiencia de insulina → ↑ glucosa

Lupus eritematoso sistémico

  • Descripción: condición inflamatoria autoinmune que causa el depósito de complejos inmunes en los órganos, lo que resulta en manifestaciones sistémicas.
  • Mecanismo autoinmune:
    • El daño celular se produce por desencadenantes multifactoriales → ↑ exposición a antígenos nucleares (ADN y ARN)
    • Las células T y B autorreactivas se activan → producción de autoanticuerpos:
      • Anticuerpos antinucleares (ANA, por sus siglas en inglés)
      • Anticuerpos anti-ADN de doble cadena (anti-dsDNA)
      • Anticuerpos anti-Smith (anti-Sm)
      • Anticuerpos anti-histona
      • Anticuerpos anti-Ro y anti-La
      • Anticuerpos anti-ribonucleoproteína
      • Anticuerpos antifosfolípidos
    • La activación permanente de las células T y B da como resultado una ↑ producción de anticuerpos persistente → daño de órganos por:
      • Depósito de inmunocomplejos (órganos y vasculatura)
      • Interacción directa con antígenos nucleares → complemento activador → lesión celular y apoptosis
  • Efectos:
    • Los cambios inflamatorios, notables en los vasos sanguíneos, los riñones, el tejido conectivo y la piel, conducen al daño y la disfunción de los órganos.
    • La afectación multisistémica provoca una presentación clínica variable.

Miastenia gravis

  • Descripción: debilidad y fatigabilidad de los músculos esqueléticos, generalmente asociada con disfunción/destrucción de los receptores de acetilcolina (AchR)
  • Mecanismo autoinmune:
    • Anticuerpos contra AchR (observados en el 85 %) en la unión neuromuscular:
      • Bloquea la unión de acetilcolina o destruye los sitios receptores
      • Bloquea la acción de la tirosina quinasa específica del músculo (MuSK), que es un componente transmembrana de la unión neuromuscular
    • Algunos pacientes tienen timomas asociados (10%), que pueden presentarse como un síndrome paraneoplásico secundario a timomas.
    • Algunos no tienen anticuerpos contra AchR o MuSK (miastenia grave con anticuerpos negativos):
      • Están presentes anticuerpos contra la proteína 4 relacionada con el receptor de lipoproteínas.
      • La proteína 4 relacionada con el receptor de lipoproteínas está presente en la membrana postsináptica e induce la agrupación de AChR.
  • Efectos:
    • Agotamiento de AchR
    • Limitación de las miofibras para responder a la acetilcolina
    • Debilidad fluctuante o fatigabilidad que empeora con el esfuerzo a lo largo del día

Tratamiento

Los enfoques utilizados en el tratamiento de enfermedades autoinmunes son:

  • Reemplazar el componente faltante:
    • Cuando la respuesta inflamatoria es extensa y el daño es irreversible
    • Observado en:
      • Diabetes tipo 1: insulina
      • Tiroiditis de Hashimoto que causa hipotiroidismo: terapia con hormona tiroidea
  • Inhibición de la función, como en:
    • Enfermedad de Graves: tiroidectomía, tratamiento antitiroideo o ablación con yodo radiactivo
    • Miastenia grave: timectomía, inhibidores de la anticolinesterasa
  • Centrarse en prevenir las acciones de los componentes inmunitarios (e.g., células, citoquinas): inmunosupresores (e.g., corticosteroides, agentes biológicos)

Referencias

  1. Angum, F., Khan, T., Kaler, J., et al. (2020). The prevalence of autoimmune disorders in women: a narrative review. Cureus 12(5):e8094. https://doi.org/10.7759/cureus.8094
  2. Kumar, V., Abbas, A., Aster, J. (Eds.) (2021). Diseases of the immune system. In: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 10th ed. Elsevier, pp. 215–234.
  3. Pisetsky, D. (2020). Overview of autoimmunity. UpToDate. Retrieved August 16, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-autoimmunity
  4. Rosenblum, M. D., Remedios, K. A., Abbas, A. K. (2015). Mechanisms of human autoimmunity. Journal of Clinical Investigation 125:2228–2233. https://doi.org/10.1172/JCI78088
  5. Smith, D.A., Germolec, D.R. (1999). Introduction to immunology and autoimmunity. Environ Health Perspect 107(Suppl 5):661–665. Retrieved August 17, 2021, from https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10502528/
  6. Zenewicz, L., Abraham, C., Flavell, R., Cho, J. (2010). Unravelling the genetics of autoimmunity. Cell 140:791–797. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.03.003

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