Ataxia-telangiectasia

Descrição Geral

Definição

A ataxia-telangiectasia é uma doença neurodegenerativa autossómica recessiva rara, caracterizada por ataxia progressiva e disfunção multissistémica devido a um defeito no gene ATM (ATM serina/treonina cinase ou o gene mutado da ataxia-telangiectasia).

Epidemiologia

• Incidência: 1 por 20.000–100.000 nascimentos
• Homens = mulheres
• 1%–2% dos caucasianos nos Estados Unidos são portadores de 1 gene de ataxia-telangiectasia alterado.
• 2ª ataxia autossómica recessiva mais comum em crianças

Hereditariedade

• Herança autossómica recessiva
• O gene ATM defeituoso está localizado no cromossoma 11 (11q22.3).
• A herança ocorre quando 2 pais com um gene recessivo ATM (portadores) têm descendência:
  • Probabilidade de 1 em 4 de dar à luz uma criança afetada
  • Probabilidade de 2 em 4 de dar à luz a portadores
  • Probabilidade de 1 em 4 de dar à luz uma criança não afetada

Etiologia

• Gene ATM :
  • O produto proteico tem uma região de funcionamento semelhante à fosfatidilinositol-3 quinase (PI3K, pela sigla em inglês):
    • Paralisa o ciclo celular na presença de danos no ADN para permitir a reparação
    • Despoleta a paragem do ciclo celular ou a apoptose se as tentativas de reparação do ADN forem infrutíferas
  • O produto proteico tem uma região envolvida na reparação do ADN:
    • Repara mutações somáticas para evitar a passagem de ADN mutado a células filhas
    • Protege as células de danos causados por agressões ambientais (e.g., radiação ionizante)
  • Expressa constitutivamente em todos os tecidos do corpo
• Mutação do gene ATM :
  • A cinase disfuncional não consegue parar o ciclo celular na presença de ADN danificado:
    • Células com mutações somáticas podem dividir-se descontroladamente.
    • Linhagens de células mutadas desprovidas de checkpoints normais podem tornar-se carcinogénicas.
  • A incapacidade de reparação do ADN torna as células suscetíveis ao efeito de desencadeantes patogénicos:
    • Células normais e células que já carregam mutações podem adquirir novas mutações aumentando a carcinogenicidade.
    • As mutações somáticas dos linfócitos prejudica a função de monitorização do sistema imunológico de detetação e remoção das linhagens celulares mutadas.

Fisiopatologia

A Ataxia-telangiectasia é causada por mutações no gene ATM. As mutações podem surgir de várias formas:

Tipos de mutação

• Mutações nonsense 
• Mutações frameshift
• Mutações missense 
• Mutações de inserção-deleção

Patogénese

Mutações no gene ATM aumentam o risco de cancro e radiossensibilidade. As mutações levam a uma proteína disfuncional, que causa:

• Defeitos na reparação do ADN celular
• Defeitos no controlo do ciclo celular
• Defeitos na resposta celular a desencadeantes externos:
  • Dano oxidativo
  • Radiação ionizante
  • Agentes alquilantes

Mecanismo

• O gene ATM codifica a proteína cinase ATM, que é um regulador chave da resposta celular a quebras no ADN de cadeia dupla.
• A apresentação clínica observada na ataxia é consequência direta da resposta ao dano do ADN.
• Na presença de danos no ADN, a cinase ATM fosforila a proteína supressora tumoral p53, que interrompe o ciclo celular ou inicia a apoptose.
• Defeitos no gene ATM impedem a reparação celular e promovem a progressão do ciclo celular com ADN danificado.

Manifestações

• Alterações do SNC:
  • Perda de células de Purkinje → atrofia cerebelar
  • Apresenta-se com ataxia e movimentos oculares anormais
• Alterações do sistema nervoso periférico (SNP):
  • Disfunção das células de Schwann → alteração da mielinização
  • A ataxia agrava à medida que as habilidades motoras grossas e finas se deterioram.
• Alterações do sistema imunológico:
  • Hipoplasia da glândula do timo → diminuição do número e disfunção das células T
  • Apresenta-se com deficiência imunológica

Apresentação Clínica

Os sintomas de ataxia estão presentes nos 1º 5 anos de vida e progridem com o envelhecimento do indivíduo afetado:

Ataxia

• Frequentemente, a 1ª manifestação clínica aparente
• Indivíduos afetados podem ter um atraso na marcha:
  • A fluidez da marcha não se desenvolve
  • Instabilidade postural
• Marcha estreita (em contraste com outras ataxias infantis)
• As quedas são menos frequentes (em contraste com outras ataxias infantis).
• À medida que as alterações do SNC e do SNP se agravam com a idade, a ataxia piora:
  • Frequentemente acompanhada por outros sintomas/sinais de disfunção cerebelar:
    • Disartria
    • Movimentos complexos atrasados ou desajeitados
  • Os indivíduos afetados geralmente necessitam de assistência na mobilidade na 2ª década de vida.

Movimentos oculares anormais

• Frequentemente normal na idade pré-escolar
• Desenvolvimento posterior de alterações nos movimentos oculares voluntários e involuntários:
  • Movimento descoordenado da cabeça com os olhos ao seguir um objeto em movimento
  • Atraso no início do movimento dos olhos
  • A fluidez do movimento dos olhos é perdida (ou seja, os olhos movem-se em pequenos “saltos”).
  • Incapacidade de manter o olhar nos extremos do movimento ocular:
    • Dificuldade em ler textos longos
    • Desenvolvimento de estrabismo

Défice cognitivo

• Apresenta-se em tenra idade
• Progride com a idade
• Gravidade leve a moderada
• Os atrasos na fala são comuns.
• As dificuldades de mastigação e deglutição geralmente acompanham as dificuldades na fala.

Sintomas extrapiramidais

Responsável por muitas das alterações motoras características da ataxia-telangiectasia:

• Tremor
• Mioclonias
• Distonia
• Coreia
• Tempo de reação retardado

Disfunções neurológicas diversas

• A neuropatia periférica está frequentemente presente, mas desempenha um papel menor em comparação com a disfunção neurológica mais evidente.
• A fraqueza do neurónio motor inferior está frequentemente presente e contribui para a progressão da ataxia.

Manifestações dermatológicas

• Telangiectasias:
  • Pequenas erupções de vasos sanguíneos alargados na pele ou nas membranas mucosas
  • Surgem aos 5-6 anos de idade (após o início da ataxia, o que pode levar a um diagnóstico tardio)
  • Áreas de telangiectasia:
    • Conjuntiva bulbar
    • Pavilhão auricular
    • Nariz
    • Face
    • Pescoço
• Máculas de café com leite
• Máculas hipopigmentadas
• Nevos melanocíticos
• Erupção papuloescamosa no rosto

Imunodeficiência

• A imunidade celular e humoral são afetadas.
• Afeta principalmente os sistemas sinopulmonares:
  • Infeções sinusais recorrentes
  • Infeções pulmonares recorrentes
• Suscetibilidade a infeções pneumocócicas
• Incomum:
  • Manifestações extrarrespiratórias
  • Infeções oportunistas

Doença pulmonar progressiva

• Infeções sinopulmonares recorrentes
• Bronquiectasias
• Doença pulmonar intersticial/fibrose pulmonar:
  • Tosse não produtiva
  • Dispneia
  • Febre
  • Taquipneia
  • Hipoxemia
  • Crepitações
• Fraqueza muscular respiratória
• Disfagia → ↑ risco de aspiração

Aumento do risco de malignidade

• Mama
• Ovário
• Linfomas
• Leucemias

Manifestações clínicas diversas

• Atrasos no crescimento
• Atraso da puberdade

Diagnóstico

O diagnóstico de ataxia-telangiectasia é baseado principalmente na apresentação clínica e é confirmado com exames laboratoriais, testes genéticos e estudos de imagem.

Apresentação clínica

• Ataxia de início precoce na 1ª década de vida:
  • Ataxia clássica
  • Apraxia oculomotora
• Envolvimento de vários sistemas:
  • Neurológico
  • Imunológico
  • Pulmonar
  • Dermatológico

Avaliação laboratorial

• Aumento da α-fetoproteína:
  • Presente na infância
  • Não aumenta necessariamente com a idade ou com a progressão da doença
  • Não se correlaciona com a gravidade da doença
• Défice de Ig:
  • Diminuição de IgG
  • Diminuição de IgA
  • Níveis de IgM variáveis
• Linfopenia:
  • A manifestação mais proeminente é a redução das células T.
  • Outras linhas celulares podem ser afetadas.

Neuroimagem

• A RMN é o exame de eleição.
• A atrofia cerebelar no vermis é a característica cardinal:
  • A atrofia ser mínima ou ausente no início da ataxia.
  • Os achados tornam-se mais proeminentes à medida que a idade avança.
• Em indivíduos mais velhos, as alterações crónicas da substância branca podem tornar-se evidentes.

Testes genéticos

• A deteção da mutação homozigótica do gene ATM estabelece o diagnóstico de ataxia-telangiectasia.
• Deteção de mutação heterozigótica composta do gene ATM
• O rastreio de familiares e o aconselhamento genético estão indicados.

Tratamento

O tratamento da ataxia-telangiectasia é de suporte dirigido aos sintomas:

Sintomas neurológicos

• O principal objetivo é garantir uma boa qualidade de vida aos indivíduos que vivem com ataxia-telangiectasia.
• A fisioterapia e a avaliação regular são realizadas para prevenir complicações (ou seja, quedas).
• A administração de amantadina mostrou melhoria nos sintomas neurológicos.

Cancro e radiossensibilidade

• Rastreio de rotina de neoplasias da mama e ovário
• Monitorização regular para deteção precoce de neoplasias hematológicas
• O tratamento nas neoplasias é complicado, porque os indivíduos com ataxia-telangiectasia são radiossensíveis; a radioterapia pode causar reações graves.
• Os agentes quimioterápicos devem ser usados com cuidado devido ao aumento do efeito citotóxico:
  • Monitorizar cuidadosamente o tratamento.
  • Evitar agentes alquilantes e epipodofilotoxinas.

Envolvimento imunológico

• Administração de Ig IV
• Administração de antibióticos profiláticos
• As vacinas vivas estão contraindicadas.
• Monitorização da contagem de células T

Envolvimento pulmonar

• Profilaxia antibiótica para prevenção da ocorrência de infeções sinopulmonares
• Fisioterapia torácica para prevenir/tratar infeções crónicas
• Técnicas de desobstrução torácica e dispositivos de assistência à tosse são prescritos em indivíduos com fraqueza muscular respiratória.
• Os glicocorticoides são uma opção de tratamento para indivíduos com doença pulmonar intersticial, mas não são preferidos, pois os glicocorticóides comprometem ainda mais a imunidade.
• Monitorização regular da função pulmonar
• Vigilância por RMN de lesões pulmonares
• Ventilação não invasiva em indivíduos com insuficiência respiratória crónica

Nutrição

• A deglutição deve ser formalmente avaliada em indivíduos com ataxia-telangiectasia.
• O refluxo gastroesofágico pode estar presente e deve ser monitorizado.
• A terapia da fala e linguagem é recomendada para ajudar com os problemas de deglutição e nutrição.
• As bebidas devem ser consumidas com uma palhinha.
• A alimentação com os dedos é mais bem sucedida do que a alimentação com utensílios.

Complicações e Prognóstico

Complicações

• Aspiração silenciosa
• Défice cognitivo
• Aumento do risco de quedas
• Défices neurológicos
• Dano pulmonar
• Infeções recorrentes
• Neoplasias

Prognóstico

• A sobrevida global de indivíduos com ataxia-telangiectasia depende da monitorização regular dos sintomas, cuidados atentos de prevenção de infeções e identificação precoce de tumores.
• Indivíduos com a forma clássica podem ou não atingir a idade adulta.
• Formas mais leves e de início da doença na idade adulta têm uma expectativa de vida mais longa.
• Idade média de sobrevida: 19-25 anos
• As formas atípicas são mais leves e têm maior expectativa de vida.

Diagnóstico Diferencial

• Paralisia cerebral: distúrbio congénito que afeta o movimento, o tónus muscular e a postura. A paralisia cerebral apresenta aumento dos reflexos, membros hipotónicos ou rígidos e movimentos involuntários. O diagnóstico é baseado na apresentação clínica. Muitos casos de ataxia-telangiectasia são inicialmente diagnosticados erradamente como paralisia cerebral devido à rara ocorrência da doença e ao início dos sintomas motores antes do aparecimento da telangiectasia. A fisioterapia e os relaxantes musculares são importantes no tratamento.
• Ataxia de Friedreich: doença hereditária rara que se apresenta com dano neurológico progressivo, marcha instável e distúrbios do movimento. O diagnóstico é baseado na apresentação clínica e na história detalhada do indivíduo. O tratamento é amplamente focado na gestão dos sintomas.
• Síndrome de rutura de Nijmegen: distúrbio genético caracterizado por microcefalia progressiva, atraso do crescimento intrauterino e baixa estatura, infeções sinopulmonares recorrentes, aumento do risco de cancro e insuficiência ovárica prematura. O diagnóstico é baseado na apresentação clínica e testes genéticos moleculares. O tratamento inclui suplementação vitamínica, terapêutica com imunoglobulina e tratamento sintomático.