Ataxia-telangiectasia

A ataxia-telangiectasia, também conhecida como síndrome de Louis-Bar, é uma síndrome neurocutânea, que envolve múltiplos sistemas, mas afeta principalmente o sistema neurológico. A ataxia-telangiectasia é uma doença genética autossómica recessiva causada por uma mutação no gene ATM (ATM serina/treonina cinase ou o gene mutado da ataxia-telangiectasia). A ataxia-telangiectasia apresenta-se com ataxia progressiva, telangiectasias, sintomas extrapiramidais, manifestações dermatológicas, disfunção imune e doença pulmonar progressiva. O diagnóstico é baseado na apresentação clínica e confirmado com neuroimagem e testes genéticos. O tratamento é de suporte e gestão dos sintomas. O prognóstico é mau devido às inúmeras complicações.

Última atualização: Jun 20, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A ataxia-telangiectasia é uma doença neurodegenerativa autossómica recessiva rara, caracterizada por ataxia progressiva e disfunção multissistémica devido a um defeito no gene ATM (ATM serina/treonina cinase ou o gene mutado da ataxia-telangiectasia).

Epidemiologia

  • Incidência: 1 por 20.000–100.000 nascimentos
  • Homens = mulheres
  • 1%–2% dos caucasianos nos Estados Unidos são portadores de 1 gene de ataxia-telangiectasia alterado.
  • 2ª ataxia autossómica recessiva mais comum em crianças

Hereditariedade

  • Herança autossómica recessiva
  • O gene ATM defeituoso está localizado no cromossoma 11 (11q22.3).
  • A herança ocorre quando 2 pais com um gene recessivo ATM (portadores) têm descendência:
    • Probabilidade de 1 em 4 de dar à luz uma criança afetada
    • Probabilidade de 2 em 4 de dar à luz a portadores
    • Probabilidade de 1 em 4 de dar à luz uma criança não afetada
Padrão de herança de condições autossômicas recessivas

Diagrama do padrão de heritabilidade das condições autossómicas recessivas

Imagem por Lecturio.

Etiologia

  • Gene ATM :
    • O produto proteico tem uma região de funcionamento semelhante à fosfatidilinositol-3 quinase (PI3K, pela sigla em inglês):
      • Paralisa o ciclo celular na presença de danos no ADN para permitir a reparação
      • Despoleta a paragem do ciclo celular ou a apoptose se as tentativas de reparação do ADN forem infrutíferas
    • O produto proteico tem uma região envolvida na reparação do ADN:
      • Repara mutações somáticas para evitar a passagem de ADN mutado a células filhas
      • Protege as células de danos causados por agressões ambientais (e.g., radiação ionizante)
    • Expressa constitutivamente em todos os tecidos do corpo
  • Mutação do gene ATM :
    • A cinase disfuncional não consegue parar o ciclo celular na presença de ADN danificado:
      • Células com mutações somáticas podem dividir-se descontroladamente.
      • Linhagens de células mutadas desprovidas de checkpoints normais podem tornar-se carcinogénicas.
    • A incapacidade de reparação do ADN torna as células suscetíveis ao efeito de desencadeantes patogénicos:
      • Células normais e células que já carregam mutações podem adquirir novas mutações aumentando a carcinogenicidade.
      • As mutações somáticas dos linfócitos prejudica a função de monitorização do sistema imunológico de detetação e remoção das linhagens celulares mutadas.

Fisiopatologia

A Ataxia-telangiectasia é causada por mutações no gene ATM. As mutações podem surgir de várias formas:

Tipos de mutação

  • Mutações nonsense 
  • Mutações frameshift
  • Mutações missense 
  • Mutações de inserção-deleção

Patogénese

Mutações no gene ATM aumentam o risco de cancro e radiossensibilidade. As mutações levam a uma proteína disfuncional, que causa:

  • Defeitos na reparação do ADN celular
  • Defeitos no controlo do ciclo celular
  • Defeitos na resposta celular a desencadeantes externos:
    • Dano oxidativo
    • Radiação ionizante
    • Agentes alquilantes

Mecanismo

  • O gene ATM codifica a proteína cinase ATM, que é um regulador chave da resposta celular a quebras no ADN de cadeia dupla.
  • A apresentação clínica observada na ataxia é consequência direta da resposta ao dano do ADN.
  • Na presença de danos no ADN, a cinase ATM fosforila a proteína supressora tumoral p53, que interrompe o ciclo celular ou inicia a apoptose.
  • Defeitos no gene ATM impedem a reparação celular e promovem a progressão do ciclo celular com ADN danificado.

Manifestações

  • Alterações do SNC:
    • Perda de células de Purkinje → atrofia cerebelar
    • Apresenta-se com ataxia e movimentos oculares anormais
  • Alterações do sistema nervoso periférico (SNP):
    • Disfunção das células de Schwann → alteração da mielinização
    • A ataxia agrava à medida que as habilidades motoras grossas e finas se deterioram.
  • Alterações do sistema imunológico:
    • Hipoplasia da glândula do timo → diminuição do número e disfunção das células T
    • Apresenta-se com deficiência imunológica

Apresentação Clínica

Os sintomas de ataxia estão presentes nos 1º 5 anos de vida e progridem com o envelhecimento do indivíduo afetado:

Ataxia

  • Frequentemente, a 1ª manifestação clínica aparente
  • Indivíduos afetados podem ter um atraso na marcha:
    • A fluidez da marcha não se desenvolve
    • Instabilidade postural
  • Marcha estreita (em contraste com outras ataxias infantis)
  • As quedas são menos frequentes (em contraste com outras ataxias infantis).
  • À medida que as alterações do SNC e do SNP se agravam com a idade, a ataxia piora:
    • Frequentemente acompanhada por outros sintomas/sinais de disfunção cerebelar:
      • Disartria
      • Movimentos complexos atrasados ou desajeitados
    • Os indivíduos afetados geralmente necessitam de assistência na mobilidade na 2ª década de vida.

Movimentos oculares anormais

  • Frequentemente normal na idade pré-escolar
  • Desenvolvimento posterior de alterações nos movimentos oculares voluntários e involuntários:
    • Movimento descoordenado da cabeça com os olhos ao seguir um objeto em movimento
    • Atraso no início do movimento dos olhos
    • A fluidez do movimento dos olhos é perdida (ou seja, os olhos movem-se em pequenos “saltos”).
    • Incapacidade de manter o olhar nos extremos do movimento ocular:
      • Dificuldade em ler textos longos
      • Desenvolvimento de estrabismo

Défice cognitivo

  • Apresenta-se em tenra idade
  • Progride com a idade
  • Gravidade leve a moderada
  • Os atrasos na fala são comuns.
  • As dificuldades de mastigação e deglutição geralmente acompanham as dificuldades na fala.

Sintomas extrapiramidais

Responsável por muitas das alterações motoras características da ataxia-telangiectasia:

  • Tremor
  • Mioclonias
  • Distonia
  • Coreia
  • Tempo de reação retardado

Disfunções neurológicas diversas

  • A neuropatia periférica está frequentemente presente, mas desempenha um papel menor em comparação com a disfunção neurológica mais evidente.
  • A fraqueza do neurónio motor inferior está frequentemente presente e contribui para a progressão da ataxia.

Manifestações dermatológicas

  • Telangiectasias:
    • Pequenas erupções de vasos sanguíneos alargados na pele ou nas membranas mucosas
    • Surgem aos 5-6 anos de idade (após o início da ataxia, o que pode levar a um diagnóstico tardio)
    • Áreas de telangiectasia:
      • Conjuntiva bulbar
      • Pavilhão auricular
      • Nariz
      • Face
      • Pescoço
  • Máculas de café com leite
  • Máculas hipopigmentadas
  • Nevos melanocíticos
  • Erupção papuloescamosa no rosto
Ataxia telangiectasia

Telangiectasias oculares observadas num indivíduo com ataxia-telangiectasia

Imagem: “Ataxia-telangiectasia” por National Eye Institute. Licença: Public Domain
Ponto de café com leite

A mácula café com leite é uma das manifestações dermatológicas da ataxia-telangiectasia

Imagem: “Ataxia-telangiectasia” por National Eye Institute. Licença: Public Domain

Imunodeficiência

  • A imunidade celular e humoral são afetadas.
  • Afeta principalmente os sistemas sinopulmonares:
    • Infeções sinusais recorrentes
    • Infeções pulmonares recorrentes
  • Suscetibilidade a infeções pneumocócicas
  • Incomum:
    • Manifestações extrarrespiratórias
    • Infeções oportunistas

Doença pulmonar progressiva

  • Infeções sinopulmonares recorrentes
  • Bronquiectasias
  • Doença pulmonar intersticial/fibrose pulmonar:
    • Tosse não produtiva
    • Dispneia
    • Febre
    • Taquipneia
    • Hipoxemia
    • Crepitações
  • Fraqueza muscular respiratória
  • Disfagia → ↑ risco de aspiração

Aumento do risco de malignidade

  • Mama
  • Ovário
  • Linfomas
  • Leucemias

Manifestações clínicas diversas

  • Atrasos no crescimento
  • Atraso da puberdade

Diagnóstico

O diagnóstico de ataxia-telangiectasia é baseado principalmente na apresentação clínica e é confirmado com exames laboratoriais, testes genéticos e estudos de imagem.

Apresentação clínica

  • Ataxia de início precoce na 1ª década de vida:
    • Ataxia clássica
    • Apraxia oculomotora
  • Envolvimento de vários sistemas:
    • Neurológico
    • Imunológico
    • Pulmonar
    • Dermatológico

Avaliação laboratorial

  • Aumento da α-fetoproteína:
    • Presente na infância
    • Não aumenta necessariamente com a idade ou com a progressão da doença
    • Não se correlaciona com a gravidade da doença
  • Défice de Ig:
    • Diminuição de IgG
    • Diminuição de IgA
    • Níveis de IgM variáveis
  • Linfopenia:
    • A manifestação mais proeminente é a redução das células T.
    • Outras linhas celulares podem ser afetadas.

Neuroimagem

  • A RMN é o exame de eleição.
  • A atrofia cerebelar no vermis é a característica cardinal:
    • A atrofia ser mínima ou ausente no início da ataxia.
    • Os achados tornam-se mais proeminentes à medida que a idade avança.
  • Em indivíduos mais velhos, as alterações crónicas da substância branca podem tornar-se evidentes.

Testes genéticos

  • A deteção da mutação homozigótica do gene ATM estabelece o diagnóstico de ataxia-telangiectasia.
  • Deteção de mutação heterozigótica composta do gene ATM
  • O rastreio de familiares e o aconselhamento genético estão indicados.

Tratamento

O tratamento da ataxia-telangiectasia é de suporte dirigido aos sintomas:

Sintomas neurológicos

  • O principal objetivo é garantir uma boa qualidade de vida aos indivíduos que vivem com ataxia-telangiectasia.
  • A fisioterapia e a avaliação regular são realizadas para prevenir complicações (ou seja, quedas).
  • A administração de amantadina mostrou melhoria nos sintomas neurológicos.

Cancro e radiossensibilidade

  • Rastreio de rotina de neoplasias da mama e ovário
  • Monitorização regular para deteção precoce de neoplasias hematológicas
  • O tratamento nas neoplasias é complicado, porque os indivíduos com ataxia-telangiectasia são radiossensíveis; a radioterapia pode causar reações graves.
  • Os agentes quimioterápicos devem ser usados com cuidado devido ao aumento do efeito citotóxico:
    • Monitorizar cuidadosamente o tratamento.
    • Evitar agentes alquilantes e epipodofilotoxinas.

Envolvimento imunológico

  • Administração de Ig IV
  • Administração de antibióticos profiláticos
  • As vacinas vivas estão contraindicadas.
  • Monitorização da contagem de células T

Envolvimento pulmonar

  • Profilaxia antibiótica para prevenção da ocorrência de infeções sinopulmonares
  • Fisioterapia torácica para prevenir/tratar infeções crónicas
  • Técnicas de desobstrução torácica e dispositivos de assistência à tosse são prescritos em indivíduos com fraqueza muscular respiratória.
  • Os glicocorticoides são uma opção de tratamento para indivíduos com doença pulmonar intersticial, mas não são preferidos, pois os glicocorticóides comprometem ainda mais a imunidade.
  • Monitorização regular da função pulmonar
  • Vigilância por RMN de lesões pulmonares
  • Ventilação não invasiva em indivíduos com insuficiência respiratória crónica

Nutrição

  • A deglutição deve ser formalmente avaliada em indivíduos com ataxia-telangiectasia.
  • O refluxo gastroesofágico pode estar presente e deve ser monitorizado.
  • A terapia da fala e linguagem é recomendada para ajudar com os problemas de deglutição e nutrição.
  • As bebidas devem ser consumidas com uma palhinha.
  • A alimentação com os dedos é mais bem sucedida do que a alimentação com utensílios.

Complicações e Prognóstico

Complicações

  • Aspiração silenciosa
  • Défice cognitivo
  • Aumento do risco de quedas
  • Défices neurológicos
  • Dano pulmonar
  • Infeções recorrentes
  • Neoplasias

Prognóstico

  • A sobrevida global de indivíduos com ataxia-telangiectasia depende da monitorização regular dos sintomas, cuidados atentos de prevenção de infeções e identificação precoce de tumores.
  • Indivíduos com a forma clássica podem ou não atingir a idade adulta.
  • Formas mais leves e de início da doença na idade adulta têm uma expectativa de vida mais longa.
  • Idade média de sobrevida: 19-25 anos
  • As formas atípicas são mais leves e têm maior expectativa de vida.

Diagnóstico Diferencial

  • Paralisia cerebral: distúrbio congénito que afeta o movimento, o tónus muscular e a postura. A paralisia cerebral apresenta aumento dos reflexos, membros hipotónicos ou rígidos e movimentos involuntários. O diagnóstico é baseado na apresentação clínica. Muitos casos de ataxia-telangiectasia são inicialmente diagnosticados erradamente como paralisia cerebral devido à rara ocorrência da doença e ao início dos sintomas motores antes do aparecimento da telangiectasia. A fisioterapia e os relaxantes musculares são importantes no tratamento.
  • Ataxia de Friedreich: doença hereditária rara que se apresenta com dano neurológico progressivo, marcha instável e distúrbios do movimento. O diagnóstico é baseado na apresentação clínica e na história detalhada do indivíduo. O tratamento é amplamente focado na gestão dos sintomas.
  • Síndrome de rutura de Nijmegen: distúrbio genético caracterizado por microcefalia progressiva, atraso do crescimento intrauterino e baixa estatura, infeções sinopulmonares recorrentes, aumento do risco de cancro e insuficiência ovárica prematura. O diagnóstico é baseado na apresentação clínica e testes genéticos moleculares. O tratamento inclui suplementação vitamínica, terapêutica com imunoglobulina e tratamento sintomático.

Referências

  1. Opal, P. (2019). Ataxia-telangiectasia. UpToDate. Retrieved August 29, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/ataxia-telangiectasia
  2. Ataxia Telangiectasia (2007). National organization for rare disorders – Rare disease database. Retrieved August 29, 2021, from https://rarediseases.org/rare-diseases/ataxia-telangiectasia/
  3. Ataxia-telangiectasia. Medline Plus. US National Library of Medicine. Retrieved August 29, 2021, from https://medlineplus.gov/genetics/condition/ataxia-telangiectasia/
  4. Janniger, C.K., Jóźwiak, S., Kmieć, T., Bernatowska, E. (2021). Ataxia-Telangiectasia. [Updated July 6, 2021]. Medscape. Retrieved August 29, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/1113394-overview
  5. Riboldi G.M., Samanta D., Frucht S. Ataxia Telangiectasia. [Updated 2021 Jul 6]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan. Retrieved August 29, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519542/

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