Atrofia Muscular Espinhal (AME)

Descrição Geral

Definição

A atrofia muscular espinhal (AME) é um espectro de síndromes autossómicas recessivas caracterizadas por fraqueza e atrofia muscular proximal progressiva, possivelmente devido à degeneração das células do corno anterior na medula espinhal e núcleos motores na parte inferior do tronco cerebral.

Classificação

• Tipo 0: AME de início pré-natal
  • Presença de apenas 1 cópia do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics do neurónio motor Motor Neurons which send impulses peripherally to activate muscles or secretory cells. Nervous System: Histology de sobrevivência 2 ( SMN2 Smn2 Spinal Muscular Atrophy, pela sigla em inglês)
  • Diminuição dos movimentos fetais no final da gravidez
  • Manifesta-se com paralisia flácida severa
• Tipo 1: AME infantil, também chamado de doença de Werdnig-Hoffman
  • Início antes dos 6 meses de idade
  • Nunca será capaz de se sentar sozinho
• Tipo 2: forma intermediária, também chamada de doença de Dubowitz
  • 20% dos casos
  • Início entre os 3 e os 15 meses de idade
  • Incapaz de ficar de pé ou andar sozinho
• Tipo 3: forma juvenil, também chamada de doença de Kugelberg-Welander
  • 30% dos casos
  • Início entre os 18 meses e os 18 anos de idade
  • Esperança de vida normal
• Tipo 4: AME adulto (forma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome leve)
  • <5% dos casos
  • Presença de 4-8 cópias de SMN2 Smn2 Spinal Muscular Atrophy
  • Capaz de manter a deambulação ao longo da vida
  • Esperança de vida normal

Epidemiologia

• 2º Distúrbio autossómico recessivo mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum (após a fibrose cística), causando uma morbilidade e mortalidade significativas
• Incidência: calculada como 1 em 11 000, nos EUA, entre todas as etnias
• Frequência de portadores: 1 em 47 caucasianos e 1 em 72 indivíduos afroamericanos

Fisiopatologia

• Deleção homozigótica do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics do neurónio motor Motor Neurons which send impulses peripherally to activate muscles or secretory cells. Nervous System: Histology de sobrevivência 1 ( SMN1 Smn1 Spinal Muscular Atrophy, pela sigla em inglês)→ perda da síntese da proteína do neurónio motor Motor Neurons which send impulses peripherally to activate muscles or secretory cells. Nervous System: Histology de sobrevivência
• As cópias extras de SMN2 Smn2 Spinal Muscular Atrophy determinam a expressão fenotípica/gravidade clínica.
• Proteína SMN disfuncional → as células do corno anterior na medula espinhal e os núcleos motores na parte inferior do tronco cerebral sofrem degeneração → fraqueza muscular progressiva
• Os mecanismos pelos quais a falta da proteína SMN normal causa a patologia da AME não são claros.
• A fisiopatologia num modelo de murganho (2014) mostra dano no músculo esquelético a preceder o dano ao neurónio motor Motor Neurons which send impulses peripherally to activate muscles or secretory cells. Nervous System: Histology.

Apresentação Clínica

A atrofia muscular espinhal apresenta-se como uma síndrome de lesão do neurónio motor Motor Neurons which send impulses peripherally to activate muscles or secretory cells. Nervous System: Histology inferior com fraqueza muscular, que é mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome grave nos tipos 0, 1 e 2.

Tipo 0: diminuição do movimento fetal no final da gravidez

• Polidrâmnios documentado, restrição de crescimento fetal e hipoplasia pulmonar
• Após o nascimento:
  • Hipotonia grave e fraqueza
  • Arreflexia
  • Diplegia facial (paralisia de ambos os lados)
  • Artrogripose (múltiplas contraturas articulares)
  • Cardiopatias congénitas
  • Nenhum marco motor Motor Neurons which send impulses peripherally to activate muscles or secretory cells. Nervous System: Histology é alcançado.

Tipo 1: apresenta-se antes dos 6 meses de idade

• Paralisia flácida severa e simétrica
• Os bebés não conseguem sentar-se sem apoio.
• Postura semelhante à de um sapo, com as ancas abduzidas
• Fraqueza bulbar:
  • Choro fraco
  • Reflexos de sucção e deglutição fracos
  • Acumulação de secreções
  • Fasciculações da língua
  • Aumento do risco de aspiração e perturbações do desenvolvimento
• Insuficiência respiratória progressiva
• Peito em forma de sino
• Os nervos cranianos são poupados:
  • Movimentos oculares preservados
  • Expressão/músculos faciais normais

Tipo 2: presente aos 3–15 meses de idade

• Fraqueza proximal progressiva nas pernas > braços:
  • A capacidade de se sentar sozinho é diferida no tempo e depois perdida na adolescência.
  • Incapacidade de ficar de pé ou de andar
• Poupa os músculos do rosto e olhos
• Fasciculações da língua
• Arreflexia
• Fraqueza muscular → escoliose progressiva
• Movimentos semelhantes a tremores mioclónicos de pequena amplitude das mãos (poliminimioclonia)
• Anquilose da mandíbula
• Contraturas articulares
• Fraqueza muscular respiratória e escoliose por fraqueza muscular progressiva → doença pulmonar restritiva

Tipo 3: presente dos 18 meses de idade ao final da adolescência

• Atinge a deambulação independente → mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome tarde apresenta-se com fraqueza muscular proximal progressiva nas pernas > braços
  • Quedas
  • Dificuldade em subir escadas
• Pode desenvolver deformidades nos pés
• A maioria dos indivíduos não desenvolve escoliose ou fraqueza dos músculos respiratórios.
• Muitos indivíduos ficam confinados a cadeira de rodas à medida que a doença progride.

Tipo 4 (fenótipo mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome leve): apresenta-se na idade adulta

• Leve fraqueza muscular proximal (extremidades inferiores)
• A deambulação, geralmente, é mantida.

Diagnóstico

Deve suspeitar-se de atrofia muscular espinhal em qualquer bebé com fraqueza inexplicada ou hipotonia. O diagnóstico definitivo requer teste genético.

Testes Testes Gonadal Hormones genéticos

• Teste de escolha
• Análise direcionada à mutação para confirmar a deleção de SMN1 Smn1 Spinal Muscular Atrophy
• Para os pais PAIS Androgen Insensitivity Syndrome de uma criança afetada: hereditariedade autossómica recessiva →
  • 25% de probabilidade de nascer uma criança afetada
  • 50% de probabilidade de nascer uma criança portadora
  • 25% de probabilidade de nascer uma criança não afetada
• Pequeno desvio da AME:
  • 2% dos indivíduos afetados têm uma variante SMN1 Smn1 Spinal Muscular Atrophy de novo com apenas 1 dos pais PAIS Androgen Insensitivity Syndrome a ser portador dessa variante →
  • Os irmãos não apresentam risco aumentado de AME.
• O teste de portador está indicado em familiares em risco.
• O teste pré-natal é indicado em mulheres com um membro da família com diagnóstico confirmado de AME (por teste genético).
• O rastreio neonatal foi incluído no Painel de Rastreio Uniforme Recomendado (RUSP, pela sigla em inglês) em 2018, e o rastreio da AME está a ser realizado em muitos estados.
  • O RUSP consiste numa lista de patologias que se recomenda que sejam rastreadas na avaliação do recém-nascido, pelo US Department of Health and Human Services.
  • Apenas testa para AME por deleção homozigótica do exão 7 no SMN1 Smn1 Spinal Muscular Atrophy

Eletromiografia (EMG) e biópsia muscular

• Anteriormente era um componente padrão de avaliação diagnóstica
• Atualmente, raramente usados devido à disponibilidade de testes Testes Gonadal Hormones genéticos moleculares

Tratamento

O tratamento atual é sobretudo de suporte e multidisciplinar (incluindo cuidados paliativos).

Tratamento de suporte

• Suporte respiratório:
  • Não invasivo: BiPAP BiPAP Noninvasive Ventilation
  • Invasivo:
    • Traqueostomia/ventilação
    • Considerado quando a ventilação não invasiva é insuficiente
  • Fisioterapia torácica para mobilização e depuração de secreções
  • Rastreio da capacidade vital forçada
• Suporte nutricional:
  • Gastrostomia precoce se subcrescimento nos tipos 1 e 2
  • A suplementação nutricional reduz a probabilidade de aspiração.
• Suporte ortopédico:
  • Fisioterapia
  • Ortótese espinhal se escoliose

Terapêutica modificadora de prognóstico

Terapêutica genética: já estão disponíveis 3 agentes nos EUA.

• Nusinersen Nusinersen Spinal Muscular Atrophy ( Spinraza Spinraza Spinal Muscular Atrophy): oligonucleotídeo antisense que aumenta a síntese de proteínas SMN
  • Administrado por injeção intratecal
  • Comparações diretas com outros agentes ainda não estão disponíveis.
• Onasemnogene abeparvovec Onasemnogene Abeparvovec Spinal Muscular Atrophy ( Zolgensma Zolgensma Spinal Muscular Atrophy):
  • Infusão IV única em crianças <2 anos de idade
  • Vetor viral recombinante que contém ADN complementar que codifica a proteína SMN humana normal
• Risdiplam Risdiplam Spinal Muscular Atrophy ( Evrysdi Evrysdi Spinal Muscular Atrophy):
  • Medicação oral para todos os tipos de AME em indivíduos > 2 meses
  • Corrige erros de splicing do SMN2 Smn2 Spinal Muscular Atrophy e aumenta a concentração de proteína SMN

Complicações

• Perturbações do crescimento ( FTT FTT Failure to thrive (FTT), or faltering growth, describes suboptimal weight gain and growth in children. The majority of cases are due to inadequate caloric intake; however, genetic, infectious, and oncological etiologies are also common. Failure to Thrive, pela sigla em inglês) em bebés:
  • A disfunção bulbar afeta a deglutição.
  • → Falha do crescimento por ingestão calórica inadequada
• Complicações respiratórias:
  • Aspiração
  • Obstrução por muco
  • Infeções recorrentes
  • Doença pulmonar restritiva
• Complicações GI:
  • Obstipação
  • Atraso do esvaziamento gástrico
  • Refluxo gastroesofágico com potencial aspiração
• Complicações musculoesqueléticas:
  • Escoliose
  • Contraturas articulares
  • Subluxação da anca ANCA Group of systemic vasculitis with a strong association with anca. The disorders are characterized by necrotizing inflammation of small and medium size vessels, with little or no immune-complex deposits in vessel walls. Rapidly Progressive Glomerulonephritis
  • Suscetibilidade a fraturas
• Perturbações do sono

Prognóstico

• Tipos 0, 1 e 2: morte devido a doença respiratória restritiva e insuficiência respiratória
  • Tipo 0: morte ao nascimento ou no primeiro mês de vida
  • Tipo 1: morte com <2 anos de idade
  • Tipo 2: a esperança média de vida é variável e ⅔ dos indivíduos vivem até aos 25 anos.
• Tipo 3: agravamento lento e progressivo da fraqueza motora, mas os indivíduos têm uma expectativa de vida normal
• Tipo 4: esperança média de vida normal

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de Prader-Willi: condição associada à perda da região 15q11-13 do cromossoma paterno, que se manifesta com deficiência intelectual, baixa estatura, subdesenvolvimento dos órgãos sexuais e obesidade em recém-nascidos. Ao nascer, a síndrome de Prader-Willi apresenta-se com hipotonia e letargia, além de dificuldades de alimentação e respiração semelhantes às da AME. O diagnóstico é feito com base no teste de metilação do ADN para detetar impressões específicas dos pais PAIS Androgen Insensitivity Syndrome em regiões específicas do cromossoma 15. O tratamento é de suporte.
• Distrofia muscular de Duchenne: doença genética, recessiva ligada ao X, em crianças causada por uma mutação no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics DMD DMD Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked recessive genetic disorder that is caused by a mutation in the dmd gene. The mutation leads to the production of abnormal dystrophin, resulting in muscle-fiber destruction and replacement with fatty or fibrous tissue. Duchenne Muscular Dystrophy, levando à destruição das fibras musculares e substituição por tecido adiposo ou fibroso. Os meninos afetados apresentam fraqueza muscular proximal progressiva que eventualmente leva à perda da capacidade de deambulação e contraturas, escoliose, cardiomiopatia e insuficiência respiratória. O diagnóstico é baseado em testes Testes Gonadal Hormones laboratoriais e genéticos. A abordagem terapêutica consiste em medidas de suporte que visam atrasar a progressão da doença e das suas complicações.
• ELA(doença de Lou Gehrig): doença neurodegenerativa, esporádica ou hereditária, em adultos que afeta os neurónios motores superiores (UMNs, pela sigla em inglês) e os neurónios motores inferiores (LMNs, pela sigla em inglês). A esclerose lateral amiotrófica é caracterizada por sintomas que indicam que tanto os UMNs como os LMNs são afetados simultaneamente. O diagnóstico é clínico. O tratamento é de suporte e sintomático, progredindo para cuidados no final da vida.